鹽酸多西環(huán)素片生產(chǎn)工藝規(guī)程

1、1.目的：建立鹽酸多西環(huán)素片片生產(chǎn)工藝規(guī)程，具體指導該品種生產(chǎn)，進行質(zhì)量控制。依據(jù)：中國獸藥典2010年版一部196頁。范圍：適用于鹽酸多西環(huán)素片片生產(chǎn)全過程。責任：生產(chǎn)部、質(zhì)量部、片劑一車間對本標準的實施負責。正文：產(chǎn)品概況：藥品名稱：通用名：鹽酸多西環(huán)素片片英文名：DoxycyclineHyclateTablet漢語拼音：YansuanDuoxihuansuPian規(guī)格：50mg本品主要成分為鹽酸多西環(huán)素性狀：本品為淡黃色片。適應癥：用于治療革蘭氏陽性、陰性菌和支原體引起的感染性疾病，如由大腸桿菌、沙門 氏菌引起的犢牛白痢、羔羊痢疾、仔豬黃白痢、雞白痢等；由巴氏桿菌引起的牛出血性敗血癥、豬

2、肺 疫、禽霍亂等；由支原體引起的牛肺疫、豬氣喘病、雞慢性呼吸道病等。用法用量：內(nèi)服一次量每1 kg體重豬、駒、犢、羔35mg犬、貓510mg禽1525mg 一日1次 連用35日不良反應：本品內(nèi)服后可引起嘔吐腸道菌群紊亂。長期應用可出現(xiàn)維生素缺乏癥，重者造成二重感染。對馬腸道菌有廣譜抑制作用，可引起耐藥沙門氏菌或不明病原菌繼發(fā)感染，導致嚴重腹瀉。貓內(nèi)服可引起食道狹窄。過量應用會導致胃腸功能紊亂，如厭食、嘔吐或腹瀉等。20.1.1.10.注意事項：（1）蛋雞產(chǎn)蛋期禁用，泌乳期奶牛禁用。（2）成年反芻動物、馬屬動物和兔不宜內(nèi)服（3）肝、腎功能嚴重不良的患畜禁用本品。（4）避免與乳制品和含鈣量較高的飼

3、料同服休藥期牛、羊、豬：28日（暫定）貯藏：遮光，密封保存。處方及質(zhì)量標準依據(jù)：主處方：原輔料名稱數(shù)量 TOC o 1-5 h z 鹽酸多西環(huán)素2.780.21糖精鈉聚乙烯比咯烷酮1.45羥丙基纖維素3.42微品纖維素8.5乳糖2.64羥甲基淀粉鈉15微粉硅膠1.5硬脂酸鎂1.0交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮2.0交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮2.0乙醇4500L5.2.2質(zhì)量標準依據(jù)：中國藥典2010年版一部。5.3工藝流程圖：(見附圖1)鹽酸多西環(huán)素片片工藝流程圖。生產(chǎn)過程及工藝技術參數(shù)：本品在車間片劑生產(chǎn)線上生產(chǎn)，潔凈級別為三十萬級。原輔料預處理：將原輔料按技術要求分別進行處理按粉碎篩粉崗位操作規(guī)程文 件執(zhí)行，

4、物料平衡率N99.5%，收率N99.0%。稱量和配料：處理后的原輔料，按車間工藝員填寫的主配單配料量，用電子秤分別稱量。按稱量配料崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行。制軟材：鹽酸多西環(huán)素、糖精鈉、聚乙烯比咯烷酮、羥丙基纖維素、品纖維素、乳糖加入槽型混合機中混合，總混20分鐘，混合均勻，加 4500ml乙醇配制軟材。一般情況下，判斷軟材以用手緊握能成團而不粘手，用手指輕壓能散開為度。制粒：將制得得軟材投入到制粒機中40目制粒。干燥：將制得的濕顆粒裝于不銹鋼烘盤內(nèi)，立即移交到干燥崗位，溫度控制在75C，干燥時間120分鐘。干燥過程中按規(guī)定翻料，嚴格控制干燥溫度，防止顆粒融熔、變質(zhì)。在烘箱內(nèi)取樣檢查水分是否符合內(nèi)

5、控質(zhì)量標準(顆粒的水分應5.0%)，如不符合標準，按上法繼續(xù)烘干直至符合內(nèi)控標準。5.4.5整粒與混合：按整?？偦鞃徫徊僮饕?guī)程文件執(zhí)行，物料平衡(97.0%101.0%)。采用快速整粒機整粒，達到40目。按快速整粒機操作規(guī)程文件執(zhí)行。采用混合機進行總混，將干顆粒和羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮 混合，混合20分鐘后出料。顆粒裝到周轉(zhuǎn)桶內(nèi)，桶內(nèi)外貼上物料標示卡、寫明品名、批號、重量、日期，送中 轉(zhuǎn)站，向質(zhì)量部送交請驗單。制粒結(jié)束后進行清場。按車間制粒工序清場規(guī)程、周轉(zhuǎn)容器 管理規(guī)程、車間中轉(zhuǎn)站管理規(guī)程文件執(zhí)行。5.4.6 壓片：按壓片崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行，物料平衡(97.0

6、%101.0%)。根據(jù)顆粒測定結(jié)果，車間主任下達壓片指令。操作工按壓片指令，調(diào)整機器。向中間站領取檢驗合格的半成品顆粒。按車間中轉(zhuǎn)站管理規(guī)程文件執(zhí)行。片重的計算：按鹽酸多西環(huán)素片計算。指示片重顆粒中主藥的百分含量實測值選用由12mm帶字沖壓片。開機后應每20分鐘檢查片重一次。片重差異控制：平均片重X+4.5%，崩解時限Wlmin，脆碎度W1.0%。5.4.6.7根據(jù)片劑生產(chǎn)工藝規(guī)程及相應操作規(guī)程進行操作。按片劑生產(chǎn)工藝規(guī)程及壓片 崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行。試壓片，待片重及崩解時限符合要求后，開機正式壓片。開機后應每20分鐘檢查片重一次。所壓散片及時裝到周轉(zhuǎn)桶內(nèi)，桶內(nèi)外貼上物料標示卡、寫明品名、批號

7、、重量、日期送中轉(zhuǎn)站，向質(zhì)量部送交請驗單。壓片結(jié)束后進行清場。按清場管理規(guī)程、車間中轉(zhuǎn)站 管理規(guī)程、車間壓片崗位清潔規(guī)程。5.4.7內(nèi)包裝：車間主任根據(jù)散片檢驗結(jié)果和批包裝指令，下達崗位生產(chǎn)指令開始內(nèi)包裝。在內(nèi)包裝室進行。設備采用袋裝機，內(nèi)包材采用塑料膜，按熱合包裝崗位操作規(guī)程文件執(zhí)行，物料平衡(97.0%101.0%)。5.4.8外包：內(nèi)包裝半成品經(jīng)傳送門傳遞到外包室進行。按外包裝崗位操作規(guī)程文件執(zhí) 行，總物料平衡(97.0%101.0%)。包裝規(guī)格：熱封后的產(chǎn)品，應將同品種、同規(guī)格的上批產(chǎn)品的零頭與本批產(chǎn)品拼成合箱。按藥品包裝合箱管 理規(guī)程文件執(zhí)行。包裝完成后，將包裝后成品入庫待驗，將剩余

8、的零頭交儲存間保存。清場：各工序生產(chǎn)前，生產(chǎn)后均進行清場，按清潔清場規(guī)程進行及檢查。清場記錄納入 批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄內(nèi)。按清場管理規(guī)程文件執(zhí)行。注意事項：生產(chǎn)操作間溫度1826C、相對濕度4565%。5.6.5粘合劑加入溫度不超過60C。5.6.6制成的濕顆粒要均勻。5.6.7壓片崗位注意認真檢查所壓片質(zhì)量，防止揭頂、粘沖情況出現(xiàn)。5.6.8包裝前應嚴格檢查塑料膜質(zhì)量，確保潔凈、干燥。原輔材料、半成品、成品質(zhì)量標準：主要規(guī)程及編號：貯存條件與方法：藥品包裝后，應存放在溫度、濕度適宜的成品倉庫內(nèi)，碼放高度不得 超過3米，碼放時應字體向上。主要設備一覽表及生產(chǎn)能力：見附表15.11料消耗定額一

9、覽表：見附表25.12質(zhì)量控制項目、要點及頻次：見附表3。5.13標簽說明書樣本：見附頁15.14供修改變更登記表：見附頁附圖1：鹽酸多西環(huán)素片片生產(chǎn)工藝流程圖供應商審計進廠驗收除外包粉碎過篩原輔料外觀質(zhì)量數(shù)量外觀質(zhì)量數(shù)量內(nèi)包裝材料供應商審計進廠驗收、檢驗QC檢驗：過程控制：整?？偦焱庥^、片里差干燥溫度、時間半成品檢驗半成品檢驗除外包外包裝材料成品檢驗壓 片內(nèi)包裝外包裝入 庫異、硬度等裝量、外觀密封性裝量檢查外觀檢查三十萬級潔凈區(qū)附表1片劑質(zhì)量監(jiān)控點工 序監(jiān)控點監(jiān)控項目頻次原輔料異物1次/每批粉碎過篩粉碎過篩細度、異物1次/每批配料稱 量磅秤調(diào)零、有稱量人、復核人，并簽字1次/班粘合劑濃度、溫

10、度制粒顆粒篩網(wǎng)無破損、篩目、含量、水分符合要求1次/批干燥烘箱溫度隨時/班平均片重隨時/班片重差異1-2次/班壓片片子硬度、崩解時限、脆碎度1次以上/班外觀隨時/班含量、溶出度（規(guī)定品種）每批外觀隨時/班包衣包衣片崩解時限1次/班塑料瓶、填充物清潔度、密封性1次/每班內(nèi)包材鋁箔、PVC清潔度、密封性、批號1次/每班包裝品裝量、封口、瓶簽、填充物隨時/班裝盒批號、數(shù)量、說明書、封口簽隨時/班包裝標簽、說明書批號、內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄隨時/班裝箱批號、數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容隨時/班工藝用水純化水中國獸藥典全項1次/半月標簽說明書樣本獸用【獸藥名稱】鹽酸多西環(huán)素片說明書通用名：鹽酸多西環(huán)素片商品名：

11、英文名：DoxycyclineHyclateTablets漢語拼音：YansuanDuoxihuansuPian【主要成分】鹽酸多西環(huán)素【性狀】本品為淡黃色片?！舅幚碜饔谩克幮W抗菌譜與其他四環(huán)素類相似，體外和體內(nèi)抗菌活性均較土霉素和四環(huán)素強。細菌對本品與土霉素和四環(huán)素等存在交叉耐藥性。藥動學內(nèi)服吸收迅速，受食物影響較小，生物利用度高，與牛奶替代品同時內(nèi)服，在犢牛的生物利用度為70%。有效血藥濃度維持時間長，對組織滲透力強，分布廣泛，易進入細胞內(nèi)。在犬的穩(wěn)態(tài)表觀分布容積約為15L/kg。蛋白結(jié)合率高，犬為75%86%，牛和豬為93%。部分在腸內(nèi)以螯合的形式滅活，犬有75%用藥量以此種方式消除。

12、腎排泄僅約25%，膽汁排泄少于5%。犬的半衰期約為1012小時，犢牛內(nèi)服的半衰期為20小時?！舅幬锵嗷プ饔谩慷辔鳝h(huán)素與鏈霉素合用，治療布氏桿菌病有協(xié)同作用。與泰樂菌素等大環(huán) 內(nèi)酯類合用呈協(xié)同作用；與黏菌素合用，由于增強細菌對本類藥物的吸收而呈協(xié)同作用。本 類藥物均能與二、三價陽離子等形成復合物，因而當它們與鈣、鎂、鋁等抗酸藥、含鐵的藥物 或牛奶等食物同服時會減少其吸收，造成血藥濃度降低。與碳酸氫鈉同服時，碳酸氫鈉可使 胃液pH值升高，使多西環(huán)素溶解度降低，吸收率下降，腎小管重吸收減少，排泄加快。與 利尿藥合用可使血尿素氮升高?！具m應證】用于治療革蘭氏陽性、陰性菌和支原體引起的感染性疾病，如由大腸桿菌、沙門氏 菌引起的犢牛白痢、羔羊痢疾、仔豬黃白痢、雞白痢等；由巴氏桿菌引起的牛出血性敗血癥、 豬肺疫、禽霍亂等；由支原體引起的牛肺疫、豬氣喘病、雞慢性呼吸道病等?！居梅ㄅc用量】內(nèi)服一次量每kg體重豬、駒、犢、羔35mg犬、貓510mg禽1525mg 一日1次連用35日【不良反應】本品內(nèi)服后可引起嘔吐腸道菌群紊亂。長期應用可出現(xiàn)維生素缺乏癥，重者 造成二重感染。對馬腸道菌有廣譜抑制作用，可引起耐藥沙門氏菌或不明病原菌繼發(fā)感染，導 致嚴重腹瀉。貓內(nèi)服可引起食道狹窄。