生物制品的包裝保存和運(yùn)輸市公開課金獎(jiǎng)市賽課一等獎(jiǎng)?wù)n件

1、第一節(jié) 生物制品包裝一、包裝目標(biāo)和作用1包裝目標(biāo)：包裝：適當(dāng)材料制成、成品相適應(yīng)容器分配和組合運(yùn)輸、保管和銷售。包裝：保護(hù)商品質(zhì)量和數(shù)量，免受外來原因影響。生物制品系活性物質(zhì)活性：受光、熱、空氣、水分和微生物破壞，良好包裝顯得尤為主要。預(yù)防制劑、治療制劑或診療制劑，各有其特殊要求。第1頁經(jīng)過包裝：用文字形式傳遞信息給醫(yī)生、技術(shù)人員、經(jīng)銷人員和使用者，正確地為需要者所使用。所以各種生物制品在制成后如不經(jīng)過包裝工序，就無法成為有價(jià)值商品，也就無法到達(dá)防病治病最終目標(biāo)。第2頁包裝作用1）保護(hù)內(nèi)裝物（1）預(yù)防劣化變質(zhì)生物制品生產(chǎn)之后，受客觀環(huán)境影響，將逐步變質(zhì)，合理進(jìn)行包裝可預(yù)防光線、溫度、空氣、水分

2、和微生物等外界原因影響，減緩其物理改變和化學(xué)改變速度。不一樣環(huán)境原因采取不一樣包裝：防潮包裝、密封包裝、避光包裝、保溫包裝等。第3頁（2）預(yù)防破損包裝能使制品不論是在靜止?fàn)顟B(tài)或是在外力作用下，都能做到破損最小。防震和固定常使用：棉紙、海綿、發(fā)泡聚苯乙烯等緩沖包裝材料。（3）預(yù)防侵入和泄漏為預(yù)防異物侵入或制品泄漏，可依據(jù)不一樣要求選取密閉容器、氣密容器或密封容器進(jìn)行包裝。預(yù)防內(nèi)裝藥品不被偷換或假冒，其包裝還應(yīng)包含封口辦法和必要防偽辦法。第4頁2）方便使用（1）單元化包裝：制品按用量單位來進(jìn)行包裝，一次用完。血液制品和一些防御制品如狂犬疫苗、凍干腮腺炎活疫苗等慣用此形式分包。（2）多劑量包裝：將屢

3、次劑量分裝在一個(gè)包裝單元內(nèi)。許多防疫制品都安多劑量進(jìn)行分包，以利于在人群最大范圍使用，降低拆封操作，提升工作效率。（3）組合包裝：臨床診療試劑包裝形式，將測(cè)定所需各試劑按用量百分比單獨(dú)分裝，然后組成一個(gè)試劑盒。第5頁3）構(gòu)成商品，促進(jìn)銷售產(chǎn)品構(gòu)成商品：符合質(zhì)量和明確效用要求，而包裝可以起到這樣作用。總之，唯有當(dāng)產(chǎn)品成為商品之后，才有可能廣為銷售，否則就無法到達(dá)使用者手中。一個(gè)獨(dú)立包裝，都有具體品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、使用期以及生產(chǎn)廠家封口保證，這些內(nèi)容表明了內(nèi)容物質(zhì)量可靠，確立消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品信心。其次，產(chǎn)品包裝除有上述文字說明外，還有產(chǎn)品說明書。這些內(nèi)容使使用者明確產(chǎn)品效用，防止錯(cuò)用或誤用危

4、及人體健康。第6頁4)物流合理化物流：制品由工廠生產(chǎn)出來以后還需經(jīng)過儲(chǔ)存、運(yùn)輸、批發(fā)、零售等多個(gè)步驟，才能最終抵達(dá)使用者手中流經(jīng)過程。合理化物流，選取包裝與辦法：防震包裝；隔熱包裝或保溫包裝；防潮包裝；運(yùn)輸包裝；銷售包裝。第7頁二、包裝材料和容器1藥用玻璃容器主要有安瓿、西林瓶或抗菌素瓶、血漿瓶等安瓿：直頸和曲頸兩大類，曲頸安瓿又有易折和不易折這兩種。針劑藥品多使用易折安瓿包裝。西林瓶：盛裝抗生素粉劑、經(jīng)冷凍干燥血液制品和臨床診療試劑。因?yàn)槲髁制渴侵苯优c粉劑制品接觸，理化性能要求較高，配套膠塞和鋁蓋密封性要求嚴(yán)格。血液制劑：凍干凝血因子、凍干凝血酶原復(fù)合物等，因復(fù)溶時(shí)所用液體體積較大，故慣用2

5、500ml或其它容積血漿瓶，對(duì)玻璃質(zhì)量要求與西林瓶相同，對(duì)膠塞和鋁蓋密封性要求也較高。第8頁第9頁2.塑料容器塑料是一個(gè)含有可塑性高分子化合物材料，其主要成份是各種樹脂。樹脂由一些有機(jī)化合物單體聚合而成。高分子化合物本身無毒性，但其單體可能有毒性，故各國對(duì)塑料包裝材料單體殘留量均加以限制。生物制品包裝時(shí)所用塑料，必須先經(jīng)過檢驗(yàn)，證實(shí)單體殘留量符合要求標(biāo)準(zhǔn)后方可使用第10頁3.紙容器生物制品慣用包裝材料：紙盒、紙箱、紙罐、紙筒等。目標(biāo)：防潮、防光、防震、防蟲蛀、防毒、防熱、防寒，確保制品安全與衛(wèi)生。普通紙質(zhì)容器缺點(diǎn)：易滲漏易燃和易長霉菌，所以生物制品包裝多用加工過紙質(zhì)材料。第11頁加工時(shí)可用以下

6、方法：用蠟、樹脂或?yàn)r青浸漬紙或紙盒，增強(qiáng)其防水，防潮性能，提升強(qiáng)度，紙表面涂上一層聚乙烯、聚氯乙烯或聚酯塑料，增強(qiáng)其防潮、防油等性能；將紙與塑料或金屬鉑復(fù)合，增加其防潮、防水、防光、耐撕裂和耐磨性能；將鋁、銀等在真空高溫下蒸發(fā)令其吸附在紙表面形成金屬鍍膜，到達(dá)防潮、防氣體泄漏。第12頁4.橡膠塞瓶裝生物制品，慣用橡膠塞封口。橡膠制造加入：硫化劑、促進(jìn)劑、活性劑、防老劑、穩(wěn)定劑、填充劑、增塑劑和著色劑等。瓶裝液體制劑儲(chǔ)存過程，會(huì)浸入制品而影響制品質(zhì)量或降低制品所含抑菌劑效用。橡膠可能吸附制品中有效成份而降低其效價(jià)。降低影響辦法：橡膠塞用環(huán)氧樹脂涂蓋或滌綸膜作襯墊。第13頁5.其它材料在生物制品生

7、產(chǎn)過程中，慣用包裝材料還有瓶蓋、瓶蓋內(nèi)襯和鋁蓋。這些材料質(zhì)量好壞也能影響制品質(zhì)量。故不論哪一個(gè)材料，都應(yīng)該考慮其機(jī)械性能、化學(xué)性能、耐高低溫性能和使用方便性。第14頁二、生物制品分裝生物制品分裝材料多項(xiàng)選擇取中性硬質(zhì)玻璃，形式以安瓿、橡膠塞小瓶和袋裝為主。外包裝材料多項(xiàng)選擇取用紙和塑料。1分裝容器準(zhǔn)備（包含清洗和滅菌）（1）清洗玻璃容器清洗：60熱水清洗三次，清洗水源為純化水，最終一次需用無熱原注射用水沖洗。橡膠容器清洗：橡膠組成復(fù)雜，附加劑進(jìn)入藥液使藥液出現(xiàn)異物或渾濁，需要對(duì)應(yīng)處理。方法：用0.1mol/L氫氧化鈉液煮沸30min至1h ,再用飲用水重復(fù)洗凈，最終用注射用水沖洗。將洗凈玻璃容

8、器倒置潔凈盒內(nèi)，加蓋密封。第15頁（2）干燥滅菌對(duì)于耐高溫玻璃容器、鋁蓋等包裝材料按要求必須用180干熱滅菌2h，以徹底破壞熱原。橡膠塞按要求必須用高壓蒸汽滅菌(121,30min)滅菌。滅菌好空瓶存放在有空氣凈化裝置柜內(nèi)，瓶子存放時(shí)間最好不超出24h。第16頁2. 灌裝和封口灌裝：100級(jí)凈化室無菌條件下進(jìn)行。藥液灌裝要準(zhǔn)確，藥液不沾藥瓶，不受污染。注入容器量要比標(biāo)示量稍多，以抵償在給藥時(shí)因?yàn)槠勘谡掣健⒆⑸淦骷搬樜舳斐蓳p失，確保用藥劑量準(zhǔn)確。診療試劑：裝量準(zhǔn)確，要求使用高精度分裝設(shè)備，以使每瓶制品裝量到達(dá)要求誤差要求。封口要嚴(yán)密不漏氣。安瓿頸端應(yīng)圓整光滑，無尖頭和小泡。第17頁3. 分裝

9、過程中注意事項(xiàng)分裝操：100級(jí)凈化室中無菌條件下進(jìn)行，嚴(yán)格按照 中國生物制品規(guī)程分裝規(guī)程進(jìn)行操作。分裝過程注意事項(xiàng)：分裝前要加強(qiáng)對(duì)分裝制品查對(duì)，只有經(jīng)檢定合格并有完整制造及檢定統(tǒng)計(jì)和質(zhì)量管理部門分裝通知單制品方可進(jìn)行分裝。待分裝之半成品，其最近一次無菌檢驗(yàn)不得超出6個(gè)月，超出6個(gè)月者，應(yīng)重新抽樣檢驗(yàn)。第18頁待分裝制品標(biāo)簽必須完整明確，品名、規(guī)格、批號(hào)等必須與分裝通知單完全符合，瓶口需包扎嚴(yán)密，容器無裂痕，制品外觀符合制品制造及檢定規(guī)程要求。 分裝過程應(yīng)嚴(yán)格注意無菌操作。分裝人員操作前必須嚴(yán)格清洗和消毒雙手，穿戴無菌衣服、帽子、口罩，不得化裝和佩戴外露首飾。制品盡可能在原容器內(nèi)直接分裝。同一容

10、器制品必須當(dāng)日分裝完成。不一樣亞批制品不得使用同一套灌注用具。第19頁含吸附劑制品或菌懸液制品分裝時(shí)必須不時(shí)攪動(dòng)，務(wù)必使制品混合均一。全部制品裝量必須準(zhǔn)確。制品應(yīng)隨時(shí)熔封，用瓶子分裝制品分裝后應(yīng)馬上蓋橡皮塞并加鋁蓋或用火棉膠密封。凍干制品出箱后，應(yīng)馬上封口，防止污染或吸潮。第20頁分裝工作應(yīng)依據(jù)制品性質(zhì)在適宜溫度下進(jìn)行。活疫苗等易受溫度影響制品，在整個(gè)分裝過程中應(yīng)嚴(yán)格控制室溫及分裝制品溫度，以免影響制品活性。不一樣種類或不一樣批號(hào)制品，不得在同室同時(shí)分裝。制品分裝完成后應(yīng)及時(shí)徹底清場(chǎng)，認(rèn)真填寫清場(chǎng)統(tǒng)計(jì)，以免混同。第21頁分裝后質(zhì)量合格制品在得到質(zhì)量管理部門包裝通知單后方可進(jìn)行貼簽包裝。分裝后要

11、進(jìn)行漏檢試驗(yàn)。分裝后生物制品如封口不嚴(yán)，有毛細(xì)孔或微小裂縫存在，則微生物或污染物能夠進(jìn)入安瓿內(nèi)或者瓶內(nèi)藥品泄露出來，并損壞包裝。第22頁儲(chǔ)存過程中，溫度改變將造成安瓿內(nèi)容物膨脹或收縮，假如有孔隙存在，則安瓿內(nèi)外物質(zhì)交換就會(huì)增強(qiáng)。故分裝后生物制品（安瓿、西林瓶裝者 ）必須經(jīng)過檢漏試驗(yàn)，以剔除封口不嚴(yán)制品。第23頁四、包裝管理1. 分裝車間要求用于分裝生物制品廠房車間必須符合中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。生產(chǎn)廠房內(nèi)部布置必須依據(jù)制品種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理設(shè)計(jì)和建造，并合理劃分區(qū)域。（1）潔凈區(qū)位置選擇應(yīng)選擇環(huán)境平靜，周圍空氣中塵埃濃度低，比較潔凈地方。并與鍋爐房、生活區(qū)等有一定

12、距離。近馬路房子，因塵埃飛揚(yáng)，不宜使用。如有樓房，應(yīng)選擇在樓上，因底層易受污染。但考慮到原輔料搬運(yùn)和成品入庫等問題，也不宜設(shè)在較高樓層以降低在運(yùn)輸過程中損耗和污染機(jī)會(huì)。周圍環(huán)境開闊寬大，整齊美化，光線充分，無泥土外露，有草坪，但不宜種易招昆蟲花木。第24頁（2）潔凈區(qū)布置。分包裝車間環(huán)境必須整齊，周圍無污染源，能源、熱源和水供給良好。生產(chǎn)區(qū)人流、物流通道分開，確保生產(chǎn)安全。生產(chǎn)廠房應(yīng)按工藝特點(diǎn)合理布局，間距適當(dāng)。依據(jù)制品保冷要求，應(yīng)在2-8冷庫和-25以下低溫冰箱等。分裝必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，潔凈度要求為一萬級(jí)，工作區(qū)局部應(yīng)為100級(jí)，并定時(shí)測(cè)試。環(huán)境空氣潔凈度級(jí)別要求見表4-2。第25頁第26

13、頁（3）潔凈區(qū)生產(chǎn)管理潔凈區(qū)管理潔凈區(qū)工作人員嚴(yán)格更衣后才能入內(nèi)。10000級(jí)與100級(jí)潔凈室內(nèi)人員所穿工作服色澤或式樣應(yīng)有特殊要求。無菌衣為上下連體式，宜連襪、帽，尤其是頭發(fā)不得外漏。第27頁潔凈室：每日進(jìn)行，以清潔劑和消毒劑擦拭門窗、地面、墻面、室內(nèi)用具及設(shè)備外壁，每七天進(jìn)行室內(nèi)消毒(如用甲醛熏蒸消毒)。生產(chǎn)藥品制品潔凈區(qū)和需要消毒區(qū)域：選擇使用一個(gè)以上消毒方式，定時(shí)輪換使用，并進(jìn)行檢測(cè)，以預(yù)防產(chǎn)生耐藥菌株。潔凈室主要監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：溫度、濕度、風(fēng)速、空氣壓力（室內(nèi)外壓差）微粒數(shù)、菌落數(shù)等。高效過濾器：每年檢測(cè)一次風(fēng)量，當(dāng)風(fēng)量降至原風(fēng)量70%時(shí)，應(yīng)及時(shí)更換。第28頁工藝規(guī)程每種產(chǎn)品必須制訂工藝規(guī)

14、程，全方面要求該產(chǎn)品處方、工藝操作、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注意事項(xiàng)等內(nèi)容伴隨生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展，要定時(shí)修訂，以充分發(fā)揮其對(duì)生產(chǎn)指導(dǎo)作用，嚴(yán)格恪守工藝操作規(guī)程，確保產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)生物制品每個(gè)生產(chǎn)工序必須有詳細(xì)生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)，這是技術(shù)分析基礎(chǔ)資料，應(yīng)依據(jù)工藝程序、操作關(guān)鍵點(diǎn)和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容設(shè)計(jì)、編號(hào)。分包裝操作人員在填寫原始統(tǒng)計(jì)時(shí)，要內(nèi)容真實(shí)，及時(shí)完整，署名負(fù)責(zé)，并保留一定時(shí)間備查。第29頁2. 分裝設(shè)備、用具要求生物制品生產(chǎn)分裝設(shè)備、用具等必須符合所生產(chǎn)制品種類、劑型以及生產(chǎn)工序，并按GMP和中國生物制品規(guī)程相關(guān)要求進(jìn)行使用和管理。3. 分裝人員要求GMP對(duì)生產(chǎn)人員基本要求：分裝工作人員除了應(yīng)具備一些基本條件外，在

15、健康要求上應(yīng)更為嚴(yán)格，凡活動(dòng)性結(jié)核病、急性傳染性肝炎、乙型肝炎表面抗原攜帶者，應(yīng)禁止直接參加分裝工作。有其它傳染病患者，在傳染期中亦不能直接參加分裝工作。第30頁4. 待裝制品要求絕大多數(shù)生物制品對(duì)溫度均較敏感，分裝前滅菌并保持其應(yīng)有活性，分裝后普通不再進(jìn)行滅菌。待分裝生物制品須符合以下要求：待分裝制品，其最終一次無菌試驗(yàn)不可超出6個(gè)月，超出者由相關(guān)部門重新抽檢;標(biāo)簽必須完整明確，品名、濃度、規(guī)格、批號(hào)須與分裝通知單相同，瓶口須包裝嚴(yán)密，瓶塞需完整，容器無裂痕，制品外觀須符合各項(xiàng)制品制造及檢定規(guī)程要求；待裝制品應(yīng)按要求放置于2-8冷庫或室溫保留。第31頁第二節(jié) 生物制品保留與運(yùn)輸生物制品由蛋白

16、質(zhì)、脂肪、糖和核酸組成，須預(yù)防失活。影響原因：水：促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)熱：T每升高10，反應(yīng)速度加緊一倍。生物活性物質(zhì)：-10保留；病毒-70 保留。氧：參加化學(xué)反應(yīng)，應(yīng)隔氧保留。光：一些化學(xué)反應(yīng)激發(fā)能潛在起源。需避光保留。微生物：利用活性物質(zhì)生長繁殖。第32頁一、生物制品保留與運(yùn)輸溫度多數(shù)生物制品都是對(duì)溫度敏感，保留和運(yùn)輸生物制品時(shí)往往對(duì)溫度有一定要求。疫苗：從制造疫苗部門直至使用疫苗現(xiàn)場(chǎng)之間各個(gè)步驟，疫苗均應(yīng)存在要求保冷狀態(tài)下，這一保冷系統(tǒng)，在EPI活動(dòng)在中稱為冷鏈系統(tǒng)。衛(wèi)生部頒布計(jì)劃免疫工作技術(shù)管理規(guī)程對(duì)不一樣疫苗保留運(yùn)輸溫度做了統(tǒng)一要求。第33頁第34頁二、冷凍干燥技術(shù)生物制品以水溶液或混懸液

17、狀態(tài)存在并起活性作用。伴隨溶液溫度升高，分子擁有較多能量，易于外界物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)，造成變性失活。除去溶液水分慣用方法：常溫或高溫下蒸發(fā)，缺點(diǎn)：會(huì)加速生物活性物質(zhì)破壞，改變物質(zhì)在干燥后溶解性能，故不能使用。冷凍干燥：溶液低溫干燥降低溫度水溶液凍結(jié)水蒸汽壓力降低，難以揮發(fā)降低氣壓使結(jié)成冰水直接升華成為水蒸氣使其附著于一個(gè)溫度更低金屬表面再凝結(jié)成冰使活性物質(zhì)中固態(tài)水分不停升華，不停凝結(jié)在冷凝器上，直至干燥。第35頁1. 冷凍干燥含義及優(yōu)點(diǎn)冷凍干燥（freeze-drying）：將含有大量水分物料（溶液或混懸液）先凍結(jié)至冰點(diǎn)以下（通常1040），形成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接從固體中升

18、華出來進(jìn)行干燥方法。生物制品等對(duì)溫度敏感藥品易用此法分裝和保留。第36頁冷凍干燥優(yōu)點(diǎn)是：可防止藥品因高熱而分解變質(zhì)；所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后快速溶解恢復(fù)藥液原有特征；含水量低，普通為1%3%。干燥在真空中進(jìn)行，不易氧化，有利于產(chǎn)品長久儲(chǔ)存；產(chǎn)品中微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)時(shí)少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會(huì)相對(duì)降低；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。第37頁冷凍干燥制品不足之處是：溶劑不能隨意選擇，故要求制備某種特殊晶型；有時(shí)一些產(chǎn)品重新溶解時(shí)出現(xiàn)渾濁。本法需采取特殊設(shè)備，成本較高。第38頁2. 冷凍干燥工藝 冷凍干燥工藝過程分三個(gè)階段，即凍結(jié)、第一次干燥、第二次干燥及封口。凍結(jié)制品干燥前必須進(jìn)行預(yù)凍，假如不經(jīng)過預(yù)凍而直接

19、抽真空，當(dāng)壓力降到一定程度時(shí)溶于溶液中氣體會(huì)快速逸出而引發(fā)類似“沸騰”現(xiàn)象，部分藥液可能冒出瓶外。當(dāng)一含有鹽溶液溫度降至0時(shí)，溶液中純水被凍結(jié)，溶質(zhì)被濃縮，形成共熔混合物，即首次結(jié)晶。當(dāng)溫度繼續(xù)降至某一點(diǎn)時(shí)，溶質(zhì)和溶劑都被凍結(jié)，此為二次結(jié)晶，此刻溫度稱為熔點(diǎn)。預(yù)凍溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)10-20.假如預(yù)凍溫度不在共熔點(diǎn)一下，抽真空時(shí)則會(huì)有少許液體“沸騰”，使制品表面凹凸不平。第39頁預(yù)凍方法：速凍法和慢凍法。A、速凍法：產(chǎn)品進(jìn)箱前，先把凍干箱溫度降到-45以下，再將制品裝入箱內(nèi)，急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易清。此法不易引發(fā)蛋白質(zhì)變質(zhì)，對(duì)于酶類或活菌、活病毒保留有利。B、慢凍法：使溶液形成大冰晶，使溶液生物活性物質(zhì)受到應(yīng)力，延長了共熔混合物中鹽對(duì)生物活性作用時(shí)間，從而增加了分子聚合機(jī)會(huì)，造成變性。第40頁對(duì)無細(xì)胞溶液，普通選擇速凍法來凍結(jié)；對(duì)細(xì)菌或細(xì)胞，速凍至極低溫度（-40-70）將造成細(xì)胞膜破損，降低存活率，故宜用慢凍法來進(jìn)行凍結(jié)。預(yù)凍時(shí)間普通2-3h，有些品種需要更長時(shí)間。第41頁第一次干燥第一次干燥目標(biāo)：除去大量游離水幾部分及部分中間型結(jié)合水，實(shí)際操作中，壓力普通要降至0.5-0.1mmHg，因?yàn)樗羝麎杭s為4mmHg氣壓，必須大大低于此值才可能冰較快升華，凍干物質(zhì)溫度應(yīng)一直低于共熔點(diǎn)，不然它將溶解產(chǎn)生氣泡，造成變性，甚至引發(fā)分子結(jié)構(gòu)改變。第42頁第一干