合成路線的選擇

1、合成路線的選擇第1頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二本章內(nèi)容2.1 概述2.2 合成子與逆向合成法2.3 分子設(shè)計和分子工程2.4 組合化學合成第2頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二教學要求掌握合成子的概念；掌握逆向合成分析法；掌握合成路線設(shè)計方法。了解合成路線設(shè)計的意義、分子設(shè)計與分子工程的概念以及組合化學的概念。第3頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二、合成路線設(shè)計的意義 合成路線設(shè)計主要是指從理論上討論分析如何設(shè)計合成路線以及合成的策略技巧。合成路線設(shè)計根據(jù)目標分子的結(jié)構(gòu)特點，選擇適當?shù)脑希m當?shù)姆磻?yīng)組合成的較

2、為合理的合成路線。合成路線是合成工作者為待合成的目標化合物所擬定的合成方案。 2.1 概述第4頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二20世紀70年代后期，合成化學家們開始總結(jié)合成的規(guī)律和合成設(shè)計等問題。較早提出合成路線設(shè)計問題的是美國哈佛大學的科里（Corey）教授（獲1990年諾貝爾化學獎），他在1964年提出“合成子法”（synthon approach），得到化學界的廣泛重視。國內(nèi)外關(guān)于合成戰(zhàn)略的討論雖然只有40多年的歷史，但發(fā)展很快，并取得了很大成績，如今已發(fā)展到利用計算機輔助設(shè)計合成路線。對于無機化合物和材料的合成來說，現(xiàn)代合成設(shè)計的重點是分子設(shè)計和分子工程的應(yīng)

3、用。第5頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二、合成路線設(shè)計的基本方法 （1）原料決定 在藥物、農(nóng)藥等的研究工作中，往往需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物（只改變分子結(jié)構(gòu)中的某一部分），以便從中篩選出效果最佳的化合物并保留藥物的有效基本結(jié)構(gòu)。起始原料反應(yīng)目標分子第6頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 （2）反應(yīng)決定 有些情況下，在實驗室的基礎(chǔ)研究工作中會發(fā)現(xiàn)一些預(yù)料之外的化學反應(yīng)，或反應(yīng)產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)很特殊而又與某種天然有機物的結(jié)構(gòu)相似，因此往往以這個產(chǎn)生特定結(jié)構(gòu)的反應(yīng)出發(fā)，找尋具有相似結(jié)構(gòu)特點的有意義的目標分子，然后再確定適當?shù)钠鹗?/p>

4、原料，從而確定整個合成路線。反應(yīng)目標分子起始原料第7頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二（3）目標分子決定這是經(jīng)常采用并已發(fā)展成為有一定規(guī)律可循的邏輯推理的思維方法。The logic of chemical synthesis 1972年, EJ.Corey, 創(chuàng)建了一種獨特的有機合成理論逆合成分析理論 第8頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二、合成路線的評價合理的反應(yīng)機理 即從單元反應(yīng)來分析應(yīng)該是可行的，其組合能夠達到合成所需化合物的目的。合成效率高 即力求減少副反應(yīng)以提高產(chǎn)品的收率。合成路線簡捷 反應(yīng)步驟的長短直接關(guān)系到合成路線的經(jīng)濟性。一

5、個每步產(chǎn)率為90%的十步合成，全過程的總產(chǎn)率僅為35%；而五步合成，則總產(chǎn)率可提高為59%，若合成步驟僅三步時，其總收率就升高為73%。因而就盡可能采用短的合成路線。原料、試劑等來源豐富，毒性小，能耗低。溫和的反應(yīng)條件，操作簡便安全。盡可能符合綠色合成的原則。第9頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.2 合成子與逆向合成法碳鏈的構(gòu)筑和碳環(huán)的形成是有機化合物合成過程中最基本的任務(wù)。第10頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二構(gòu)筑骨架的方法：一是利用碳負離子或帶有較高負電荷密度的碳中心試劑（親核試劑，電子給予體，donor）與碳正離子或帶有正電荷密度

6、的碳中心試劑（親電試劑，電子接受體，acceptor）的結(jié)合。+-第11頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二二是利用碳中心自由基的偶合反應(yīng)。第12頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二三是利用周環(huán)反應(yīng)來形成碳環(huán)。第13頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.2.1 合成子的概念合成子是分子內(nèi)在的、與合成操作有關(guān)的結(jié)構(gòu)單元。合成子是目標分子切斷后產(chǎn)生的假想的分子碎片，可以是正離子、負離子或自由基，也可以是相應(yīng)的反應(yīng)中的一個中間體。第14頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二合成乙烷自由基合成子，簡稱r-合

7、成子。給電子的合成單元，被稱作給電子合成子，簡稱d-合成子。CH3 CH3接受電子的合成單元，被稱作受電子合成子，簡稱a-合成子。具有合成子功能的試劑被稱為該合成子的合成等價體。第15頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.2.2 常見的a-合成子和d-合成子 根據(jù)合成子內(nèi)反應(yīng)中心碳原子與相應(yīng)官能團（FG）間的位置不同，a-合成子又可以細分為a0an 合成子，d-合成子分為 d0dn合成子。其中n值表示反應(yīng)中心碳原子與相應(yīng)官能團間的相對位置。 a3：+C3-C2-C1-FG d3：-C3-C2-C1-FG 第16頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期

8、二2.2.2.1 d-合成子 常見的d-合成子主要do、d1、d2和d3幾種類型。烷基負離子烯基負離子芳基負離子RH-但由于烷烴的酸性一般都非常弱由相應(yīng)的鹵代烴與金屬間反應(yīng)來制備的。第17頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 末端炔烴的酸性較強(pKa22)，其負離子可以由炔烴與強堿，如NaNH2、RLi和RMgX等直接反應(yīng)得到。 一些連有強拉電子取代基的甲基或亞甲基化合物，因-H具有較強的酸性，在強堿作用下易失去一個質(zhì)子形成穩(wěn)定的d1合成子。CH3SOCH3、CH3SO2CH3、HCN、R3SiCH2CI、Ph3P+-CH2RX-。-第18頁，共121頁，2022年，

9、5月20日，19點51分，星期二 一些連有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亞甲基化合物，因CH具有相當強的酸性，在強堿作用下易失去一個質(zhì)子形成穩(wěn)定的d2-合成子。RCH2CHO、RCH2COPh、RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、CH3COCH2CO2Et和CH2(CN)2-第19頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二不對稱酮分子在堿作用下，可以形成兩種不同結(jié)構(gòu)的碳負離子: 因此，反應(yīng)過程中會出現(xiàn)區(qū)域選擇性的問題。 在低溫下與強堿作用后，易產(chǎn)生烷基取代少的碳負離子； 在較高溫度下與堿性較弱的堿作用后，易產(chǎn)生烷基取代多、熱力學穩(wěn)定性高的碳負離子。 第20頁，共121頁

10、，2022年，5月20日，19點51分，星期二 2-庚酮在堿作用下的三甲基硅基化反應(yīng)： 甲基的酸性較強而立體位阻小，易被強堿LDA攫取，形成烷基取代少的碳負離子，此過程屬于動力學控制。然而，烷基取代少的碳負離子的熱力學穩(wěn)定性較低，一旦它與烷基取代多、熱力學穩(wěn)定性高的碳負離子間形成動態(tài)平衡，那么反應(yīng)將有利于生成烷基取代多的碳負離子相應(yīng)的產(chǎn)物，此過程屬于熱力學控制。 第21頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 具有活性-H的醛酮與伯胺反應(yīng)后形成的亞胺與LDA在醚類溶劑中發(fā)生去質(zhì)子反應(yīng)后，形成的亞胺負離子也屬于d2-合成子，第22頁，共121頁，2022年，5月20日，19點

11、51分，星期二 與肼作用后生成的腙經(jīng)去質(zhì)子后，也是一類很有利用價值的d2-合成子，它與親電試劑反應(yīng)常表現(xiàn)出很好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。 具有活性-H的醛酮與仲胺反應(yīng)后形成的烯胺是一類有用的電中性的d2-合成子，它可以與鹵代烴、 ,-不飽和羰基化合物及丙烯腈等親電試劑發(fā)生反應(yīng)。常用的仲胺主要有四氫吡咯、六氫吡啶和嗎啡啉。第23頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 具有活性-H的羧酸與氨基醇反應(yīng)后可以得到2-噁唑啉。后者與LDA在THF中反應(yīng)后得到的碳負離子是一種很有用的d2-合成子。利用該合成子可以合成 -取代羧酸和 -取代醛。 第24頁，共121頁，2022年，5月2

12、0日，19點51分，星期二 連有乙烯基和疏基的亞甲基化合物具有足夠強的酸性與丁基鋰等強堿發(fā)生質(zhì)子交換反應(yīng)，形成具有一定利用價值的d3-合成子。第25頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 某些環(huán)丙烷衍生物也已經(jīng)發(fā)展成為d3-合成試劑，第26頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.2.2.2 a-合成子 受電子烷基合成子R+可以看做是由RX發(fā)生CX鍵異裂后產(chǎn)生的。 最常用的合成等價體: 鹵代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸酯、磷酸三甲酯、Meerwein試劑（Me3OBF4） 羰基正離子是具有代表性的a1-合成子。 合成等價體： 酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺

13、和黃原酸酯以及O-三烷基硅基硫代半縮醛。第27頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二常見的a2-合成子主要有：-羰基正離子 -羥基正離子 -鹵代羰基化合物環(huán)氧乙烷及其衍生物 ,-不飽和硝基化合物也是a2-合成子的合成等價體。第28頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二常見的a3-合成子主要有-羰基正離子相應(yīng)的合成等價體是,-不飽和羰基化合物、 ,-不飽和羧基化合物和,-不飽和腈。第29頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視為a3-合成子它們相應(yīng)的合成等價體主要為3-鹵代丙烯、3-鹵代丙炔、3-

14、丙烯醇的磺酸酯和3-丙炔醇的磺酸酯。 第30頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二結(jié)構(gòu)特殊的環(huán)丙基甲基化合物可以充當a4-合成子的合成等價體:第31頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.2.3 極性轉(zhuǎn)換 導致合成子類型改變的過程，稱作極性轉(zhuǎn)換。a-合成子的合成等價體d-合成子的合成等價體反應(yīng)中心碳原子的遷移第32頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 2.2.3.1 雜原子的交換 通過交換合成試劑分子內(nèi)的雜原子，可以使一些常見的a-合成子轉(zhuǎn)換成d-合成子。 M=Li,MgCl,Cu+-a-合成子d-合成子第33頁，共121頁

15、，2022年，5月20日，19點51分，星期二酰氯是提供?；x子的有效合成試劑（a1），它與四羰基鐵酸鈉作用后可以轉(zhuǎn)變成?；撾x子的合成試劑（d1）。RCOClRCO-FeCO4PPh3葉立德試劑+-第34頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.2.3.2 雜原子的引入 普通的烯烴由于分子內(nèi)存在-電子，通常屬于給電子試劑。若將烯烴氧化成環(huán)氧乙烷化合物，即引入一個氧原子后，那么原來雙鍵上的碳原子的反應(yīng)性就被逆轉(zhuǎn)。+-a-合成子d-合成子第35頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 烯醇負離子與鹵素（通常為氯或溴）反應(yīng)，即在分子內(nèi)引入一個鹵素原子后，

16、其-碳原子的反應(yīng)性由親核性變成了親電性。-+第36頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 2.2.2.3 碳片段的引入 盡管在合成試劑分子內(nèi)引入某些碳片段后可以使反應(yīng)中心發(fā)生極性逆轉(zhuǎn)或遷移，但這方面的應(yīng)用實例較少。 芳香醛（a1）與氰氫酸加成，使醛基碳原子的極性發(fā)生逆轉(zhuǎn)。 +-第37頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二醛（a1）與乙炔負離子加成得到的2-炔醇經(jīng)氧化成2-炔酮后，末端炔氫原子易被強堿攫取形成炔碳負離子（d3），從而使反應(yīng)中心的位置發(fā)生了遷移。+第38頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 2.2.4 簡單化合物的

17、逆向合成分析 2.2.4.l 逆向合成分析的基本知識 從目標化合物的結(jié)構(gòu)著手，把分子按一定的方式切成幾個片斷。 基本原則是這些片斷可以通過已知的或可以想到的化學反應(yīng)進行重新連接。每一個片斷必須有相對應(yīng)的試劑，且該試劑應(yīng)該比目標分子更易得到。 在進行逆向分析時，結(jié)構(gòu)上的每一步變化被稱為轉(zhuǎn)換，一般用雙線箭頭表示； 而通常合成步驟的每一步被稱為反應(yīng)，一般用單線箭頭表示。第39頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 逆向合成分析：目標分子 C B 起始原料 合成路線：起始原料 B C 目標分子 為了更加合理地對分子進行切斷，人們還常常采用下述手段； 官能團的連接和重排（Con/

18、Rearr ）； 官能團的互換（ FGI ）； 官能團的添加 （ FGA）； 官能團的移去（FGR）。第40頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 通過這些手法的處理后，一般應(yīng)該可以將目標分子轉(zhuǎn)換成更容易得到的化合物。第41頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.2.4.2 簡單化合物的逆向合成分析1、分析目標分子的結(jié)構(gòu)特點；2、找出目標分子的某一處可以通過適當?shù)姆磻?yīng)形成一個或幾個化學鍵；3、切斷，產(chǎn)生較為簡單的分子片段；4、對分子片段重復前面步驟，直到得到最簡單的合成子。目標分子前體亞目標分子合成子第42頁，共121頁，2022年，5月20日，1

19、9點51分，星期二 對開鏈單官團分子，通?？梢钥紤]在官能團的 -碳或-碳的連接處進行切斷。例如，叔醇化合物可以在其 -碳上進行切斷：第43頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二水解第44頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二目標分子CABHGFEDI第45頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二46切斷的原則： 1應(yīng)有合理的切斷依據(jù)： 正確的切斷應(yīng)以合理的反應(yīng)機理為依據(jù)，切斷后要有較好的反應(yīng)將其連接。 【例1】 第46頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二【例2】 很顯然，b路線不可行，因為硝基苯很難發(fā)生付-

20、克?；磻?yīng)。a路線是合理的路線。第47頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二48【例3】a路線切斷一個碳原子后，留下的是一個不易得到的中間體，還需要進一步的切斷。b路線將目標分子切斷成易得的原料丙酮和環(huán)己基溴，所以b的合成路線較a短，符合最大簡化原則，是較好的切斷。 2應(yīng)遵循最大程度簡化的原則ab第48頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二3應(yīng)遵循原料易得的原則 如果切斷有幾種可能時，應(yīng)選擇合成步驟少、產(chǎn)率高、原料易得的方案?！纠?】 自選原料合成正丁醇法一：法二：法三：討論你認為合適的方法第49頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，

21、星期二逆向切斷的技巧 應(yīng)用逆向合成法設(shè)計合成路線，首先就要切斷目標分子。對于目標分子，其結(jié)構(gòu)設(shè)計主要包含三個方面，即： 碳架的建立； 官能團的轉(zhuǎn)化； 立體化學的選擇性和控制。 第50頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二1. 優(yōu)先考慮碳架的形成 通常要盡可能選擇靠近官能團的位置形成新的碳-碳鍵，以利于合成反應(yīng)的進行。碎片中就必須有鹵素官能團存在。 則碎片中就必須有羰基和活潑-H，否則就不能聯(lián)接碳架。 第51頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二【例5】用丙烯合成丙酸 CH3CH2COOH CH3CH2CH2OH CH3CH=CH2 CH3CH2CH2

22、OH CH3CH2CH2Br CH3CH=CH2 目標分子在逐步切斷和官能團的轉(zhuǎn)換中并不是隨意進行的，一是要向目標分子靠近，二是要使分子的切斷具有合理的反應(yīng)機理。 第52頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二53【例6】用乙醇制備 逆向切斷推導：第53頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二第54頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 則其合成路線為： 第55頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二第56頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2. 碳-雜鍵的部位優(yōu)先切斷 碳-雜鍵因有極性往

23、往不如碳-碳鍵穩(wěn)定，并且在合成時此鍵也易于生成。因此在合成一個復雜分子時，常將碳-雜鍵的形成放在最后幾步完成。但在逆向合成分析時，合成方向后期形成的碳-雜鍵，應(yīng)先行考慮切斷。 第57頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二58 【例7】設(shè)計目標分子的合成路線 逆向切斷推導： 第58頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二59則合成路線為 在醋酸乙酯中的-COOEt基團可提高-H的活性，而合成等效劑選用乙醇時則不行。 第59頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二3目標分子活性部位應(yīng)先切斷 目標分子中官能團部位和某些支鏈部位可先切斷，因

24、為這些部位常是最易成鍵的地方。 【例8】設(shè)計目標分子的合成路線第60頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二則合成路線第61頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二4添加輔助基團后切斷 有些化合物結(jié)構(gòu)上沒有明顯的官能團，或沒有明顯可切斷的鍵。這種情況下，可以在分子的適當位置添加某個官能團，以便于找到逆向變換的位置及相應(yīng)的合成子。但同時應(yīng)考慮到這個添加的官能團在正向合成時易被除去，否則不能添加。 第62頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二【例10】設(shè)計合成路線 分析：分子中無明顯的官能團可利用，但在環(huán)已基上添加一個雙鍵可幫助切斷。

25、合成路線第63頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二5回推到適當階段再切斷 有些分子可以直接切斷，但有些分子卻不能直接切斷，或經(jīng)切斷后得到的合成子在正向合成時沒有合適的方法連接起來。此時應(yīng)將目標分子回推到某一替代的目標分子再行切斷。 經(jīng)過逆向官能團轉(zhuǎn)換或連接或重排，將目標分子回推到某一替代的目標分子是常用的方法。 第64頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二例如，在合成時所得到的兩個合成子中，-CH2CH2OH合成子找不到其等價試劑。如果將目標分子變換為 后，再切斷，就可以由兩分子乙醛經(jīng)醇醛縮合方便地連接起來了。 第65頁，共121頁，2022年，5

26、月20日，19點51分，星期二 分析：目標分子中苯環(huán)上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚經(jīng)Claisen重排得到。 【例11】設(shè)計合成路線 第66頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二則合成路線第67頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 對雙官能團分子，通?？梢钥紤]在兩個官能團之間的某個位置進行切斷。r1-合成子a1-合成子d1-合成子第68頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 不過，也有不少1,2-雙官能團分子可以通過FGI和FGR法進行反合成分析，例如：第69頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 對

27、1，3-雙官能團分子，通?？梢岳胊1-合成子和d2-合成子的組合方式進行切斷。例如：第70頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 在特定情況下，也可以用a2-合成子和d1-合成子的組合方式進行切斷。例如：第71頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 對1，4-雙官能團分子，通?？梢岳胊2-合成子和d2-合成子的組合方式進行切斷。例如:第72頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 在特定情況下，也可以用a3-合成子和d1-合成子的組合方式進行切斷。第73頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 對1，5-雙

28、官能團分子，通?？梢岳胊3-合成子和d2-合成子的組合方式進行切斷。第74頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 對1，6-雙官能團分子，通常可以利用Con和Rearr兩種方法將其轉(zhuǎn)換成環(huán)已酮或者環(huán)已烯及其衍生物，后者在適當?shù)姆磻?yīng)條件下已被氧化開環(huán)。第75頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 對環(huán)戍烷化合物，通常可以根據(jù)環(huán)上官能團的數(shù)目和性質(zhì)來切開：第76頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 對環(huán)己烯衍生物，通?？梢岳?+2環(huán)加成的逆反應(yīng)方式將環(huán)切開：第77頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二例：

29、1-溴-3-甲基-2-丁烯的逆合成分析第78頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二第79頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二FGIFGI第80頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.3 分子設(shè)計和分子工程2.3.1 分子設(shè)計與分子工程的基本概念2.3.1.1 分子設(shè)計 分子設(shè)計: 在已有有關(guān)結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系的理論指導下，以合成特定結(jié)構(gòu)或性能的化合物或分子聚集體為目標，在原子和分子水平上對目標物合成路線及其合成方法進行設(shè)計的理論和方法。第81頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.3.1.2 分子工程 分

30、子工程是將分子設(shè)計的思想與工程學原理相結(jié)合，按照某種特定需要，在分子水平上實現(xiàn)結(jié)構(gòu)的設(shè)計和施工。 結(jié)構(gòu)主要代表原子在空間相互結(jié)合成分子或其他化學實體的方式。 還要考慮電子結(jié)構(gòu)和晶體缺陷等其他層次和類型以及有關(guān)結(jié)構(gòu)的原理。因此，分子工程是一個涉及物理、化學、材料、生物學以及微電子工程學的交叉學科。第82頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 揭示功能與結(jié)構(gòu)的關(guān)系是分子工程學研究的中心。 功能是體系對外界作用的響應(yīng)，或者說是體系對受到的輸入變換為輸出的方式，開展各種層次功能體系微觀鍵合和空間結(jié)構(gòu)的研究，對分子工程的研究有著重大意義。 作為研究物質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和變化以及相

31、關(guān)現(xiàn)象和規(guī)律的化學學科，在分子工程學中處于核心地位。第83頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.3.1.3 分子組裝 所謂分子組裝，是指按照分子工程原理，從原子和分子出發(fā)，由小到大向上應(yīng)用化學合成和組裝等方式進行操作，在較溫和的控制條件下分階段地將分子基塊（分子組元）有序地組裝出所需的分子聚集體。第84頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 當代的科學技術(shù)發(fā)展表明，比起零維的原子或離子來，分子聚集體的排列次序及組合方式，即物理上的所謂有序性對其性質(zhì)和功能有著重大影響。 例如，對于硝基苯胺(NO2C6H4NH2)這類正電荷中心和負電荷中心相互分離而

32、又重疊的偶極分子，在氣態(tài)或稀溶液中分子間沒有相互作用，因而是無序的。第85頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二必須對分子進行設(shè)計和組裝。非對稱中心的結(jié)構(gòu)對稱中心的結(jié)構(gòu)具有非線性光學倍頻性質(zhì)第86頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.3.2 分子設(shè)計與分子工程的發(fā)展 20世紀50年代，美國麻省理工學院出版了分子科學與分子工程專集，提出了從原子、分子和固體的結(jié)構(gòu)來討論材料和器件的分子設(shè)計課題。從此以后，分子設(shè)計的提法就屢見不鮮。在化學合成中出現(xiàn)的“有機合成子”、“前體物”和“分子基塊”等名詞就是源自分子設(shè)計的概念。第87頁，共121頁，2022年，

33、5月20日，19點51分，星期二 現(xiàn)代有機合成的發(fā)展趨勢之一就是以分子識別作為設(shè)計、合成、組裝有機分子的基礎(chǔ)。 所謂分子識別，是指分子互補性。分子互補性使有機分子在弱作用力的推動下能夠組裝為超分子聚集體。 分子識別（或互補性）指導下的有機分子設(shè)計，無論我們是想模擬某個生物模型，還是要組裝某種納米材料，都要求我們對于模擬對象的作用過程及其分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有所了解，對互補的雙方（主體和客體、受體和供體）的結(jié)構(gòu)關(guān)系要有預(yù)先的設(shè)定，在設(shè)計分子的結(jié)構(gòu)時，要同時想著它的功能。第88頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 分子設(shè)計主要應(yīng)用于藥物合成與功能材料的制備。通過分子設(shè)計，可以提高尋

34、找具有特定性質(zhì)或功能的分子或分子聚集體的命中率。 藥物分子設(shè)計對創(chuàng)新藥物的研制十分重要。它可以使大量的篩選工作減少一些盲目性。它根據(jù)治療某種疾病的需要，采用數(shù)據(jù)庫搜索的算法去尋找新型的藥物分子，并采用新發(fā)展的從頭設(shè)計法，經(jīng)過設(shè)計合成測活的多次循環(huán)，有可能得到能用于治療某種疾病的藥物。 第89頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 在化學上，可以從元素出發(fā)，由原子的軌道和能級構(gòu)造出分子中的成鍵及晶體的能帶。晶體化學研究原子的密堆積以及極性晶體的結(jié)構(gòu)規(guī)律，但在對一些特殊形態(tài)的聚集體進行討論時，需要從實驗上提供更多的結(jié)構(gòu)參數(shù)和電荷分布規(guī)律。原子、離子和范德瓦爾斯半徑、電離能、親

35、核勢、電負性、偶極矩、極化率等概念的建立，對結(jié)構(gòu)和性質(zhì)關(guān)系的研究提供了豐富的依據(jù)。 半個世紀以來，分子設(shè)計和分子工程不乏成功的事例，取得了一系列重大的成就。從40年代起，半導體器件和尼龍、聚酯等高分子材料以及后來的基因和蛋白質(zhì)工程，都是這方面的突出代表。在化學領(lǐng)域中，運用已知原理設(shè)計溶劑、螫合劑、分子篩以及某些功能高分子都有很好的成果。第90頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.3.3 分子工程基本方法 如何依據(jù)功能選擇結(jié)構(gòu)，與結(jié)構(gòu)的關(guān)系； 如何選擇分子組元，構(gòu)筑所設(shè)計的結(jié)構(gòu)； 如何將組元組裝，實現(xiàn)預(yù)定的功能。 結(jié)構(gòu)將由要實現(xiàn)的特定功能所決定，依據(jù)確定的結(jié)構(gòu)來選擇組元

36、。組裝方法將由組元間的連接方式、組元性質(zhì)及其所處的條件來決定。這三個問題彼此有機聯(lián)系，形成了實施了分子工程的三 個基本環(huán)節(jié)。第91頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 分子工程面臨的問題之一就是如何從龐大的分子庫中，選擇所要的結(jié)構(gòu)基元。這就是分子設(shè)計的主要任務(wù)。雖然自然界及長期的化學實踐已為我們積累了很多結(jié)構(gòu)基塊，但在人類改造世界的過程中，更需要能動地去設(shè)計和創(chuàng)造更為豐富和有效的分子基塊，以滿足實際的多元化需求。 在分子組元選定以后，分子工程接下來的任務(wù)就是將選定的分子組元組裝具有特殊性質(zhì)或功能的分子聚集體。如對二階非線性光學材料，應(yīng)控制分子的非對稱中心結(jié)構(gòu)的生長，如采

37、取引進大取代基、手性原子、氫鍵及減小分子基態(tài)偶極矩等方法。 第92頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.4 組合化學合成 組合化學也稱組合合成，它利用組合論的思想，將各種化學構(gòu)建單元通過化學合成衍生出一系列結(jié)構(gòu)各異的分子群體，并從中做出優(yōu)化篩選。 組合化學是近幾年來逐漸發(fā)展并成熟起來的一個學科，其概念和技術(shù)已被廣泛地接受并用于科學研究的各個方面?！癝cience”1998年把它列為科學研究領(lǐng)域的九大突破之一，化學家們稱之為“21世紀的化學合成”。組合化學的出現(xiàn)大大加速了化合物的合成與篩選速度，有人做過這樣的統(tǒng)計：一個化學家用組合化學方法26周的工作量，就需要10個化學

38、家用傳統(tǒng)化學方法花費一年的時間來完成。第93頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.4.1 組合化學的基本原理 傳統(tǒng)的化學合成每次進行一個反應(yīng)，生成一個化合物，經(jīng)過分離、純化，再進行下一個反應(yīng)，如此反復，最終得到目標產(chǎn)物，特點是反應(yīng)的步驟數(shù)遠大于所需的化合物數(shù)。第94頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二組合合成選擇一系列結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性能接近的構(gòu)建模塊（A1An）與另一構(gòu)建模塊（B1Bn ）進行反應(yīng)：可生成nn個化合物。若將AiBj與構(gòu)建模塊（C1Cn）和（D1-Dn）反應(yīng)，可生成更多的化合物。第95頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51

39、分，星期二組合合成的特點是用少數(shù)的幾步就可以得到數(shù)以萬計的化合物。組合化學經(jīng)常被人們稱為數(shù)字游戲，也就是如何排列眾多的合成砌塊的問題。從理論上講，組合合成的總反應(yīng)產(chǎn)物數(shù)N是由兩個因素決定的，每一步的合成砌塊數(shù)目b和合成的步驟數(shù)x。第96頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二庫中分子數(shù)與構(gòu)建模塊數(shù)及反應(yīng)步驟數(shù)的關(guān)系:構(gòu)建模塊數(shù)反應(yīng)步驟數(shù)庫中分子數(shù)10234102103104構(gòu)建模塊數(shù)反應(yīng)步驟數(shù)庫中分子數(shù)20234202203204構(gòu)建模塊數(shù)反應(yīng)步驟數(shù)庫中分子數(shù)100234100210031004 從表可看出，庫中分子數(shù)與模塊數(shù)成線性關(guān)系，與反應(yīng)步驟數(shù)成指數(shù)關(guān)系。第97頁，共

40、121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 組合化學研究的目標就是怎樣有效地得到這一反應(yīng)的所有產(chǎn)物N。 實際上，這還是一個數(shù)字問題。反應(yīng)物的數(shù)目越多，反應(yīng)組分越多，產(chǎn)物的數(shù)目越大，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)也就越多樣化。因此，組合化學合成的根本問題就是怎樣快速地得到更多的包羅萬象的化合物。第98頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 假設(shè)有m個反應(yīng)單元分別與n個反應(yīng)單元進行一次同步反應(yīng),就可以生成所有可能組合（即mn個）的化合物。例如，將10種芳環(huán)上含有不同取代基的溴代異氰酰胺（A）化合物混合在一起,然后分成10等份,即每份中含有10種不同的（A）類化合物。將這10組組分相同

41、的混合物分別與10種取代基不同的苯胺進行反應(yīng)（1）,即可生成10組(每組中有10種)產(chǎn)物各異的（C）類化合物,亦即一次同步反應(yīng)共生成100種（C）類化合物.若將這10組化合物（C）混合并分成10等份每一份中含有100種（C）類化合物,再將其與10種不同的溴代烷（RBr）進行反應(yīng)（2）,就可生成10組（每組含有100種）（D）類化合物,共計1000種不同的化合物。在兩步反應(yīng)中,先后使用了30種不同的反應(yīng)物即10種（A）、10種（B）和10種RBr,共生成101010種化合物.不難看出，通過組合化學技術(shù)可在很短的時間內(nèi)合成出成千上萬種不同的化合物。第99頁，共121頁，2022年，5月20日，19

42、點51分，星期二第100頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 構(gòu)建模塊中的反應(yīng)物間能順序成鍵。 構(gòu)建模塊必須是多樣性且是可得到的，這樣才可能獲得一系列供研究的化合物庫。 模塊中反應(yīng)物進行的反應(yīng)速率要接近，且反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性要高。 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有高的多樣性，以供研究，從中找出最佳結(jié)構(gòu)。 反應(yīng)條件能調(diào)整，操作過程能實現(xiàn)自動化。第101頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 組合化學定義：是一種在短時間內(nèi)，以有限的反應(yīng)步驟，同步合成大量具有相同結(jié)構(gòu)母核化合物的技術(shù)。 所有的組合合成都包括化合物庫的制備、庫成分的檢測及目標化合物的篩選三個步驟。由某

43、一類先導化合物經(jīng)組合合成技術(shù)制備出來的數(shù)目龐大的“化合物群”稱為化合物庫。組合化學研究的核心問題，就是解決如何構(gòu)建分子多樣性的化合物庫。第102頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二組合合成固相液相純化簡單，反應(yīng)物可過量，反應(yīng)完全可實現(xiàn)多樣設(shè)計易實現(xiàn)自動化反應(yīng)條件成熟，不需調(diào)整無多余步驟適用范圍寬發(fā)展不完善連接和切鏈是多余步驟載體與鏈接的適應(yīng)范圍有限反應(yīng)物不能過量反應(yīng)可能不完全純化困難不易實現(xiàn)自動化優(yōu)點缺點第103頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.4.2 固相組合化學合成 固相合成是Merrifield利用樹脂作為載體合成多肽的基礎(chǔ)上發(fā)展起來

44、的。反應(yīng)物A先接到帶有鏈接體的樹脂球載體上，然后再與另一反應(yīng)物B反應(yīng)，生成連接在載體上的產(chǎn)物，最后經(jīng)過濾、洗滌，使產(chǎn)物與反應(yīng)液分離，再通過斷裂反應(yīng)，得到所需化合物AB。第104頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二（1）混合-裂分法 利用線性有機反應(yīng)的特點，將一些系列固相反應(yīng)物分組平行反應(yīng)，所得產(chǎn)物混合到分組后再進行下一步的平行反應(yīng)。這種方法既適用于混合物的合成，也可用于系列單分子的平行合成，是混合物合成中最常用的一種方法。 第105頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二混合-裂分法原理示意圖第106頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51

45、分，星期二（2） 編碼同步合成法 在一粒樹脂珠上合成一種不能作微量測序的化合物時，同時在這個樹脂珠上連接一段作為編碼用的多肽。 多肽分子中的每一個氨基酸代表目標分子中的一個組成部分。在混合裂分合成中，每連接一個組成部分就在同一樹脂珠上的編碼鏈上接上一個代表該組分的氨基酸。 當合成完成后，若要測定某一化合物結(jié)構(gòu)，只要測得與該化合物相連的樹脂珠上的編碼多肽的排列次序就可推知。 第107頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.4.3 液相組合化學合成 所謂的液相組合合成技術(shù)，是指所有的反應(yīng)在液相中進行，根據(jù)體系的不同性質(zhì)選擇不同的檢測與篩選手段，以達到尋找目標產(chǎn)物的目的。 液

46、相合成僅局限于一步多組分或一鍋多步反應(yīng)，副產(chǎn)物多，分離復雜，因此很難用于混合物的合成。液相合成的關(guān)鍵是反應(yīng)產(chǎn)物的分離提純。第108頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二（1）多組分液相合成法 組合合成中應(yīng)用很多的是多組分縮合反應(yīng)。多組分縮合反應(yīng)通常指三個或多個反應(yīng)物在同一反應(yīng)器里縮合而形成具有這些組分的組成部分的產(chǎn)物。 多組分反應(yīng)效率高、合成速度快，而且產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)更加多樣化，因為這類反應(yīng)的產(chǎn)物同時代表著多個反應(yīng)物的特性。第109頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二（2）官能團轉(zhuǎn)換法 在第一代合成庫的基礎(chǔ)上，引進新的官能團衍生出第二代化學庫，也被稱為

47、“后合成修飾”。這種方法不僅快速增加化學庫的體積，也是提高產(chǎn)物結(jié)構(gòu)性質(zhì)多元化的一個有效辦法。第110頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.4.4 庫成分的檢測與篩選 合成化合物庫的最終目的是尋找具有目標性能的產(chǎn)物(通常是活性最大的產(chǎn)物)，因此必須對庫成分進行檢測與篩選。事實上，庫的構(gòu)建與篩選是相互聯(lián)系的，對于不同類型的庫，應(yīng)選用不同的篩選方法。如上面的平行溶液合成法合成的庫，要采用位置掃描法，即對每個孔中產(chǎn)物的活性進行掃描檢測。而對于由混合裂分法構(gòu)建的庫，一般采用解纏繞法。 除了以上兩種檢測與篩選方法外，編碼法也是常用的方法。此方法是在構(gòu)建化合物庫時，給每一個構(gòu)建單元

48、加一個標記物，庫合成完畢后，只須鑒別標記物即可知產(chǎn)物的歷史，從而得知產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。第111頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.4.5 材料庫的構(gòu)建、檢測與篩選2.4.5.1 材料庫的構(gòu)建方法 無機化合物不像有機分子那樣順序成鍵，因此前面介紹過的混合-裂分法等不能用做無機材料庫的構(gòu)建。但與有機化合物庫的構(gòu)建一樣，材料庫的構(gòu)建同樣需要巧妙的構(gòu)思。目前，氣相沉積和溶液法是構(gòu)建固態(tài)材料庫的兩種主要方法。第112頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 Schultz等利用射頻濺射技術(shù)將一系列金屬氧化物和碳酸鹽以氣相形式順序通過一系列物理遮板，并以薄膜形式沉

49、積在底板上，每沉積一個化合物，換一次遮板，相當于生成兩種不同成分的化合物，這樣經(jīng)過7塊板沉積7次，并經(jīng)熱處理，最終將生成128(27)個化合物的庫。M1M2M3M4M5M6M7物理遮板第113頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二 所謂的溶液法，指的是初始反應(yīng)物以溶液形式存在，它的最大優(yōu)點是易實現(xiàn)自動化，與前面的平行溶液合成法類似。近年來，仿照噴墨打印機自動噴墨技術(shù)的自動掃描點樣技術(shù)是溶液反應(yīng)物構(gòu)建材料庫的通用方法。它是通過電腦程序精確控制取樣的量（可精確至5nL），并由機械手在底板上迅速掃描點樣，得到液滴點陣，再經(jīng)合適的條件(溶膠-凝膠、水熱條件、共沉淀等)處理，點陣中每一點就是一種產(chǎn)物，用于檢測、篩選。第114頁，共121頁，2022年，5月20日，19點51分，星期二2.4.5.2 材料庫的檢測與篩選 庫成分的檢測與篩選被組合化學奠基人之一的Houghten比喻為“大海撈針”。事實上，目前存在的困難并不是如何構(gòu)建材料庫，而是缺乏快速有效的平行檢測手段，這也是目前材料領(lǐng)域組合化學進一步發(fā)展的主要障礙。 科學家在檢測手段方面作了不少努力，也發(fā)明了不少有效的檢測方法。但這些方祛的一個共同缺點是應(yīng)用的