創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈深度研究報(bào)告

1、創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈深度研究報(bào)告1 創(chuàng)新藥基礎(chǔ)知識(shí)創(chuàng)新藥的定義：相對(duì)于仿制藥定義相較于仿制藥，創(chuàng)新藥強(qiáng)調(diào)結(jié)構(gòu)首創(chuàng)和臨床開發(fā)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個(gè)嚴(yán)格的篩選及療效、安全性評(píng)價(jià)的過程，需要經(jīng)歷完整、可靠的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。而仿 制藥僅需要做生物等效性評(píng)價(jià)，不需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)。 創(chuàng)新藥的申報(bào)有嚴(yán)格的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥則相對(duì)寬松。 創(chuàng)新藥具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)期，仿制藥則是等待原研專利過期后進(jìn)行仿制。創(chuàng)新藥研發(fā)、生產(chǎn)全流程和臨床開發(fā)流程創(chuàng)新藥的研發(fā)和生產(chǎn)流程包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床申報(bào)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)申報(bào)和規(guī)?；a(chǎn)等環(huán)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只能部分反應(yīng)藥物的療效和不良反應(yīng)，人體臨床試驗(yàn)才是檢驗(yàn)藥物安全性和有效

2、性的金標(biāo)準(zhǔn)。創(chuàng)新藥的類型：生物創(chuàng)新藥和化學(xué)創(chuàng)新藥從化學(xué)藥到生物藥，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度大幅提升。 一般認(rèn)為，化學(xué)創(chuàng)新藥更靈活，生物創(chuàng)新藥療效更持久?；?學(xué)創(chuàng)新藥生產(chǎn)成本低，生物創(chuàng)新藥生產(chǎn)成本高。生物創(chuàng)新藥主要是指抗體藥：?jiǎn)慰?、雙抗、ADC藥物生物創(chuàng)新藥又可以分為重組蛋白藥物和抗體藥物，其中抗體藥物成為目前生物創(chuàng)新藥的主流。 抗體藥物又可以按照抗體形式分為單抗、融合蛋白、抗體毒素偶聯(lián)藥物（ADC）和雙抗。 單抗可以實(shí)現(xiàn)單靶向治療，融合蛋白則可以對(duì)天然抗體進(jìn)行重組，抗體毒素偶聯(lián)藥物則在抗體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上實(shí) 現(xiàn)殺傷增強(qiáng)，雙抗可以實(shí)現(xiàn)雙靶向。2 政策推動(dòng)下，騰籠換鳥效應(yīng)明顯醫(yī)院用藥結(jié)構(gòu)不斷優(yōu)化,創(chuàng)新藥滲透率有

3、望提升創(chuàng)新產(chǎn)品銷售額逐步增大：貝伐單抗、奧希替尼、曲妥珠單抗進(jìn)入銷售前十名；抗腫瘤產(chǎn)品逐步進(jìn)入前十大：曲妥珠單抗2018年開始進(jìn)入前十，貝伐單抗、奧希替尼2020年首次進(jìn)入前十 （其中赫賽汀2017年通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，貝伐單抗、奧希替尼2018年通過談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保）。用藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化仍有較大空間：目前前十大用藥中仍有輔助類用藥，且有五個(gè)專利到期原研藥，仍有較大空間 進(jìn)行替代。供給端藥政改革：提速新藥審批，推動(dòng)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)2011年到2014年,我國(guó)1.1類新藥申報(bào)上市的平均審評(píng)時(shí)間從26個(gè)月增加到42個(gè)月,中國(guó)藥企的等待時(shí)間是美國(guó)的3倍以 上。藥物審批速度緩慢引致多重積弊，推動(dòng)中國(guó)藥政改革。

4、2015年7月，原國(guó)家食藥監(jiān)總局印發(fā)關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，嚴(yán)查臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；2015年 8月，2015年8月，原國(guó)家食藥監(jiān)總局公開承諾：三年內(nèi)消化完近10年的新藥申請(qǐng)積壓存量，后順利實(shí)現(xiàn)；2017年6月， 中國(guó)正式成為全球ICH的成員國(guó)，不僅能讓中國(guó)新藥直接登陸歐美市場(chǎng)，也使全球新藥引入中國(guó)的速度大大加快。2018年，默沙東9價(jià)HPV疫苗從4月20日提交上市申請(qǐng)到4月28日獲批，僅用時(shí)8天；梯瓦制藥的氘代丁苯那嗪片在2020年 上半年的新藥審評(píng)中僅用139天便獲批上市；拜耳的拜瑞妥、艾伯維的修美樂的多款適應(yīng)癥幾乎與全球同步獲批。2020 年，來(lái)自全球的至少40款新藥在中國(guó)

5、獲批上市，同時(shí)，還有大約有30款藥品獲批了新適應(yīng)癥。需求端：仿制藥集中采購(gòu)，為創(chuàng)新藥騰籠換鳥2018年，醫(yī)保局開始組織通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥集中采購(gòu)，大幅降低仿制藥的價(jià)格，使更多醫(yī)保資金用于創(chuàng)新藥。 多管齊下，創(chuàng)新藥市場(chǎng)份額占比大幅提升，行業(yè)加速發(fā)展。國(guó)家層面規(guī)則不斷優(yōu)化，未來(lái)集采將常態(tài)化。三輪帶量采購(gòu)規(guī)則不斷改進(jìn)：從最低價(jià)中標(biāo)到淘汰賽，政策漏洞被不 斷修補(bǔ)；帶量采購(gòu)模式基本固化，約定用量、約定周期延長(zhǎng)，帶量采購(gòu)模式基本固化；采購(gòu)頻率取決于CDE過評(píng)企 業(yè)數(shù)量，注射劑即將啟動(dòng)；企業(yè)的選擇：加快核心品種過評(píng)速度，加快創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。3 港股、科創(chuàng)板未盈利生物制藥企業(yè)為創(chuàng)新藥投資提供更多選擇2018年4

6、月，港交所修訂主板上市規(guī)則，新增第18A章生物科技公司（下稱“新規(guī)”），允許未有收入、未有利潤(rùn)的 生物科技公司提交上市申請(qǐng)。2019年1月30日，證監(jiān)會(huì)發(fā)布關(guān)于在上海證券交易所設(shè)立科創(chuàng)板并試點(diǎn)注冊(cè)制的實(shí)施意 見，允許符合科創(chuàng)板定位、尚未盈利或存在累計(jì)未彌補(bǔ)虧損的企業(yè)在科創(chuàng)板上市。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，港股18A、上交所科創(chuàng)板開閘至今，均有29家生物醫(yī)藥企業(yè)登陸資本市場(chǎng)，2020年IPO募資額更高達(dá)669億元。 資本市場(chǎng)改革賦予VC、PE更靈活的退出機(jī)制，國(guó)內(nèi)一級(jí)市場(chǎng)創(chuàng)新藥融資額持續(xù)增長(zhǎng)。資本項(xiàng)：港股18A、科創(chuàng)版助力創(chuàng)新藥發(fā)展2018年港股放開未盈利生物制藥企業(yè)上市，從歌禮制藥到加科思，當(dāng)前共有20余家未

7、盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)上市，其中康希 諾、信達(dá)生物、康方生物、開拓藥業(yè)、諾誠(chéng)健華等受到投資者的廣泛認(rèn)可?？苿?chuàng)板為創(chuàng)新藥公司提供新選擇2019年科創(chuàng)板推出以來(lái)，創(chuàng)新藥公司多了新的上市途徑，且目前來(lái)看科創(chuàng)板投資者對(duì)創(chuàng)新藥公司的認(rèn)可度較 高，微芯生物、百奧泰等已經(jīng)上市的企業(yè)股價(jià)表現(xiàn)良好。其中百奧泰、澤璟為未盈利的企業(yè)。其中君實(shí)生物、復(fù) 宏漢霖、復(fù)旦張江通過科創(chuàng)板上市實(shí)現(xiàn)“A+H”布局。4 產(chǎn)業(yè)鏈上游：賣水人CXO景氣度保持高位全球CRO與CDMO市場(chǎng)規(guī)模根據(jù)Frost & Sullivan ，CRO行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模由2014年的約400億美元增加至2018年的579億美元，CAGR達(dá)到9.6%，滲 透率由20

8、14年的28%增至2018年的33%；預(yù)計(jì)2023年CRO市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到952億美元，2019-2023年CAGR為10.5%， 滲透率增至44%，實(shí)現(xiàn)持續(xù)快速的增長(zhǎng)。中國(guó)CRO與CDMO市場(chǎng)規(guī)模根據(jù)Frost & Sullivan ，中國(guó)CRO的規(guī)模由2014年的21億美元增至2018年的55億美元，預(yù)計(jì)到2023年將增至191億美 元，預(yù)計(jì)2018年至2023年期間的復(fù)合年增長(zhǎng)率為28.3%；中國(guó)CDMO市場(chǎng)規(guī)模由2014年的11億美元增至2018年的24 億美元，CAGR=21.5%，預(yù)計(jì)2023年市場(chǎng)規(guī)模為85億美元，2018-2023年CAGR=28.8%CRO: 行業(yè)景氣度整體保持

9、高位，2021年國(guó)內(nèi)臨床CRO有望恢復(fù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，2020年國(guó)內(nèi)處于IND階段的數(shù)量仍有顯著提升，預(yù)示CXO的需求程度較高。2017年-2020 年，CDE共受理化藥和治療性生物制品1類分別共274、290、455、585個(gè)。其中1類化藥的IND數(shù)量2017- 2020年分別為144、149、239、371個(gè)，1類治療性生物制品IND數(shù)量分別為130、141、214、214個(gè)。預(yù)計(jì)2021年國(guó)內(nèi)臨床CRO有望恢復(fù)2021年國(guó)內(nèi)臨床CRO有望恢復(fù)。2020年受疫情影響，臨床試驗(yàn)數(shù)量可能持平或有所下降。但根據(jù) 2020年IND數(shù)量來(lái)推測(cè)，2021年的臨床試驗(yàn)數(shù)量可能會(huì)有較大增長(zhǎng)。同時(shí)，國(guó)內(nèi)臨床試

10、驗(yàn)的成本提 升、臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性提高，均會(huì)加大臨床試驗(yàn)市場(chǎng)空間。再考慮到2021年疫情得到控制，我們預(yù) 計(jì)2021年國(guó)內(nèi)臨床CRO有望恢復(fù)。CDMO：全球產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移+MAH雙輪驅(qū)動(dòng)，持續(xù)強(qiáng)勢(shì)增長(zhǎng)大型藥企的產(chǎn)能剝離將進(jìn)一步加強(qiáng)CDMO行業(yè)的滲透率。當(dāng)前藥品的生產(chǎn)制造行業(yè)外包的比例大約在26% 左右，未來(lái)仍有較大的提升空間。當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)中中小型藥企的外包滲透率高于大型藥企，而隨著大型藥 企不斷剝離自己的非核心制造設(shè)施，預(yù)計(jì)CDMO行業(yè)的未來(lái)滲透率仍將進(jìn)一步加大。不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)的外包率呈多樣性，產(chǎn)業(yè)鏈精確分工有望推動(dòng)滲透率提升。藥品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在多樣性，臨 床研發(fā)階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段均需要藥物供給，同時(shí)

11、生產(chǎn)所需的原料、中間體、API、制劑生產(chǎn)條件和要 求不同。對(duì)于制藥企業(yè)而言，建造全套完善的生產(chǎn)體系需要較大的成本。同時(shí)自建產(chǎn)能的利用效率對(duì)公司5 整體創(chuàng)新熱情高漲，綜合研發(fā)、臨床、商業(yè)化、國(guó)際化選股行業(yè)研發(fā)整體研發(fā)投入上升明顯，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型趨勢(shì)延續(xù)2020年，化學(xué)制藥板塊中，大部分龍頭企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用均持續(xù)增高，研發(fā)費(fèi)用增速顯著高于行業(yè)整體收入增速。 從化學(xué)藥板塊研發(fā)投入前10名的企業(yè)來(lái)看，恒瑞、麗珠、健康元、科倫、人福等均制藥板塊的龍頭企業(yè)，也為創(chuàng)新 轉(zhuǎn)型相對(duì)較快的公司。2020年這些公司的研發(fā)費(fèi)用率均有上升，企業(yè)向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的投入需求強(qiáng)烈，預(yù)計(jì)行業(yè)的分化 也將持續(xù)。港股生物科技公司研發(fā)維持高投入，

12、創(chuàng)新藥景氣度持續(xù)Biotech公司的核心價(jià)值成長(zhǎng)在于自身管線的推進(jìn)，港股生物科技公司的研發(fā)投入持續(xù)高企，以百濟(jì)神州、信達(dá)生物、 君實(shí)生物、再鼎醫(yī)藥、基石藥業(yè)為代表的創(chuàng)新型生物制藥公司2020年研發(fā)費(fèi)用支出維持高增長(zhǎng)。創(chuàng)新藥企長(zhǎng)期成功的要素是前端研發(fā)、臨床能力、商業(yè)化能力和國(guó)際化癌癥前端研發(fā)又可以細(xì)分為靶點(diǎn)/適應(yīng)癥預(yù)判和選擇能力及研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理體系，前端研發(fā)決定了方向選擇和在研產(chǎn) 品的前景； 臨床能力又可以分為臨床方案設(shè)計(jì)、臨床資源和運(yùn)營(yíng)能力 ； 商業(yè)化能力是很多biotech藥企到成熟藥企的重要障礙，又可以細(xì)分為中央及區(qū)域市場(chǎng)準(zhǔn)入能力、市場(chǎng)及醫(yī)學(xué)、渠 道和銷售團(tuán)隊(duì)。 國(guó)際化則需要有值得國(guó)際化的品

13、種，國(guó)際化的臨床（管理）團(tuán)隊(duì)和商業(yè)團(tuán)隊(duì)。6 估值邏輯：DCF廣泛應(yīng)用，注意中美差異中美創(chuàng)新藥估值體系差異藥品生命周期1996-2015年，美國(guó)新藥，從上市到專利到期平均時(shí)間在135個(gè)月-189個(gè)月之間，中國(guó)創(chuàng)新藥新 分子實(shí)體較少，渠道壁壘相對(duì)較高，目前缺乏藥品專利周期數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為考慮渠道壁壘，中國(guó) 創(chuàng)新藥生命周期或更長(zhǎng)。新藥上市到專利到期時(shí)長(zhǎng)存地區(qū)差異，美國(guó)地區(qū)相對(duì)較長(zhǎng)，日本地區(qū)相對(duì)較短，或與各地專利 保護(hù)規(guī)定、新藥審評(píng)效率相關(guān)； 此外，年銷售額超10億美元的藥物、生物藥平均專利到期時(shí)間更長(zhǎng)。銷售達(dá)峰時(shí)間2000-2002年在美國(guó)上市的61個(gè)藥品達(dá) 峰時(shí)間平均在6年左右，其中新藥平均達(dá) 峰時(shí)

14、間平均為5年，Me-too類藥物平均 達(dá)峰時(shí)間6年，非生物藥達(dá)峰時(shí)間6年， 生物藥達(dá)峰時(shí)間5年。 至于在中國(guó)，區(qū)別于美國(guó)即時(shí)納入醫(yī)保 的形式，過去需要3-4年時(shí)間納入醫(yī)保， 國(guó)家醫(yī)保局成立后，效率大幅提升，但 仍需要等待1-2年時(shí)間納入醫(yī)保，因此中 國(guó)上市新藥銷售達(dá)峰時(shí)間預(yù)計(jì)將高于6年。7 其他看好的方向腫瘤免疫PD-1競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入下半場(chǎng)，機(jī)會(huì)在不應(yīng)答人群。腫瘤免疫方案針對(duì)腫瘤細(xì)胞“免疫逃逸”的特征設(shè)計(jì)，使得人體免疫系統(tǒng)重新識(shí)別腫瘤。精準(zhǔn)治療時(shí)代正在到來(lái)。腫瘤免疫的精準(zhǔn)治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫分型的精準(zhǔn)治療，給不同免疫分型的腫瘤尋求最有效的治療方案。免疫疾病全球市場(chǎng)：腫瘤之后的下一個(gè)金礦過去10年免

15、疫病藥品占比快速提升。免疫疾病類藥物在2019Top100藥品中占比27%，僅次于腫瘤藥物。 從2009年至2019年，免疫疾病藥物在2019Top100中占比由8%提升至27%，Top100中免疫疾病藥物銷售額總和從 90.09億美元增加到894.85億美元。 臨床需求方面，免疫疾病的發(fā)病率隨著時(shí)間而增加，同時(shí)檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入使更多患者能夠確診。隨著基礎(chǔ)研究的深入和合成篩選技術(shù)的發(fā)展，新靶點(diǎn)不斷增加，更多的臨床需求被滿足，生物制劑類藥物占比大幅提 升。免疫升級(jí)靶點(diǎn)層出不窮，適應(yīng)癥相互滲透自身免疫新靶點(diǎn)藥物適應(yīng)癥相互滲透。JAK、IL17、IL12/23均已獲得至少3個(gè)適應(yīng)癥，目前仍在 拓寬適應(yīng)癥。以AAV為載體的基因療法臨床試驗(yàn)推進(jìn)風(fēng)頭正盛AAV作為載體開展基因療法的策略基因過表達(dá)：目標(biāo)是遞送表達(dá)正常蛋白的基因來(lái)彌補(bǔ)功能喪失性突變的影響。它適用于治療隱性單基因疾病，已經(jīng)臨床試 驗(yàn)中獲得極大成功?；虺聊耗繕?biāo)是治療由于功能獲得性基因突變導(dǎo)致的單基因疾病，例如亨廷頓病（Huntington disease）。RNAi