偏差管理2011默沙東課件

1、偏差管理張其駿 杭州默沙東 Apr.20111議程偏差管理系統(tǒng)根本原因分析技術(shù)2偏差管理系統(tǒng)(1)什么是偏差? 任何可能影響質(zhì)量的計劃之外的事件 unplanned events什么是偏差管理? 定義工廠如何應(yīng)對偏差的體系 為什么要進(jìn)行偏差管理?產(chǎn)品質(zhì)量影響評估CAPA 3制藥行業(yè)中偏差舉例偏離驗證/注冊范圍 偏離程序設(shè)備故障 校正超標(biāo)產(chǎn)量超標(biāo) 自動控制故障原材料超標(biāo) 成品不合格水測試超標(biāo)環(huán)境監(jiān)控超標(biāo)穩(wěn)定性結(jié)果超標(biāo) 4采取行動消除引起不符合、偏離或其他意料外事件的的根本原因，以預(yù)防其再次發(fā)生。 ISO 8402指改正錯誤、不公正或?qū)?biāo)準(zhǔn)的偏離。 Dictionary 一種系統(tǒng)改進(jìn)的“反應(yīng)”性工

2、具，以確保問題不再重復(fù)。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)糾錯 (Correction):整改措施(Corrective Action):整改及預(yù)防措施6采取行動消除可能引起不符合、偏離或其他意料外事件的根本原因，以預(yù)防其發(fā)生。 ISO 8402 前瞻性的行動，有助于確定潛在的 問題及其根本原因，評估可能的結(jié)果并 考慮適當(dāng)?shù)男袆印?Guidance for Industry Quality Systems Approach to P

3、harmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)預(yù)防措施(Preventive Action):整改及預(yù)防措施7如何進(jìn)行偏差管理? 法規(guī)/指南 21 CFR (FDA, Effective Date: September 29, 1978, Revised as of April 1, 2001)EU GMP ( European Commission, Jan.26,2007)ICH Q10 藥品制造質(zhì)量體系(Step 3, May 2007)Guidance for Industry Quality Systems Approach to Ph

4、armaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep.2006)中國新版GMP 偏差管理系統(tǒng)(2)9如何進(jìn)行偏差管理? 基本原則管理層承諾透明和健全的溝通氛圍有效的管理體系，明確的職責(zé)描述 偏差管理系統(tǒng)(2)10任何無法解釋的偏差（包括理論收率超過主生產(chǎn)批報和內(nèi)控所規(guī)定的最高或最低標(biāo)準(zhǔn)），或者某批成品或其中某組份超標(biāo)都必須進(jìn)行徹底調(diào)查，不論該批是否已被釋放。調(diào)查應(yīng)延伸至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的同產(chǎn)品其他批次及其他產(chǎn)品。要求有書面調(diào)查報告，并包含結(jié)論及跟蹤行動。 Any unexplained discrepancy (including a percentage of t

5、heoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The invest

6、igation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow-up. FDA 21 CFR法規(guī)要求(1)11GMP基本要求 要求完全記錄并調(diào)查任何重要

7、偏差 EU GMP法規(guī)要求(2)對于嚴(yán)重偏差或中間體或原料的超標(biāo)，應(yīng)建立并遵循書面程序，調(diào)查應(yīng)延伸至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的其他批次。 應(yīng)盡可能避免與操作程序或指示的偏離，一旦發(fā)生偏離，必須經(jīng)能勝任的人員審批，必要時，質(zhì)量部門應(yīng)參與。 任何偏差、調(diào)查及超標(biāo)報告應(yīng)作為批報審核的一部分，在產(chǎn)品釋放前予以審核。 12藥品生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)要素 整改及預(yù)防行動系統(tǒng) (CAPA) 制藥企業(yè)應(yīng)建立一個系統(tǒng)，以實施在調(diào)查客戶投訴、產(chǎn)品拒絕不符合性、產(chǎn)品收回、偏差、審計、政府審計及工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控過程不良趨勢的過程中所產(chǎn)生的整改及預(yù)防行動。 應(yīng)采取有序的調(diào)查流程以確定根本原因，調(diào)查的深度和正規(guī)性應(yīng)與風(fēng)險水平相適應(yīng)

8、，應(yīng)利用CAPA方法學(xué)優(yōu)化產(chǎn)品及工藝，并加強(qiáng)對產(chǎn)品及工藝的了解。 ICH Q10法規(guī)要求(3)13處理不符合性 Address Nonconformities在任何質(zhì)量系統(tǒng)中，如何處理不符合性及/或偏差都是一個關(guān)鍵要素，所有調(diào)查、結(jié)論及跟蹤都必須記錄。為了確保產(chǎn)品符合要求及期望，按計劃監(jiān)控工藝及產(chǎn)品屬性（如：指定的控制參數(shù)，含量等）非常重要， 偏差可能在工藝或質(zhì)量控制的任何環(huán)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，但重要的是適當(dāng)?shù)靥幚聿⒂涗浧?，對于有產(chǎn)品質(zhì)量影響的偏差，偏差調(diào)查流程非常關(guān)鍵。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical

9、CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)法規(guī)要求(4)14經(jīng)常超過時限;“計劃內(nèi)偏差”;“操作工再培訓(xùn)”作為整改措施過于頻繁; 不是所有的相關(guān)部門都參與調(diào)查： 例如在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)異常，QA進(jìn)行調(diào)查，但生產(chǎn)部門既未參與調(diào)查，也沒有參與到整改措施的制定過程中; 整改措施影響到其他部門，但該部門未參與整改措施的審核。FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系統(tǒng)(4) 制藥企業(yè)中排名第一的GMP問題 偏差管理-216偏差管理流程樣本I. 發(fā)現(xiàn)

10、偏差 報告QAII. 調(diào)查III. 確定根本原因IV. 實施CAPAV. 定期回顧及趨勢分析質(zhì)量影響評估及補(bǔ)救措施系統(tǒng)主人及QA公司質(zhì)量委員會 跟蹤偏差管理系統(tǒng)(5) 17- II 調(diào)查 - 很強(qiáng)的根本原因分析技能 以數(shù)據(jù)為依據(jù) 多部門參與 (流程主人/質(zhì)量部/功能塊專家) 良好的記錄偏差描述（背景，日期）、影響批次、補(bǔ)救措施、參與人員、數(shù)據(jù)收集過程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的驗證、CAPA計劃、受影響批次/產(chǎn)品的處理決定、調(diào)查人員、流程主人及質(zhì)量部的簽字 及時性關(guān)鍵點(diǎn)19- III 根本原因確定 -準(zhǔn)確的、科學(xué)的描述 與根本原因鏈接的具體的CAPA 與流程主人、功能塊專家及質(zhì)

11、量部達(dá)成一致 關(guān)鍵點(diǎn)20- IV CAPA 實施 - 良好的跟蹤系統(tǒng) 系統(tǒng)主人的責(zé)任心 健全的內(nèi)審系統(tǒng)關(guān)鍵點(diǎn)21- V 定期回顧及趨勢分析 - 有效的記錄體系 問題描述/分類/流程/功能塊/根本原因/CAPA狀態(tài) 趨勢分析技巧不符合性事件報告拒絕批次 客戶投訴內(nèi)、外審計 與生產(chǎn)及質(zhì)量系統(tǒng)相關(guān)的數(shù)據(jù)及風(fēng)險評估 管理層決定 管理層的承諾關(guān)鍵點(diǎn)22根本原因分析工具(1)根本原因 最基礎(chǔ)的原因，如果消除的話，可以防止再次發(fā)生。 根本原因分析尋找并處理問題的真實原因，而不是簡單地反復(fù)處理表面現(xiàn)象。 23基本的問題分析流程 根本原因分析工具(2)確定什么/何時/何地/誰/程度 可能原因分析 根本原因確定

12、很可能原因分析CAPA建立是否解釋所定義的范圍內(nèi)的問題？ 是否需要額外數(shù)據(jù)？ - 與相關(guān)人員面談 - 歷史數(shù)據(jù)分析 - 其他測試 24一些實用的工具: 散布圖- Scatter Diagram 用來確定兩變量之間是否存在著可能為因果關(guān)系的相關(guān)關(guān)系故障模式與影響分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA)A step-by-step approach for identifying all possible failures in a design, a manufacturing or assembly process, or a product

13、 or service. 根本原因分析工具(4)26問題: 車間地面發(fā)現(xiàn)油污5個為什么: 為什么地面有油污? 因為其上方一管道連接處的墊圈滲漏 為什么墊圈滲漏? 最近購買的一批質(zhì)量不好 為什么購買質(zhì)量不好的墊圈? 因為該供應(yīng)商的報價最低. 為什么采購部門采購報價最低的墊圈? 因為公司高級管理層要求盡可能關(guān)注經(jīng)費(fèi)的使用 5 個為什么27Figure 1 shows how many customer complaints were received in each of five categories. Figure 2 takes the largest category, “ documen

14、ts” from Figure 1, breaks it down into six categories of document-related complaints, and shows cumulative values.如果所有的投訴對患者的影響是一樣的，那么消除文件相關(guān)的投訴將會最有意義，而質(zhì)量報告錯誤問題又是最有效的。 柏拉圖Tague, Nancy R. Quality Box, Second Edition, 200429散布圖Scatter Diagram ExampleTrend Test TableTague, Nancy R. Quality Box, Second Edition, 200430故障模式及影響分析 (FMEA) RPN ( Risk Priority Number) = Probability of Occurrence X Severity of Effect X Detection RPN ( 風(fēng)險指數(shù)) = 可能性 X 嚴(yán)重性 X 可測得性 31根本原因分析(4) 人為錯誤分析Marguglios 人為錯誤原因分類表 B.W. (Ben)