杞菊地黃合劑工藝規(guī)程

1、成都天銀制藥有限公司生產管理共 30頁 第30頁文件編號：TS-9005-00拷貝號：題目：杞菊地黃合劑工藝規(guī)程PAGE 18成都天銀制藥有限公司生產管理共 30 頁 第1頁文件編號：TS-9005-00拷貝號：題目：強肝糖漿工藝規(guī)程制定人：審核人：批準人：頒發(fā)部門：質量部制定日期：審核日期：批準人：生效日期：分發(fā)部門：質量部、生產部、液體制劑車間、前提取車間文件編寫/修訂歷史：本文件為首次制定 目的：規(guī)范杞菊地黃合劑的生產過程，確保持續(xù)穩(wěn)定生產出適用于預定用途、符合注冊批準或規(guī)定要求和質量標準的藥品。范圍：適用于杞菊地黃合劑生產全過程。責任者：生產負責人、質量負責人、質量部、生產部、前提取車

2、間、液體制劑車間。內容：1.產品概述1.1 產品名稱通用名稱：杞菊地黃口服液；杞菊地黃合劑漢語拼音：Qiju Dihuang Koufuye；Qiju Dihuang Heji1.2產品代碼：C010501、C0105021.3產品劑型：口服液（10ml/支）；合劑（100ml/瓶）1.4產品規(guī)格：每支裝10ml；每瓶裝100ml。1.5批準文號：國藥準字Z20003098（口服液）；國藥準字Z20023391（合劑）1.6執(zhí)行標準：杞菊地黃口服液法定質量標準WS3-B-2146-96。中華人民共和國藥典2010年版一部。1.7產品批量：2萬瓶。1.8包裝規(guī)格：合劑（100ml1瓶100盒）；

3、口服液（10ml10支80盒）1.9有效期：18個月。2.處方和依據2.1法定處方枸杞子33g菊 花33g熟地黃130g山茱萸65g牡丹皮50g山 藥65g茯 苓50g澤 瀉50g共 制1000ml2.2法定制法以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液適量，另器保存；藥渣加水煎煮1.5小時，濾過，藥液備用。枸杞子、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液濾過。濾液與菊花、牡丹皮煎液合并，濃縮至880ml，放冷，加乙醇是含量達70%，攪拌，靜置48小時，濾過，回收乙醇。茯苓加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量。

4、將蒸餾液與上述各藥液合并，加單糖漿250ml、防腐劑適量，加水至1000ml，攪勻、濾過，灌封，即得。2.3批量工藝處方：批量20萬支（10ml/支）；批量2萬瓶（100ml/瓶）枸杞子66Kg菊 花66Kg熟地黃260Kg山茱萸（制）130Kg牡丹皮100Kg山 藥130Kg茯 苓100Kg澤 瀉100Kg苯甲酸鈉 6Kg蔗 糖425Kg純化水適 量共 制2000L2.4工藝制法2.4.1杞菊地黃口服液（規(guī)格：10ml/支）以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液適量，另器保存；藥渣加水煎煮1.5小時，濾過，藥液備用。枸杞子、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次

5、1.5小時，合并煎液濾過。濾液與菊花、牡丹皮煎液合并，濃縮至約l760L，放冷，加乙醇是含量達70%，攪拌，靜置48小時，濾過，回收乙醇。茯苓加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量。將蒸餾液與上述各藥液合并，加單糖漿500L、防腐劑適量，加水至2000L，攪勻、濾過，灌封，即得。2.4.2杞菊地黃合劑（規(guī)格：100ml/瓶）以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液適量，另器保存；藥渣加水煎煮1.5小時，濾過，藥液備用。枸杞子、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液濾過。濾液與菊花、牡丹皮煎液合并，濃縮至約l7

6、60L，放冷，加乙醇是含量達70%，攪拌，靜置48小時，濾過，回收乙醇。茯苓加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量。將蒸餾液與上述各藥液合并，加單糖漿500L、防腐劑適量，加水至2000L，攪勻、濾過，灌裝，即得。2.5工藝流程圖2.5.1前提取工藝流程圖2.5.2口服液制劑工藝流程圖2.5.3口服液制劑（100ml）工藝流程圖3.生產所用原輔料清單及物料編碼物料名稱物料編碼枸杞子Y043101菊花Y040501熟地黃Y040901山藥Y043401山茱萸（制）Y043202牡丹皮Y043301茯苓Y042401澤瀉Y043501乙醇F020101蔗糖Y0

7、21401苯甲酸鈉F0101014.前提取生產場所及使用的主要設備的說明4.1杞菊地黃合劑浸膏的生產在提取車間區(qū)域實施。4.2提取車間生產場所的說明操作室名稱操作室編號潔凈級別操作室名稱操作室編號潔凈級別稱配理料暫存室4001一般生產區(qū)水提取投料室5057一般生產區(qū)水提取室5055一般生產區(qū)水提液暫存室5051一般生產區(qū)提取出渣區(qū)5048一般生產區(qū)濃縮室5046一般生產區(qū)乙醇精餾室5001一般生產區(qū)乙醇回收室5052一般生產區(qū)醇沉室5047一般生產區(qū)收膏室5011D級潔凈區(qū)中控室5018D級潔凈區(qū)器具暫存室5012D級潔凈區(qū)器具清洗室5014D級潔凈區(qū)操作環(huán)境說明 溫度：1826； 相對濕度：

8、4565%； 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。4.3 提取車間主要生產設備的說明設備名稱設備型號設備編號多功能提取罐CG-9T51001 提取液貯罐CG-9T51401袋式過濾DN80050501多功能提取罐CG-6T51003提取液貯罐CG-6T51301 袋式過濾DN60050401擠渣車QJZC7.0H50301雙效濃縮罐SN-300050201雙效濃縮罐SN-300050202醇沉罐JC-400050101酒精回收濃縮器JN-D-1500506012000L收膏罐I523014.4關鍵設備準備所采用的方法4.4.1 產品生產過程中，配料、提取、醇沉工序是關鍵步驟。4.4

9、.1.1 配料工段關鍵設備有電子稱。4.4.1.1.1電子稱使用前應該進行校準，具體方法為在天平不加載任何物體的情況下，長按“CAL校準”鍵不放，約過5秒后顯示“CAL”時松開，稍后顯示“校準砝碼值”，此刻將同值的砝碼置于稱盤上，等待數秒顯示“校準砝碼值”后，取下砝碼待天平再次顯示“”后自動歸零，則校正完畢。4.4.1.1.2配料使用的所有設備及容器具在使用前須清潔干燥。4.4.1.1.3操作結束后，電子稱按清潔操作規(guī)程進行清潔。4.4.2提取工段關鍵設備為提取罐、醇沉罐。4.4.2.1生產前均應檢查其主罐體、配套設施的管路閥門的完好性。4.4.2.2操作結束后，應按各設備的清潔操作規(guī)程進行清

10、潔。 4.5前提取生產過程4.5.1 生產操作說明4.5.1.1應對以下項目進行確認：4.5.1.2查上批清場合格證副本，操作間內無與本批次產品無關的物料。4.5.1.3對本批生產用文件，操作間內應無與本批次產品無關的文件，并根據批生產指令，填寫好生產狀態(tài)標示牌，掛在指定位置。4.5.1.4查生產用介質是否正常，核對生產用物料。4.5.1.5查稱重設施、本工序所有使用的設備可正常使用且有 “已清潔”標識，并在效期內。4.5.2生產過程4.5.2.1格按照各工序操作規(guī)程中規(guī)定的內容進行操作。4.5.2.2時進行狀態(tài)標識的轉換，且填寫內容正確。4.5.2.3稱量必須由雙人獨立復核。4.5.2.4序

11、生產結束后，進行收率的計算。4.5.3生產結束后：4.5.3.1對生產操作間進行清場，清場檢查項目應包括：4.5.3.1.1作間內無本次產品遺留物，設備無油垢。4.5.3.1.2地面無積灰、無結垢，門窗、室內照明燈、墻面、開關箱外殼無積灰。 4.5.3.1.3使用的工具、容積、衡器無異物，無本次產品的遺留物。4.5.3.1.4室內不得存放與生產無關的雜物，生產尾料、廢棄物按規(guī)定處理好，整理好生產記錄。4.5.3.1.5調換品種時徹底清洗設備、工具、墻壁、門窗及地面等。4.5.4班長檢查及核準工序操作，檢查有無異常情況。如發(fā)現異常情況按照偏差處理管理規(guī)程執(zhí)行。4.5.5安全生產要求：生產全過程都

12、要確保安全；時刻注意電氣設備有無裸露的電線防止發(fā)生觸電事故，蒸汽管道有無泄漏防止燙傷，設備有無異常響聲防止機械傷人等影響安全的因素，設備在進行生產操作時嚴禁無人值守。4.6 稱量配料4.6.1按批生產指令，從原料庫領取中藥飲片，核對品名、批號、規(guī)格，數量，并嚴格復核。按物料進出一般生產區(qū)操作規(guī)程，轉入前提取車間。4.6.2提取配料量按下表進行4.6.2.1根據多功能提取罐的提取能力，配料表1物料名稱提取罐編號（51001 ）合計菊 花66166kg牡丹皮1004.6.2.2根據多功能提取罐的提取能力，配料表2物料名稱提取罐編號（51002 ）合計枸杞子66686 kg山茱萸（制）130熟地黃2

13、60山 藥130澤 瀉1004.6.2.3根據多功能提取罐的提取能力，配料表3物料名稱提取罐編號（51001）合計茯 苓100100 kg4.6.3在配料之前重新再一次校驗稱量器具,校驗合格后方可投入使用。4.6.4稱量配料過程中的計量、稱量均應做到有人操作時必須有人進行監(jiān)督復核，操作者和復核者均應簽名。 4.6.5整個稱量配料操作過程中，嚴禁用裸手直接接觸待稱量配料的藥材，用來稱量配料的器具在稱量完一種中藥飲片時應重新更換方可繼續(xù)進行稱量。4.6.6從稱量、配料到投放提取，中藥飲片的流轉都要在清潔合格的容器具中進行，嚴禁中藥材飲片直接接觸地面。4.6.7稱量配料完成后在盛裝的容器上懸掛狀態(tài)標

14、志寫明品名、規(guī)格、批號、日期、工序和操作者及復核者，及時轉入下一道工序。4.6.8及時、準確的填寫批生產記錄。4.7 提取4.7.1蒸餾液提取4.7.1.1關閉多功能提取罐底蓋，檢查是否鎖緊。4.7.1.2按多功能提取使用操作規(guī)程操作，將菊花、牡丹皮飲片投入罐中，開啟疏水閥和進汽閥，調節(jié)好蒸汽壓力，各控制閥門，保持蒸汽壓力為 0.08Mpa。4.7.1.3飲片在提取罐內加熱至約6070時，開啟蒸餾液收集管路的閥門和冷卻水上下水閥門，蒸餾2小時，蒸餾液用潔凈的塑料桶盛裝，標簽上寫明揮發(fā)油名稱、數量、批號、代表量、時間等。4.7.1.4中間產品蒸餾液質量標準為性狀：乳白色至淡黃色液體，具特殊香氣。

15、4.7.2煎煮4.7.2.1按多功能提取罐使用操作規(guī)程操作，開啟疏水閥和進汽閥，調節(jié)好蒸汽壓力，各控制閥門，保持蒸汽壓力為 0.08Mpa。4.7.2.2將提取芳香水后藥渣加水12倍量藥材飲用水。煎煮1.5小時。4.7.2.3按提取罐次將配料表2的枸杞子等5味藥材飲片飲片投入多功能提取罐內。每罐次煎煮2次。第一次加入10倍藥材量的飲用水，煎煮2小時；第二次加入8倍藥材量的飲用水，煎煮1.5小時。4.7.2.4按提取罐次將配料表3的茯苓加水煎煮兩次，第一次加入12倍量的飲用水，煎煮2小時，第二次加入12倍量的飲用水，煎煮1.5小時。4.7.2.5分別開啟提取罐放料閥和煎液泵，煎煮液經袋式過濾器過

16、濾，將煎煮液轉入貯罐，將枸杞子、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉的提取液與菊花、牡丹皮的水煎液合并。4.7.2.6開啟茯苓提取罐放料閥和煎液泵，煎煮液經袋式過濾器過濾，將煎煮液轉入貯罐，合并單煎的二次提取液。4.7.3分別并在貯罐上貼簽，注明品名、規(guī)格、批號、批量、體積、日期，移至濃縮崗位。4.7.4開啟空氣壓縮機至0.08Mpa。將出渣車推至多功能提取罐罐底，對準出渣口，人員離開出渣區(qū)后，按下按鈕，開啟出渣底蓋，中藥藥渣裝入出渣車中，將出渣車開至卸渣地點卸渣。4.8濃縮4.8.1進料4.8.2從上工序分別領取需濃縮的煎煮液貯罐，檢查其他貯罐放料閥應關閉，打開該貯罐放料閥和排空閥。4.8.3打開濃縮

17、器進料閥和真空閥。當真空總壓力在0.06Mpa以上時，開啟進料閥進料，待煎煮液裝至雙效濃縮器容積的二分之一，停止抽料。4.8.4調節(jié)濃縮器進汽閥，加熱適中，控制蒸汽壓力0.1MPa和真空度（一效0.030.05 MPa；二效0.040.07 Mpa；）的穩(wěn)定，保持藥液進料的平穩(wěn)；通過視鏡觀察濃縮器內沸騰狀態(tài)。4.8.4濃縮過程中不斷補充煎煮液，當料液蒸發(fā)下降至第一視鏡以下時，補充未濃縮的藥液。4.8.5當冷凝水貯缸內的液面已高于玻璃視鏡的1/3處時，關閉左右閥，開啟下閥，解除貯缸中的真空后，再開啟排水閥排冷凝水，將冷凝水排至指定位置。4.8.6將全部煎煮液濃縮完后，將二效濃縮液合并至一效加熱室

18、內，濃縮至相對應的比重。4.8.7各濃縮液的比重要求4.8.7.1將枸杞子、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉的煎煮液與菊花、牡丹皮的煎煮液合并液濃縮成比重為1.161.18 (80測)，得杞菊地黃合劑濃縮液，交醇沉工序。4.8.7.2茯苓濾液濃縮至相對密度為1.01-1.03(80測)，交收膏工序。4.9醇沉4.9.1用計量罐量好需醇沉濃縮液體積。4.9.2開啟醇沉罐冷凍機組，將濃縮液泵入醇沉罐中，邊攪拌邊冷卻，使其料溫低于30。4.9.3根據濃縮液的體積和醇沉藥液規(guī)定含醇濃度，通過V醇=公式計算a%（a85）乙醇的需用量。4.9.4將加乙醇體積與原冷的濃縮液體積相加總體積不得超過醇沉罐的容量，必須

19、經過二人核對無誤。4.9.5通過管道將乙醇打入裝好濃縮液的醇沉罐中，同時攪拌，加完乙醇后，繼續(xù)攪拌30分鐘，測定乙醇沉淀好的藥液的上清液的乙醇量，所含乙醇量應為70%。4.9.6，210下冷藏，靜置48小時。4.9.7填寫醇沉物料標示卡，標明物料名稱、物料批號、數量、加工狀態(tài)、乙醇含量、靜置開始時間、靜置結束時間等，張貼于該醇沉罐罐身1/2高度處明顯位置。4.10乙醇回收4.10.1醇沉上清液靜置結束后，在乙醇回收濃縮器進行乙醇回收。4.10.2開啟醇沉罐放料閥和放空閥，打開乙醇回收濃縮器進料閥和真空閥。4.10.3啟動真空泵，醇沉上清液進入乙醇回收濃縮器，待醇沉上清液裝至乙醇回收濃縮器容積的

20、三分之二，停止抽料。4.10.4回收過程中不斷補充醇沉上清液，當料液蒸發(fā)下降至第一視鏡以下時，補充未回收上清藥液。4.10.5當乙醇回收液貯缸內的水已高于玻璃視鏡的1/3處時，關閉左右閥，開啟下閥，解除貯缸中的真空環(huán)境后，將乙醇回收液打入稀乙醇暫存罐。4.10.6醇沉罐中所剩藥渣，再經過蒸干裝置將沉淀內乙醇蒸出，再將藥渣棄去。4.10.7將全部醇沉上清液回收完后，連續(xù)濃縮到比重1.12-1.14(80測)，交下工序。4.10.8按照乙醇回收率=回收乙醇折合95%乙醇量/加入乙醇折合95%量，計算乙醇回收率。（非95%乙醇折合95%乙醇公式： V95 =（a%Va） /95%,其中a%為回收乙醇

21、含醇量。）4.11收膏4.11.1將上工序濃縮液泵入收膏罐中，攪拌混合10分鐘。4.11.2浸膏使用200目濾網過濾。4.11.3將浸膏桶、浸膏過濾篩網用消毒劑消毒后使用。4.11.4開啟收膏罐出料閥，當浸膏盛裝至桶內容積的4/5左右時，關閉出料閥，蓋好桶內、外蓋，換浸膏桶繼續(xù)放料。4.11.5密封浸膏桶，稱定重量，計算浸膏收率。4.11.6桶身2/3處貼上物料標簽，標明品名，規(guī)格，重量，批重量及批代表量、日期等4.11.7中間產品浸膏質量標準為：4.11.7中間產品浸膏（杞菊地黃合劑浸膏）質量標準為：4.11.7.1性狀：為深棕色的液體，味微酸。4.11.7.2比重：1.121.14（80）

22、。4.11.7.3溶化性：取本品10g，加熱水200ml，攪拌使溶，靜置3分鐘觀察，應全部溶化，無焦屑等異物。4.11.8中間產品浸膏（茯苓浸膏）質量標準為：4.11.8.1性狀：本品應灰棕色的液體。4.11.8.2比重：1.011.03（80）。4.11.8.3溶化性：取本品10g，加熱水200ml，攪拌使溶，靜置3分鐘觀察，應全部溶化，無焦屑等異物。4.11.9移入冷藏庫內，請驗經質量檢驗合格后，入庫。4.12中間控制方法和合格標準工 序質量控制項目質量控制頻次要 求提取配料品名、數量、批號稱量及復核1次/批符合批生產指令蒸餾投料量1次/次投料符合工藝要求蒸汽壓1次/次投料符合工藝要求蒸餾

23、液1次/次符合工藝要求提取投料量1次/次投料符合工藝要求加水量1次/次加水符合工藝要求濃縮濃縮溫度、真空度隨時一效濃縮溫度7590，真空度0.030.05Mpa；二效濃縮溫度7080，真空度0.040.07Mpa。浸膏相對密度1次/批1.161.18 (80測)茯苓浸膏相對密度1次/批1.011.03（80）醇 沉浸膏計量、復核1次/批準確醇沉用乙醇計量及復核1次/批符合工藝要求冷藏罐溫度2次/班210靜置時間1次/批48小時乙醇回濃縮溫度、真空度隨時濃縮溫度6070浸膏比重1次/批1.12-1.14(80測)1次/批符合工藝要求收 膏浸膏稱量及復核1次/批符合工藝要求4.13. 生產各工序收

24、率計算序號工序名稱計算公式標準1提取杞菊地黃合劑浸膏收率=浸膏重量/ 處方投料量100%收率范圍：48.9% 58.7%2提取茯苓浸膏收率=浸膏重量/ 處方投料量100%收率范圍：50.0% 75.0%4.14產品貯存要求貯存要求：冷庫保存。5.制劑生產過程5.1生產場所的說明 5.1.1杞菊地黃合劑制劑的生產在液體車間區(qū)域實施操作室名稱操作室編號潔凈級別操作室名稱操作室編號潔凈級別原輔料暫存室 2070D級潔凈區(qū)洗瓶烘瓶室2082D級潔凈區(qū)稱量室2069D級潔凈區(qū)灌封室（二）2083D級潔凈區(qū)中控室2062D級潔凈區(qū)器具清洗室2059D級潔凈區(qū)配液室（二）2080D級潔凈區(qū)器具存放室2060

25、D級潔凈區(qū)鋁蓋暫存室2077D級潔凈區(qū)潔具清洗室2074D級潔凈區(qū)洗蓋清消毒室2078D級潔凈區(qū)潔具存放室2075D級潔凈區(qū)消毒前室2084D級潔凈區(qū)不合格品暫存室2076D級潔凈區(qū)消毒冷卻室2087D級潔凈區(qū)備料室2061D級潔凈區(qū)待包品暫存室2089一般生產區(qū)消毒后室2085一般生產區(qū)配液室（一）2079一般生產區(qū)燈檢室2088一般生產區(qū)灌封室（一）2081一般生產區(qū)外包裝室2093一般生產區(qū)瓶裝收料室2086D級潔凈區(qū)操作環(huán)境說明 溫度：1826； 相對濕度：4565%； 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡，不同潔凈區(qū)之間壓差應當不低于10帕斯卡，潔凈室相對走廊靜壓差不低于5

26、帕斯卡，稱量室相對負壓。5.2主要生產設備的說明設備名稱設備型號設備編號濃配罐TS2233081-201723801稀配罐TS2233081-201723701貯灌GD-10000-0023601立式超聲波洗瓶機YQCL8024001隧道消毒干燥機KSZ620/4324101口服液體灌軋機YGZ1624201安瓿檢漏消毒柜CK-6.024301500L夾層鍋TS2233081-2013232012000L濃配罐NP-2.023301液體灌裝機HHGX-1223001理瓶機HHLP231015.3關鍵設備設備所采用的方法5.3.1產品生產過程中，配液、洗蓋、洗瓶、灌封、滅菌是關鍵步驟。5.3.2

27、 配液工序的關鍵設備有電子稱、 酸度計、過濾系統(tǒng)5.3.2.1電子稱使用前應該進行校準，具體使用方法按電子天平、臺秤日校管理規(guī)程。5.3.2.2酸度計、具體使用方法按，PHS-3C型精密酸度計操作SOP。5.3.2.3配液過濾系統(tǒng)由濃配罐、筒式過濾器、稀配罐、貯罐、管路及閥門組成。5.3.2.4洗瓶工序關鍵設備為洗瓶機、隧道干燥滅菌烘箱，玻瓶的清洗滅菌按照洗灌封SOP要求執(zhí)行。5.3.2.5灌封工序的關鍵設備為灌裝機、軋蓋機，藥液的灌裝和軋蓋按照洗灌封SOP要求執(zhí)行。5.3.2.6消毒工序的關鍵設備為滅菌柜，消毒按照消毒SOP進行消毒、檢漏操作,瓶裝消毒開啟蒸汽閥,加熱至沸騰,100-105煮

28、沸30分鐘,關閉閥,冷卻至455.3.2.7操作結束后，應按照各設備的清潔操作規(guī)程進行清潔。5.4生產操作過程及工藝條件5.4.1 生產操作說明 5.4.1.1生產前各個工序應對以下項目進行確認：5.4.1.2檢查上批清場合格證副本，操作間內無與本批次產品無關的物料。5.4.1.3核對本批生產用文件，操作間內應無與本此次產品無關的文件，并根據批生產指令，填寫好生產狀態(tài)標示牌，掛在指定位置。5.4.1.4檢查生產用介質是否正常，核對生產用物料。5.4.1.5檢查稱重設施、本工序所有使用的設備可正常使用且有 “已清潔”標識，并在效期內。5.4.1.6對潔凈區(qū)的環(huán)境進行確認；應包括溫度、相對濕度、壓

29、差。5.4.2生產過程中：5.4.2.1嚴格按照各工序操作規(guī)程中規(guī)定的內容進行操作。5.4.2.2及時進行狀態(tài)標識的轉換，且填寫內容準確。5.4.2.3物料稱量必須由雙人獨立復核。5.4.2.4工序生產結束后，進行物料平衡及收率的計算。5.4.3 生產結束后：5.4.3.1對生產操作間進行清場，清場檢查項目應包括：5.4.3.1.1工作間內無本次產品遺留物，設備無油垢。5.4.3.1.2地面無積灰、無結垢，門窗、室內照明燈、風管、墻面、開關箱外殼無積灰。 5.4.3.1.3使用的工具、容器具、衡器無異物，無本次產品的遺留物。5.4.3.1.4室內不得存放與生產無關的雜物，生產尾料、廢棄物按規(guī)定

30、處理好，整理好生產記錄。5.4.3.1.5換品種生產時徹底清洗設備、工具、墻壁、門窗及地面等。5.4.3.2班長檢查及核準工序操作，檢查有無異常情況。如發(fā)現異常情況按照偏差管理規(guī)程執(zhí)行。5.5安全生產要求:生產全過程都要確保安全，時刻注意電氣設備有無裸露的電線防止發(fā)生觸電事故，蒸汽管道有無泄漏防止燙傷，設備有無異常響聲防止機械傷人等影響安全的因素，設備在進行生產操作時嚴禁無人值守。5.6稱量配液5.6.1 原輔料領用：車間物料員按批生產指令，從庫房領取所需原輔料，復核所領取的原輔料品名、物料代碼、批號、重量是否與領料單一致，物料按照物料進出潔凈區(qū)SOP轉入車間。按照指令量稱取原輔料，所有物料的

31、稱量必須由雙人獨立復核；在稱量操作中對原輔料目檢，注意觀察原輔料性狀有無異常，包括物料的顏色、有無受潮結塊等現象，浸膏稱量后浸膏桶用純化水蕩洗，將蕩洗液加入濃配灌內。5.6.2 苯甲酸鈉溶液的配制:取純化水10L,加入不銹鋼桶，緩緩加入苯甲酸鈉6kg,攪拌至完成溶解,備用。5.6.3糖漿的配制:在濃配罐中加入純化水250L,開啟蒸汽閥加熱煮沸后,加入蔗糖425 kg,攪拌使溶解,加熱至1005.6.4配液操作將浸膏、茯苓浸膏、蒸餾液加入濃配罐，開啟蒸汽閥門，加熱至1005保溫攪拌30分鐘，關閉蒸汽閥門，趁熱經筒式過濾器（2um）過濾器過濾至稀配罐，加入苯甲酸鈉溶液靜止5分鐘，補充純化水至200

32、0L，定容攪拌1小時至均勻，用配好的氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值；取不少于50ml的藥液用pH計測定，pH值應在3.4-4.15.6.7用微孔濾膜過濾器（0.65m）過濾泵入過濾壓力不得超過0.1 Mpa5.6.8滅菌（100ml）將上述攪拌均勻的藥液，經筒式過濾器過濾器（0.65um），泵入滅菌釜，開啟滅菌釜蒸汽閥，加熱至沸騰，100-105煮沸30分鐘后，關閉閥門，冷卻至305.6.9配制完成后，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.6.10配制完畢填寫物料流轉單隨合格半成品（配制好的藥液）交灌封工序。5.7洗蓋洗瓶操作：5.7.1操作人員將鋁蓋從暫存間去除外包裝，用75%乙醇擦拭消毒后將

33、鋁蓋整齊碼放入傳遞窗中，開啟紫外消毒開關，消毒15分鐘后，由D級區(qū)域內操作人員將鋁蓋整齊碼放在轉運車上運至洗蓋機設備前，生產結束后清點物料消耗，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.7.2鋁蓋的清洗在不銹鋼盆加入飲用水50L緩緩加入鋁蓋兩萬只，用手順時針輕輕攪動鋁蓋2分鐘，將鋁蓋撈起用同樣方法用純化水清洗2分鐘，每盆水只能清洗四萬只鋁蓋則必須換水。將清洗完成的鋁蓋均勻平鋪在不銹鋼盤子中瀝出里面的大部分水約5分鐘，將鋁蓋連同不銹鋼盤一起置入烘箱，鋁蓋在95-105下干燥20分鐘。將干燥的鋁蓋緩緩倒入不銹鋼桶中蓋上蓋子貼上物料標志卡移交給灌封操作人員。5.7.3操作人員先將不銹鋼盤用75%乙

34、醇擦拭消毒，玻瓶從玻瓶暫存間去除外包裝，將玻瓶整齊裝入不銹鋼盤；整齊碼放入傳遞窗中，開啟紫外消毒開關，消毒15分鐘后，由D級區(qū)域內操作人員將玻瓶整齊碼放在轉運車上運至洗瓶機前。5.7.4玻瓶用超聲波瓶內外清洗機，經飲用水粗洗壓縮空氣吹干純化水精洗壓縮空氣吹干。飲用水壓力0.1MPa、純化水壓力0.2MPa、壓縮空氣壓力0.1Mpa，清洗后玻瓶經高溫滅菌隧道烘箱180-250，滅菌干燥，進入灌封工序，生產結束后清點物料消耗，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.7.5在開啟洗瓶機前，應啟動烘干機，當烘干機箱溫度達到180-250方可啟動洗瓶。5.7.6洗瓶參數設置為自動操作；循環(huán)水壓力應0

35、.2MPa，壓縮空氣壓力應0.1MPa，純化水壓力0.2MPa。5.7.7各項參數達到規(guī)定要求后方可正式開始洗瓶操作，清洗后的玻瓶通過烘干機進行烘干消毒，消毒溫度為180-250。5.7.8瓶裝藥用聚酯塑料瓶蓋去外包后用75%乙醇擦拭消毒后經過傳遞窗進入潔凈區(qū)，若發(fā)現有內包裝破損、污染的。退回處理。5.8 10ml灌封操作：5.8.1開機操作前應先檢查設備管道連接是否正確無誤，領取待灌液。5.8.2調節(jié)灌裝量為5.8.3每臺灌封機均需先灌裝不少于50支產品，檢查藥液的色澤、可見異物及軋蓋質量，每1小時對裝量進行一次檢查檢查并記錄在灌封裝量檢查記錄中。5.8.4軋蓋時隨時檢查軋蓋效果要求封蓋嚴實

36、，無掉邊、歪蓋、漏液，生產結束，清點結余物料灌封完成的半成品每盤必須放置物料標志卡，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.8.5藥液灌封時長不得超過18小時。5.8.6按照生產區(qū)潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)控管理規(guī)程進行環(huán)境及人員動態(tài)監(jiān)測。5.9 10ml消毒操作：5.9.1按照消毒SOP進行消毒、檢漏操作；開始消毒前應先開通蒸汽，排出管道內冷凝水，蒸汽壓力應 0.05；開啟記錄自動打印開關 。5.9.2將已碼上在小車上的半成品經前門推進臥式消毒柜，至規(guī)定數量時，關好前后門，啟動消毒操作程序進行系統(tǒng)自動消毒，消毒完成經后門拉出。5.9.3本產品消毒條件為115-118、30分鐘，消毒結束后真空檢漏

37、淋洗。5.9.4消毒結束后，檢查核對自動打印記錄紙是否完好，并將消毒自動打印記錄附于批生產記錄上，消毒完畢將消毒物品移出消毒柜，按消毒柜次擺放在滅菌物品暫存區(qū)統(tǒng)計該工序消毒品數量，計算物料平衡，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.10 100ml灌封操作:開機操作前應先檢查設備管道連接是否正確無誤，領取待灌液。5.10.2調節(jié)灌裝量為5.10.3每臺灌封機均需先灌裝不少于50支產品，檢查藥液的色澤、可見異物及軋蓋質量，每1小時對裝量進行一次檢查檢查并記錄在灌封裝量檢查記錄中。5.10.4軋蓋時隨時檢查軋蓋效果要求封蓋嚴實，無掉邊、歪蓋、漏液，生產結束，清點結余物料灌封完成的半成品每盤必

38、須放置物料標志卡，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.10.5藥液灌封時長不得超過8小時。5.10.6按照生產區(qū)潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)控管理規(guī)程進行環(huán)境及人員動態(tài)監(jiān)測。5.11 10ml燈檢操作：5.11.1，關閉照明燈，開啟燈檢燈將半成品搬到燈檢棚桌上，首先檢查瓶蓋上面有無污跡和砂眼花蓋，如有污跡用毛巾擦拭干凈逐一選出砂眼爛蓋等不合格品。5.11.2雙手根據實際情況抓起藥支最多不超過10支，采用肉眼在距離半成品2030cm處逐支觀察，逐一選出瓶蓋及瓶身已污染，瓶內有異物、澄明度不合格、裝量不夠、玻瓶破損、歪蓋、爛蓋、沙眼、掉邊、松蓋等不合格品，并收集放到專用“不良品”存放盤中，零頭物料處

39、理操作規(guī)程進行處理，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.12 100ml燈檢操作：5.12.1，手工燈檢操作，將半成品搬到燈檢桌上，首先檢查瓶蓋上面有無污跡和砂眼花蓋，如有污跡用毛巾擦拭干凈逐一選出松蓋爛蓋漏液等不合格品。5.12.2采用肉眼在距離半成品2030cm處逐支觀察，選出瓶蓋及瓶身已污染，瓶內有異物、澄明度不合格、裝量不夠、瓶破損、歪蓋、爛蓋、變形、松蓋等不合格品，并收集放到專用“不合格”存放盤中，零頭物料處理操作規(guī)程進行處理，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。5.12.3燈檢操作人員應無色盲、色弱。5.12.4燈檢操作人員視力應不得低于4.96.包裝生產過程6.1本產

40、品的包裝規(guī)格為： 10ml/支10支/盒80盒/件，100ml/瓶1瓶/盒100盒/件。6.2生產場所說明6.2.1杞菊地黃合劑的包裝在包裝生產區(qū)域實施操作間名稱操作間編號生產區(qū)級別待包品暫存室2089一般生產區(qū)外包裝室2093一般生產區(qū)6.3主要生產設備說明設備名稱設備型號設備編號高速貼標機SHL-258224401激光打碼機FOCUS-S1024501監(jiān)管碼掃碼機YG-XT0124601打包機KXB263016.4使用包裝材料清單及代碼：6.4.1 10ml包裝材料清單及代碼.包裝材料名稱數量代碼規(guī)格玻瓶20萬支B15010110ml A型瓶鋁蓋20萬支B16010110ml A型瓶標簽2

41、0萬張B040101565280345紙盒20000盒B02010110ml10支說明書20000張B03010110ml10支紙箱250個B01010110ml10支吸管20000包B13010110ml10支封口簽20000張B05010110ml10支吸塑盒20000個B14010110ml10支 藥品電子監(jiān)管碼二級500枚B25040110ml10支6.4.2 100ml包裝材料清單及代碼.包裝材料名稱數量代碼規(guī)格藥用聚酯塑料瓶20000個B080101100ml PE瓶藥用聚酯塑料瓶蓋20000個B160301100ml PE瓶標簽20000張B040101100ml*1瓶紙盒200

42、00盒B020101100ml*1瓶說明說20000張B030101100ml*1瓶紙箱200個B010101100ml*1瓶吸塑盒20000個B140101100ml*1瓶封口簽20000張B050101100ml*1瓶量杯20000個B050101100ml*1瓶 藥品電子監(jiān)管碼二級400枚B250401100ml*1瓶6.5包裝操作過程及工藝條件6.5.1生產前檢查6.5.1.1檢查上批清場合格證副本，操作間內無與本批次產品無關的物料。6.5.1.2核對本批生產用文件，操作間內應無與本批次產品無關的文件，并根據批包裝指令，填寫好生產狀態(tài)標示牌，掛在指定位置。6.5.1.3檢查生產用介質是

43、否正常，核對生產用物料。6.5.1.4檢查本工序所有使用的設備可正常使用且有 “已清潔”標識，并在效期內。6.5.1.5. 檢查電氣設備有無裸露的電線，檢查設備有無異常響聲。6.5.2班長根據包裝指令核對所領包裝材料的名稱、批號、生產廠家、規(guī)格、數量、核對待包品、的名稱、規(guī)格、數量。6.5.3對所創(chuàng)建的監(jiān)管碼任務、激光打碼機任務、貼標機字釘內容是否與本批批包裝指令相符。6.5.4開始貼標前和紙盒印制前需操作人員各印制2個已印制好的樣品交班長確認印制信息是否與本批批包裝指令相符，批號、生產日期、有效期位置是否適中、印制是否清晰。6.5.5操作程序：6.5.7操作人員按照包裝SOP包裝。6.5.7

44、.1操作人員對每盒藥品進行掃描，必須確保每盒藥品都被掃描到，隨時注意附碼與子碼的關聯(lián)情況確保每件80盒/100盒，生產結束后必須對當批產量進行上傳,確保準確無誤。6.5.7.2包裝過程中每次入庫時，由入庫人員填寫好寄庫單；每次入庫時必須經包裝班長、核對數量后并簽字，方可入庫。6.5.7.3本批包裝結束時，應及時記錄包裝件數、使用包裝材料數、剩余包裝材料數等，記入批包裝記錄，計算收率和物料平衡等，并將當批所有打印標識留有的樣本或復制品附于批包裝記錄中，如有偏差應即時匯報查找原因。6.5.7.4班長必須核對本批包裝物剩余數，并將剩余未打印批號的包裝材料退回庫房。6.5.7.5對廢棄材料和已打印批號

45、未用完的包裝材料須集中收集，計數，在質量部QA監(jiān)督下銷毀，并做好銷毀記錄。6.5.7.6樣品從包裝生產線取走后不應當再返還，以防止產品混淆或污染，按照清場管理程序及相關清場操作規(guī)程清場。7中間控制方法和合格標準工序名稱操作步驟關鍵工藝控制點合格標準檢查頻次生產過程投料量嚴格按指令投料，雙人復核與指令一致每批次原輔料稱取精確稱量并雙人獨立復核兩結果一致每批次配制消毒性狀本品為棕黃色的液體；氣香，味微酸。每批次相對密度1.04每批次PH值3.04.5。每批次溫度、時間100-105消毒時洗蓋壓力，烘蓋溫度壓縮空氣壓力大于0.1MPa，烘蓋溫度為95-105純化水壓力0.2MPa隨時洗瓶壓力，烘瓶溫

46、度壓縮空氣壓力大于0.1MPa，烘瓶溫度為180-250純化水壓力0.2MPa隨時灌封裝量10.0ml-10.4 ml之間100ml裝量103ml；每小時軋蓋質量檢查不得歪蓋、爛蓋掉邊、松蓋等不合格品隨時消毒溫度及時間壓力115-118、30分鐘蒸汽壓力0.07-0.09 MPa每柜燈檢可見異物檢查不得有異物、歪蓋、爛蓋、沙眼、掉邊、松蓋、瓶身不清潔等不合格品每支包裝過程印字包裝印字批號、生產日期、有效期正確、清晰，不得有模糊、缺字、漏字隨時裝盒100ml 1瓶一盒，10ml 10支一盒不得有缺支、破損隨時電子監(jiān)管碼不得漏掃隨時8. 生產各工序物料平衡計算及產品成品率計算：8.1灌封：8.1.

47、1物料平衡灌封支數（剩余藥液量+廢棄藥液量）/平均裝量）/理論灌裝支數100%。規(guī)定限度應為97.0%102.0%（超規(guī)定限度，查找原因）8.1.2灌封收率實際灌封數/理論產量100%。規(guī)定限度應為97.0%101.0%（超規(guī)定限度，查找原因）8.2滅菌：8.2.1物料平衡（消毒數+取樣數）/待消毒半成品數100規(guī)定限度應為100.0%（超規(guī)定限度，查找原因）8.3燈檢：8.3.1物料平衡（燈檢合格數+燈檢不合格數）/待燈檢數100%規(guī)定限度應為99.0%101.0%（超規(guī)定限度，查找原因）8.4包裝：8.4.1 紙盒物料平衡：（成品入庫數量+損毀數+剩余數量+取樣量）/領用數量100%規(guī)定限

48、度應為100.0%（超規(guī)定限度，查找原因）8.4.2紙箱物料平衡：（成品入庫數量+損毀數+剩余數量+取樣量）/領用數量100%規(guī)定限度應為100.0%（超規(guī)定限度，查找原因）8.4.3成品總收率：（成品入庫數量+取樣量）/批次量100%，規(guī)定限度應為95.0%100.0%（超規(guī)定限度，查找原因）原輔料包材消耗定額（產品規(guī)格：10ml/100ml支）物料編碼品名單位理論用量消耗定額（kg）枸杞子Y043101kg6666菊花Y040501kg6666熟地黃Y040901kg260260山藥Y043401kg130130山茱萸（制）Y043202kg130130牡丹皮Y043301kg100100

49、茯苓Y042401kg100100澤瀉Y043501kg10010095%的乙醇F020101kg500500苯甲酸鈉F0101012.52.5蔗糖F010701600600玻 瓶B150101支200000202000鋁 蓋B160101只200000203000藥用聚酯塑料瓶B080101個2000020500藥用聚酯塑料瓶蓋B160301只2000020500標簽B040801枚200000/20000202000/20200說明書B032201張20000/2000020200/20200紙盒B022201個20000/2000020200/20200紙箱B012201個250/200252/202封口簽B050101枚20000/2000020200/20200量杯B210201個1000020200藥品二級監(jiān)管碼B250401枚500/400350/30010.各工序生產過程時間限制： 10.1從配液結束到滅菌完畢整個過程不超過15小時。10.2灌封開始到結束不超過8小時。10.3灌封過程與消毒過程大部分時間重疊，消毒過程在灌封完畢后5小時內結束。11. 產品貯存要求貯存要求：密封，置陰涼處。物料貯存期管理程序附件1：質量標準名稱及文件編號質量標準名稱文件編號杞菊地黃合劑中間產品/待包裝產品質量標準TS-104016茵陳質量標