FDA檢查員指導辦法

1、FDA檢查員指導手冊7356.002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）第一部分 背景總則法案的501(a)(2)(B)條款要求所有藥品的生產(chǎn)都必須遵守現(xiàn)行GMP的要求，而原料藥也不例外。關于原料藥和制劑這兩者的要求，法案并沒有區(qū)不對待，而任何原料藥或制劑方面的GMP缺陷都構(gòu)成了對法案的偏離。關于原料藥或藥物成分來講，F(xiàn)DA并沒有為此而專門公布cGMP法規(guī)文件（就像我們現(xiàn)在有的制劑cGMP法規(guī)一樣）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21部分210和211條款中關于制劑的要求。事實上，F(xiàn)DA早就意識到cGMP對制劑的要求（美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分210、211

2、條款）在理念上關于原料藥生產(chǎn)來講同樣適用且有效。這些理念包括使用合適的設備；聘用通過培訓且通過資質(zhì)確認的人員；建立充分合理的書面程序和操縱，確保生產(chǎn)工藝和操縱的有效性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量；建立一套中間體和最終藥品檢測方法的體系，確保藥品在規(guī)定的使用期限內(nèi)保持質(zhì)量的穩(wěn)定性。2001年，F(xiàn)DA在人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）上與其他政府監(jiān)管部門共同努力，采納了針對API行業(yè)cGMP的國際性指南，也確實是ICH Q7A，活性藥物成分的藥品質(zhì)量治理的指南。ICH Q7A正體現(xiàn)了FDA關于原料藥現(xiàn)行GMP體系的要求。因此，遵循該指南要求的API及其相關生產(chǎn)和檢驗設施是符合法定cGMP要求的。然

3、而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能確保API符合其純度、均一性和質(zhì)量特性的方法都能夠采納。在本程序中所使用的術語“活性藥物成分”（原料藥）的含義與ICH Q7A中的定義一致。在ICH Q7A中活性藥物成分被定義為“旨在用于藥品生產(chǎn)的任何物質(zhì)或混合物，當用于藥品生產(chǎn)時，這些物質(zhì)即成為藥品中的活性成分。這種物質(zhì)被用來提供藥學活性或在診斷、治療、止痛、緩解、處理或疾病預防中起著直接作用或用于阻礙機體結(jié)構(gòu)和功能?！蹦壳?，F(xiàn)DA和原料藥行業(yè)也會采納其它術語來表示原料藥?！八幬锍煞帧焙汀癇PC”最常用，而BPC則表示非活性成分。這些術語和那個地點所使用的“API”意義等同。FDA希望

4、API廠家從起始原料的使用開始，到對原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生阻礙的關鍵工藝步驟的驗證，即在API生產(chǎn)的全過程實施cGMP。越接近API最終成品工序，就越要加強對物料質(zhì)量的操縱。所需的操縱程度要緊取決于生產(chǎn)過程，且隨著生產(chǎn)過程從起始中間體到最終的分離和純化步驟而逐漸加強。操縱的強度還需依照每一步具體工序的風險性或關鍵性而定。為了在合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥的質(zhì)量治理工作，ICH Q7A在cGMP的范圍和應用方面提出了原料藥行業(yè)的總體指南，確保原料藥滿足既定或所含有的質(zhì)量和純度特性。ICH Q7A 將作為檢查原料藥及其相關設施的行動指南。假如檢查員認為某個特定操作沒有符合指南的要求，在做出I

5、CH Q7A方面的缺陷報告之前，該檢查員或其所在轄區(qū)應該與藥物審評和研究中心（CDER）的生產(chǎn)和質(zhì)量分部進行磋商。因此，廠家也能夠采納ICH Q7A之外的其它方法。原料藥生產(chǎn)商必須進行注冊，且商業(yè)銷售的API必須按照法案510(g)的要求列出,按聯(lián)邦法規(guī)第21部分207.10條款要求免除的除外。國外藥品生產(chǎn)商也需要注冊，并列出所有進口或出口至美國的藥品。國外藥品生產(chǎn)廠家進行注冊和列出藥品清單的要求參見聯(lián)邦法規(guī)第21部分的207.40條款。因意識到對所有的系統(tǒng)和工藝進行深層次的檢查關于所有廠家兩年一次的情況來看并不切實可行，因此，本檢查程序的建立確實是為了要充分利用API生產(chǎn)廠家例行檢查的資源來

6、實施檢查。本程序適用的原料藥范圍原料藥生產(chǎn)工藝是關于制備活性藥物成分的一系列相關的操作。原料藥生產(chǎn)工藝的要緊操作或步驟一般包括：多步化學合成、發(fā)酵、純化、結(jié)晶、烘干、粉碎、包裝、貼簽和檢驗。生產(chǎn)過程類似于原料藥的一些藥物，實際上能夠視為原料藥，且符合聯(lián)邦法規(guī)第21部分210和211條款。假如藥物原料通過合成/發(fā)酵/提取工序后，不再進行進一步的加工或合成過程，僅僅是重新包裝進入市場，那它屬于原料藥。然而，在檢查原料藥的合成/發(fā)酵工藝時，檢查員應該以本程序作為指南，而不是制劑（CP7356.002）的檢查程序。本程序并不適用于疫苗、完整細胞、全血液和血漿、血液和血漿的提取物（血漿分離）和基因治療用

7、原料藥，因為這些藥物是屬于生物制劑審批與研究中心管制的。下列原料藥需按照CP7256.002M，也確實是獲得許可證的生物治療藥品檢查指南進行檢查：生物技術提取的API，包括那些來源于哺乳動物或細菌細胞組織的原料藥；多肽。關于無菌原料藥（見Q7A的第1.3部分）的滅菌和無菌來講，本法規(guī)程序和ICH Q7A都沒有為之提供任何指南。當檢查無菌原料藥的無菌工藝時，檢查人員必須應用美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分第210和211條款作為指南，同時遵守CP 7356.002A關于無菌藥品工藝檢查的指南。檢查員也能夠采納FDA在2004年關于無菌工藝的“cGMP-無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品”指南對無菌API的無菌生產(chǎn)條件

8、進行評估。第二部分 實施目的：本程序的要緊目的是為國內(nèi)外原料藥生產(chǎn)行業(yè)的所有產(chǎn)品種類（如，API生產(chǎn)工藝的種類）提供綜合性的cGMP檢查，從而推斷原料藥生產(chǎn)商是否是在受控狀態(tài)下進行操作。只有當原料藥生產(chǎn)商能確保滿足法案501(a)(2)(B)的要求的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)操作時，才能夠達到受控的生產(chǎn)狀態(tài)。而在受控狀態(tài)下生產(chǎn)原料藥的生產(chǎn)商才能充分保證產(chǎn)品的質(zhì)量、均一性和純度要求。假如企業(yè)的任何一個體系嚴峻違反cGMP要求，那么就不能處于良好的受控狀態(tài)，而在這種體系下生產(chǎn)出來的原料藥也不能充分確保其質(zhì)量、均一性以及純度。所記錄下來的cGMP缺陷則是系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的最好證明。針對發(fā)覺的系統(tǒng)性問題，有必要

9、就法規(guī)措施進行探討，具體參見第部分法規(guī)/行政策略。關于產(chǎn)品種類而言，其檢查范圍將從少量的特定原料藥到這一類的所有原料藥。本程序建立了一套系統(tǒng)的檢查方式，要求從少量的產(chǎn)品類不延伸到對生產(chǎn)商的總體評估。這包括針對與申請相關的具體問題而實施批準前的檢查，通過做出快捷有效的申請決策從而完善審評程序。對原料藥制造商的檢查和檢查報告的形成應該依照本程序的系統(tǒng)定義和組織方式進行。因為系統(tǒng)通常適用于多個產(chǎn)品類型，因此對系統(tǒng)實施重點檢查，要比僅僅對產(chǎn)品進行檢查要有效的多。依照本程序進行的檢查是整體性的，而檢查的結(jié)果則表明是否適用于所有的原料藥類不。檢查的范圍關于在廠家中生產(chǎn)的所有API產(chǎn)品種類來講應該具有代表性

10、。而其它產(chǎn)品種類應該隸屬于文件CP7356.002（FDA檢查員指導文件）或其他相關程序的范疇。程序治理指南 對API生產(chǎn)實施的現(xiàn)場檢查會包括各原料藥種類或其他監(jiān)控系統(tǒng)，各原料藥企業(yè)每兩年就要同意一次如此的查廠。為了完成好CDER和監(jiān)管部門每年設定的打算，確保以風險角度作為動身點進行，CDER會明確列出所需檢查的企業(yè)，并依照該程序的要求進行檢查。 除非CDER另有決策，要緊由地區(qū)分局負責依照該指南要求確定檢查頻率和深度。在設定cGMP檢查范圍時，應確保對每家企業(yè)的法規(guī)符合性都能進行充分評估。 在查廠時應對兩個或兩個以上的系統(tǒng)（“該節(jié)下面部分內(nèi)容所確定的“系統(tǒng)”和7356.002保持一致）進行審

11、計，其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。要想做出cGMP符合性的決策，就必須至少對兩個系統(tǒng)（如，質(zhì)量系統(tǒng)和另一個系統(tǒng)）進行檢查。 對每個系統(tǒng)進行檢查時，選擇特定的幾個產(chǎn)品或項目，并盡可能細致，由此反映出來的結(jié)果就能如實反應出每個產(chǎn)品種類的系統(tǒng)受控狀態(tài)。一個系統(tǒng)的充分性應當體現(xiàn)在該企業(yè)生產(chǎn)的所有產(chǎn)品種類中。 假如與所選擇檢查的API相關的工藝或操縱所在的系統(tǒng)不在檢查的范圍內(nèi)，能夠?qū)υ揂PI特有的體系進行檢查，而沒必要進行體系的全面檢查。例如，假如所查的API在生產(chǎn)過程中只使用高純水的話，能夠只檢查水系統(tǒng)，而無需對整個物料系統(tǒng)進行全面檢查。 某些情況下，在系統(tǒng)中產(chǎn)生的缺陷不太可能殃及所有的產(chǎn)品種類。如此的話，

12、假如其他產(chǎn)品檢查下來差不多上好的，那么關于未受到阻礙的產(chǎn)品種類也沒多大問題。 檢查員會決定在系統(tǒng)中應該檢查哪些方面，因此，也沒必要顧全到所有的系統(tǒng)。 為求對缺陷問題進行全面陳述，在對一個系統(tǒng)進行全面檢查時可能會需要牽扯到其他系統(tǒng)的某些方面，然而，卻并沒有要求對其進行完全的檢查。 對API生產(chǎn)的審計需要涵蓋以下幾個系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)，確保符合cGMP以及內(nèi)部規(guī)程與標準的要求。廠房設施與設備系統(tǒng)，包括提供用于API生產(chǎn)的環(huán)境和資源的活動。物料系統(tǒng)，包括起始物料、中間體和容器操縱的方法和活動。還包括庫存操縱程序、儲存和銷售操縱的計算機系統(tǒng)驗證。生產(chǎn)系統(tǒng)，包括API生產(chǎn)操縱的方法和活動，其中包括過程取樣和

13、檢驗，以及工藝驗證。包裝和貼簽系統(tǒng)，包括中間體和API包裝和貼簽操縱的方法和活動。實驗室操縱系統(tǒng)，包括與實驗室規(guī)程、檢驗、分析方法開發(fā)和方法驗證或確認，以及穩(wěn)定性打算相關的方法和活動。 關于這些系統(tǒng)的檢查細節(jié)詳見附錄A.檢查打算： 該程序提供了一個基于風險的檢查策略。因此，檢查的深度應當能夠反映出與公司運行相關的風險，如公司的符合性歷史過程、引用的技術以及API成品的性質(zhì)和既定用途。 當對一個系統(tǒng)實行檢查時，系統(tǒng)的檢查適用于應用該系統(tǒng)的所有API產(chǎn)品。檢查員應當選擇一定數(shù)量和種類的API來實現(xiàn)對該系統(tǒng)的檢查。所選擇的API應能夠反映出公司在cGMP狀態(tài)下的整個生產(chǎn)能力。（產(chǎn)品分類圖表是依照AP

14、I的生產(chǎn)特性進行分類的）。 所選擇的產(chǎn)品類不或API必須能夠代表在該企業(yè)中生產(chǎn)的所有API。產(chǎn)品能夠按類不進行劃分，從而確保在檢查時，一個種類的產(chǎn)品足以證實其他種類的cGMP狀態(tài)。例如，CSS API的檢查狀況能夠代表CSN。同樣，CBI也能夠代替其他種類，如CFN、CFS，也許還有CEX。 假如API是用于無劑量限制的劑型，那么像那些可能阻礙到公眾健康的cGMP缺陷級不就會相對比較低。這些產(chǎn)品包括爐甘石液或一些OTC類的藥物洗發(fā)香波。像如此的API在檢查時就能夠適當降低檢查的深度和強度。產(chǎn)品種類： 利用在檢查中發(fā)覺的缺陷能夠?qū)IR表中的所有產(chǎn)品種類進行更新。通常，這種系統(tǒng)的檢查都將帶來產(chǎn)品

15、種類不同程度的更新。能夠利用產(chǎn)品種類列表對API檢查中涉及的工藝進行匯報，如下：產(chǎn)品種類描 述CSN化學合成的非無菌APICSS化學合成的無菌APICFN發(fā)酵類的非無菌APICFS發(fā)酵類的無菌APICEX植物/動物提取的APICTL檢驗實驗室CTX檢驗實驗室，同為生產(chǎn)商CRU在其他地點沒有分類的粗品（中間體和合同粉碎商的CRU）檢查的種類： 有兩種差不多的檢查類不：監(jiān)督性檢查和達標檢查。監(jiān)督性檢查是FDA檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)所采納的一種常規(guī)性檢查。而達標檢查是在采取法規(guī)措施之后為評估或確認糾正措施是否達標的檢查。 該程序遵循7356.002，并有兩種方法可供FDA選擇：“全面性檢查”和“簡約性檢查

16、”。這一點會在第三部分有所提示。第三部分檢查 關于API生產(chǎn)商的檢查，不管是國內(nèi)依舊國外的，都應當由同意過發(fā)酵（見7356.002M）以及化學合成生產(chǎn)方法的課程和/或培訓，且有經(jīng)驗的檢查員進行檢查。在API查廠時最好能配上化學和/或微生物專家，特不是在對實驗室操作進行評估時（如，分析方法的評估、分析數(shù)據(jù)、實驗室規(guī)程和儀器），以及對用于建立雜質(zhì)圖譜、發(fā)酵生產(chǎn)工藝和多步化學合成工藝方法的審核時需要。 負責API查廠的檢查員應當能區(qū)分API生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在工藝上的本質(zhì)區(qū)不。API通常是通過化學合成或細胞培養(yǎng)和提取獲得的。因此API的生產(chǎn)通常包含由多種化學、物理和生物工藝步驟產(chǎn)生起始物料或中間體的顯著

17、變化。API工藝的最終目標是獲得純化的成分，而關于制劑生產(chǎn)來講，最終目標則是為了使得API在其他成分中實現(xiàn)均勻分布。 API的生產(chǎn)商通常會持有多個申請，因此每次檢查系統(tǒng)時都應涵蓋典型的具有代表性的API（如，假如檢查一個用于生產(chǎn)發(fā)酵和合成API的生產(chǎn)系統(tǒng)，在進行現(xiàn)場檢查的同時也要對兩種工藝的記錄樣本進行審計）。這種策略，以及在檢查時對產(chǎn)品進行的分類都將最大限度的利用我們藥監(jiān)部門的資源，幸免對申請了多個API的生產(chǎn)廠房進行重復檢查。因此，對API生產(chǎn)商進行的檢查實際上是一次評估cGMP資質(zhì)的檢查。 在查廠的過程中必須覆蓋所有需要同意檢查的API，同時也要對過去兩年內(nèi)沒有檢查到的典型API進行檢查

18、。關于國外API企業(yè)來講，檢查員只需關注那些將要或正在美國上市的API。 被選作檢查范圍的API應包括那些通過藥品申請、具有治療意義、用于注射劑藥品、生產(chǎn)有難度或出現(xiàn)過違反法規(guī)要求且記錄在案的藥物。然而，這也并不排除為了對之前并未進行過深度檢查的API（或產(chǎn)品種類）進行評估，從而選擇那些治療意義不大的API。 檢查員在執(zhí)行API檢查時應當明了在程序中所提出的檢查策略。在認識到API廠商具有不同規(guī)模、不同操作方式以及不同質(zhì)量保證系統(tǒng)的特性后，檢查人員應打算針對不同企業(yè)的檢查策略。在隨后的文字中會給出一些預備檢查時所需的策略。 關于企業(yè)的cGMP方針和原則，檢查人員也應進行相應的審核，因為這會因工

19、藝類不的不同（如，合成、發(fā)酵、萃取、精制）而有所差不。檢查途徑： 該程序提供了兩種監(jiān)督性檢查的方式：全面性檢查和簡約性檢查。每一種檢查方式都應滿足兩年一次的要求。全面性檢查： 全面性檢查是一種監(jiān)督性或達標性的檢查，其目的是為了對企業(yè)執(zhí)行cGMP的情況進行一次廣泛而深層次的評估。全面性檢查應對第二部分以及附錄A中列出的六大系統(tǒng)中至少四個系統(tǒng)進行檢查，其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。 全面性檢查的選擇：a. FDA對一個企業(yè)進行初次檢查，或治理層或組織結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化時（如，企業(yè)易主）應選擇全面檢查。b. 當某企業(yè)有過違反法規(guī)要求的案底或系統(tǒng)的狀況時好時壞，這時候就需要采納全面性檢查。為了判定企業(yè)是否符合

20、這一標準，地區(qū)分局應有效利用相關信息，如，現(xiàn)在和之前的檢查結(jié)果、樣品分析結(jié)果、用戶投訴、召回、達標性措施等。c. 通過將現(xiàn)在的操作形式與往常檢查的EIR（如，每四次檢查就進行一次全面性檢查）作比較，對是否有重大變更進行評估。除了治理層或所有權發(fā)生改變之外，下面這些也是確定實行全面檢查的典型變更：（1）在API種類或生產(chǎn)工藝變更過程中產(chǎn)生了新的交叉污染的可能性。（2）運用了新技術，要求有新設備或新設施。d.在分區(qū)治理部門或CDER有特不要求的情況下使用。e.在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動之后也應該采取全面性檢查。簡約性檢查：簡略性檢查是一種監(jiān)督性或達標檢查，其目的是對某企業(yè)執(zhí)行CGMP情況進行

21、一次高效的評估。假如簡略性檢查下來，結(jié)果比較好的話，會有一個證明企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關記錄。簡略性檢查通常至少對兩個系統(tǒng)進行檢查性質(zhì)的審計，其中一個系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在簡略性檢查過程中，為了對質(zhì)量系統(tǒng)的狀況進行確認，能夠適當將范圍放寬到其他系統(tǒng)的相關方面。在無需進行全面性檢查的情況下能夠選擇簡約性檢查，適用于以下幾種情況：a.這一選擇包括為保持對該企業(yè)整個活動的持續(xù)監(jiān)督而對該生產(chǎn)單位實施的檢查，以及為該企業(yè)保持和改進GMP水平以確保產(chǎn)品質(zhì)量提供信息和評估。b.當全面性檢查中發(fā)覺在一個甚至多個系統(tǒng)中（至少進行了兩個系統(tǒng)的檢查）存在一些違背第五部分的偏差時，分局（必要的話CDER法規(guī)辦公

22、室）將同意采納簡約性檢查以加快發(fā)送警告信的速率。達標性檢查：達標檢查是在采取了法律行動之后為評估或確認糾正措施是否達標的檢查。達標檢查的范圍與發(fā)覺缺陷并采取糾偏措施的區(qū)域有關。另外，為了在整改完成后對企業(yè)達標的整體情況進行評判，就需要對其他系統(tǒng)也會給予相應的檢查。企業(yè)應將上一次檢查過程中發(fā)覺的所有問題都列入整改打算中，而不僅僅是那些在FDA-483上列出的內(nèi)容。尤其是當簡約性檢查發(fā)覺違規(guī)問題后，達標檢查就應采納全面檢查的形式。達標檢查包括目標性檢查。目標性檢查是針對那些差不多引起FDA關注且還沒有作為檢查范圍列入該程序的具體問題。這些問題可由投訴、召回，或有缺陷的API或操縱工序等其他因素反映

23、出來。其他符合性程序或PACs也能夠涵蓋這些問題；然而，每一次GMP檢查范圍的擴大都要按照本程序先行報告。隨著需求的增加，目標性檢查也能夠納入到本程序中。對系統(tǒng)的選擇： 附錄A差不多給出了每個系統(tǒng)的完整描述以及所覆蓋的區(qū)域。系統(tǒng)的選擇以及對應的深度或強度應當考慮到企業(yè)特定的操作條件、之前檢查的歷史記錄以及cGMP執(zhí)行的歷史進程所帶來的系統(tǒng)相對重要性。關于大多數(shù)企業(yè)來講沒必要每兩年進行一次全面性檢查。分局應當選擇不同的系統(tǒng)來進行簡約性檢查，從而對企業(yè)在過去一段時刻的整個生產(chǎn)活動獵取全面而廣泛的信息。制訂檢查策略： 該指南是對檢查操作手冊（IOM）的補充。按照該程序的要求（見檢查途徑）選擇兩個或更

24、多的系統(tǒng)進行檢查。附錄A包含了關于美國系統(tǒng)檢查的具體信息。假如沒有具體的要求，則選擇重要的API作為檢查的目標。所謂重要的API確實是那些廣泛應用企業(yè)中所有系統(tǒng)和/或使用專門生產(chǎn)要素的API，如復雜化學合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通過申請批準生產(chǎn)的新的化學物質(zhì)。對企業(yè)的FACTS列表、藥物主文件（DMF）或A/NDA文件進行審核。假如一個CDER產(chǎn)品或cGMP/法規(guī)審計員（法規(guī)辦公室）被選作檢 查小組成員的話，主檢查官會把他們列入檢查策略中，并向他們解釋他們所要扮演的輔助角色，以及檢查時需要注意的職責。主檢查官在檢查時應當向這些審計員就一些在檢查中需要查看的A/NDA化學、生產(chǎn)和操

25、縱的事項（不管產(chǎn)品是否差不多上市）進行咨詢。在檢查時審核API工藝的雜質(zhì)圖譜，與遞交的申請或差不多撰寫的DMF中的雜質(zhì)圖譜進行比對。（檢查員和化學專家應對USP“法定物質(zhì)中的雜質(zhì)”特不熟悉。）假如雜質(zhì)圖譜還沒有成文并遞交給CDER，可查看一下ICH Q3A和Q3C中關于建立雜志圖譜的講明。必要的話，查看一下藥典，核實一下API的均一性。在檢查之前或檢查過程中，通過將現(xiàn)在的生產(chǎn)操作與之前檢查的EIR進行比對，確定該企業(yè)是否進行了工藝變更。將現(xiàn)在的生產(chǎn)與DMF或藥品申請文件進行比較，確定企業(yè)是否順應了對FDA的承諾。（見CP 7346.832，“API批準前檢查”。）以下所列的是一些在檢查時需要特

26、不注意的典型變更情況：由于API工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線的變更帶來的新的交叉污染的可能性，包括在一般的設備和/或廠房中生產(chǎn)多種毒性的API。采納新技術，要求有新的專業(yè)知識，尤其是新的設備或新的廠房。起始物料、中間體、設備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產(chǎn)工序、包材或計算機軟件的變更，尤其是那些還未提交到DMF或藥品申請文件中的內(nèi)容。關于國外企業(yè)來講，DFI將關心檢查員從CDER審評部門或法規(guī)部門那獵取文件信息。檢查員也許還需要在檢查前從美國代理商那要求獵取關于廠家的相關背景信息。專門的檢查報告指示： 檢查員應當在EIR中描述他們所檢查的范圍并詳細闡述發(fā)覺的問題，以便FDA對企業(yè)的受控狀態(tài)和cGMP符合性進行進一步

27、的評估。能夠參考ICH Q7A進行檢查范圍以及缺陷的描述。然而，不得在FDA的483信或EIR中引用ICH Q7A中的內(nèi)容。FDA-483缺陷信的撰寫是按照每個系統(tǒng)成段敘述的。除了IOM的格式以及信息匯報要求之外，所有API生產(chǎn)商的EIR應包括：API列表（或藥品種類，假如有專門多的話），還有每一種API大致的生產(chǎn)工藝（如，化學合成、發(fā)酵、植物萃?。ｊP于國外API廠商來講，其美國代理商的名字、頭銜、完整的郵政地址、電話以及傳真號。關于國外API廠商來講，要求在過去兩年所有出口至美國API的報告、收貨方以及收貨的頻率和數(shù)量。選作檢查范圍的每一個系統(tǒng)的描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢查的范圍、作

28、答人員、在檢查期間進行的生產(chǎn)活動。選擇API的理由。企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在DMF或A/NDA中提及或匯報的變更。國外藥品檢查的專門指示： 現(xiàn)場檢查部門（DFI）安排國外檢查，為檢查小組安排出行并解決一些后勤問題。CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組（FIT）收取并審核所有的國外檢查報告，收取和審核國外企業(yè)的所有FDA-483回復，并處理與國外企業(yè)檢查結(jié)果相關的所有信函。CDER/FIT保存國外各藥品廠房的全部文件。 檢查員應要求國外企業(yè)的領導層向CDER的法規(guī)辦公室遞交他們關于FDA-483缺陷信的原始書面回復，并留一份給檢查員?；貜图桓督o下面所列的地址：

29、Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD-325 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 11919 Rockville Pike Rockville, Maryland 20852-2784 USA（美國食品藥品監(jiān)督治理局國外檢查小組，HFD-325生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部門藥品評估和研究中心11919 Rockville PikeRockville, 馬里蘭20852-2784美國） 檢查員和化

30、學分析家應盡快將他們針對國外企業(yè)483回復所寫的書面評述直接遞交給CDER的國外檢查小組（FIT）。通過分局辦公室的審核及認可后，所有國外的檢查報告應迅速上交給FIT進行審核和最后的決策。 FIT起草并將警告信、無標題信和其他信函發(fā)送給國外企業(yè)。FIT關于國外企業(yè)/API的拒收也能夠提供建議。對審計部門提供相關建議，必要的話要求進行跟蹤檢查。第四部分 分析 用于質(zhì)量評估的所有API樣品由檢查員收集后遞交給相應的技術實驗室。API檢驗的分析實驗室列表在法規(guī)程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得注意的是，API樣品并不對針對違規(guī)廠家或藥品所進行的監(jiān)督或法規(guī)行動提供支持。 法律化學

31、中心（FCC）要求直接從生產(chǎn)商那獵取國外和國內(nèi)API的樣品。檢查員對用于分析的樣品進行收集只是為了滿足FCC的需求。而FCC將通過DFI提出這種要求。假如FCC告知檢查員需要收集樣品的話，就會提供一個關于收集和運送的方法及數(shù)量。FCC的聯(lián)系方法詳見第六部分。 在進行API廠房檢查之前，DFI會向FCC提供檢查的日期、檢查員的姓名，公司的名稱、地址、電話號碼、傳真號、FEI號、任何相關的產(chǎn)品和申請?zhí)?，以及?lián)系人的姓名。FCC會依照需要直接要求從企業(yè)那獵取樣品。FCC也可能會和檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關的信息。檢查的日期能給予FCC提示，從而能夠進入FACTS獵取EIR的表。 FCC負責AP

32、I樣品的收集和分析，并提供時期性的分析報告，以及協(xié)助CDER對該程序的有效性進行評估。第五部分 法律/行政策略 記錄有一個或多個系統(tǒng)失控的檢查報告，應當劃分為OAI。分局會建議依照RPM發(fā)送警告信。發(fā)送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就會導致所有產(chǎn)品種類不可同意。相反，假如CDER沒有對發(fā)送警告信或采取其他法規(guī)措施的建議實施批準的話，所有產(chǎn)品種類差不多上符合要求的。 涉及到本國API生產(chǎn)商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過CDER的審核。詳見FDA監(jiān)管程序手冊中關于明確警告信和無標題信的程序。 關于API廠家cGMP缺陷的監(jiān)管措施的建議應引用501(

33、a)(2)(B)條例或美國法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上的成品監(jiān)管條例。同樣也不能引用ICH Q7A上的內(nèi)容，但能夠利用ICH Q7A作為指南，用來描述所發(fā)覺的缺陷。所有針對API的cGMP缺陷的監(jiān)管措施都應當有證據(jù)證明，所發(fā)覺的偏差是如何導致差不多或潛在存在的缺陷或污染的風險。在對是否采取法律或行政措施進行評估時，要考慮API的關鍵屬性、治療意義以及在制劑生產(chǎn)中的預期用途。 系統(tǒng)中發(fā)覺的關鍵缺陷或缺陷形式的證據(jù)能夠證明系統(tǒng)是有缺陷的。系統(tǒng)缺陷會將所有藥品都引入風險，而且應當盡快對事實上施整改。下面列出的缺陷會建議CDER采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到

34、同樣的結(jié)果：致病微生物、毒性化學品或其他種類化學品的大劑量API的污染，或因為發(fā)覺了污染途徑而存在污染的潛在風險。（廠房設施和設備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）沒有足夠的證據(jù)表面API的各批次產(chǎn)品符合既定的標準，例如NDA、USP、客戶標準和標簽承諾。詳見符合性方針指南(CPG) 7132.05。(質(zhì)量系統(tǒng))違背了藥品申請時所描述的內(nèi)容，包括DMF，內(nèi)容應當準確，且必須持續(xù)和所要求的相關信息保持一致，例如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜（假如有的話），以及其他與API生產(chǎn)有關的質(zhì)量標準或書面規(guī)程。（質(zhì)量系統(tǒng)）沒有按照既定的標準進行API的放行。（質(zhì)量標準）有意將多個批次的API混批，從而減少或隱藏污染物，或為了取得一批符

35、合質(zhì)量標準的批次而進行混批，來掩蓋嚴峻的質(zhì)量缺陷。（生產(chǎn)系統(tǒng)）關于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗證以及用于API工藝最后工序的其他溶劑，沒有對其化學和微生物指標是否符合要求提供證明，確保其可不能對API的質(zhì)量造成不良阻礙。（物料系統(tǒng)）API的關鍵工序沒有進行充分的驗證，尤其是關于API最終分離和提純的部分；或發(fā)覺API工藝沒有得到充分的操縱。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率的波動差不多上沒有進行足夠操縱的最好證明。見CPG 7132c.08關于上市批準前藥品和藥物活性成分的工藝驗證要求。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）當工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)或當工藝不穩(wěn)定經(jīng)常出現(xiàn)批次缺陷而對現(xiàn)有的API工藝實

36、行回憶性工藝驗證。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）沒有對每一個API工藝建立雜質(zhì)圖譜。FDA希望生產(chǎn)商能在工藝驗證過程中為每一個API都建立完整的雜質(zhì)圖譜。這就包括以下幾個方面的數(shù)據(jù)收集：（1）可能在API的合成、精制和存放過程中產(chǎn)生的差不多存在或潛在的有機雜質(zhì)；（2）API工藝產(chǎn)生的無機雜質(zhì)；（3）API生產(chǎn)過程中使用的有機和無機溶劑。因為API生產(chǎn)工藝的有意或無意的變更，可能會導致每一批或在生產(chǎn)一定批次數(shù)量后進行的雜質(zhì)圖譜檢測過程中檢測到新的雜質(zhì)，。（實驗室操縱系統(tǒng)）10關于重加工批次，關于其是否符合所有的既定標準、質(zhì)量標準以及產(chǎn)品特性沒有提供相關證明。（質(zhì)量系統(tǒng)；實驗室操縱系統(tǒng)）11沒有使用一定靈

37、敏級不的分析手段對生產(chǎn)過程中使用的可能在API中殘留的有機或無機溶劑殘留進行檢測。12沒有一個正式的工藝變更系統(tǒng)對起始物料、廠房、輔助系統(tǒng)、設備、工序和包材的變更所引起的API質(zhì)量阻礙進行評估。（所有系統(tǒng)）13沒有保存批生產(chǎn)和質(zhì)量操縱記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)）14沒有完成API的穩(wěn)定性考察，和/或沒有對API進行強降解試驗，從而對存放過程中可能產(chǎn)生的降解物進行鑒定和定量。（實驗室操縱系統(tǒng)）15所使用的實驗室檢測方法不夠充分或未通過驗證；或使用沒有通過充分確認或不具備可追溯性的對比標準品。（實驗室操縱系統(tǒng)）16包裝和貼簽過程極有可能會造成標簽的誤貼。（包裝和貼簽系統(tǒng)）第六部分 參考文下、附件和項目聯(lián)系參

38、考文獻：1. ICH Guidance for Industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, August 2001 /cder/guidance/4286fnl.htm （ICH Q7A）2. FDA Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances, February 1987 /cder/

39、guidance/drugsub.pdf （藥物成分申請的文件遞交指南）3. Drug Manufacturing Inspections Compliance Program 7356.002, and related programs /ora/cpgm/#drugs （藥品生產(chǎn)檢查符合性程序7356.002，以及相關程序）4. Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval, Compliance P

40、olicy Guide 490.100 (7132c.08), March 12, 2004 /ora/compliance_ref/cpg/cpgdrg/cpg490-100.html （符合性方針指南關于上市批準前藥品和藥物活性組件的工藝驗證要求）5. Performance of Tests for Compendial Requirements on Compendial Products, Compliance Policy Guide 420.400 (7132.05), October 1, 1980 /ora/compliance_ref/cpg/cpgdrg/cpg420-4

41、00.html （符合性方針指南關于藥典產(chǎn)品的檢驗）6. The United States Pharmacopoeia / National Formulary (USP/NF) (available on-line through WebLERN) （美國藥典/國家處方）7. FDA Regulatory Procedures Manual, /ora/compliance_ref/rpm/default.htm （FDA監(jiān)管程序手冊）8. ICH Q3A Impurities in New Drug Substances Word or PDF (Issued 2/10/2003, Po

42、sted 2/10/2003) （ICH Q3A）9. ICH Q3C Impurities: Residual Solvents or Adobe Acrobat version (Issued 12/24/1997, Posted 12/30/1997); Q3C Tables and List Word or PDF (Posted 11/12/2003); Appendix 4, Appendix 5, and Appendix 6 (Appendices were issued with the Q3C draft guidance documents) （ICH Q3C）聯(lián)系方式：

43、Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 藥品審批和研究中心For questions relating to product quality, the application of CGMPs, and validation of active pharmaceutical ingredient processes contact: Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance Telephone: (301) 827-9005 or (301) 82

44、7-9012 Fax: (301) 827-8909 CDER maintains a list of contacts to help answer CGMP regulatory, technical, and program questions. This subject contact list is at /cder/dmpq/subjcontacts.htm. Office of Regulatory Affairs (ORA) 法規(guī)辦For questions on profile sampling of APIs: Food and Drug Administration Fo

45、rensic Chemistry Center (HFR-MA500) Bulk Drug Group 6751 Steger Dr. Cincinnati, Ohio 45237-3097 Telephone: (513) 679-2700, extension 185 or 181 Fax: (513) 679-2761 Office of Regional Operations (ORO) 地區(qū)辦公室Division of Field Investigations ORO/DFI (HFC-130) Telephone: (301) 827-5653 Fax: (301) 443-375

46、7 Division of Field Science ORO/DFS (HFC-140) Telephone: (301) 827-1223 Office of Enforcement (OE) 執(zhí)行辦Division of Compliance Information & Quality Assurance Staff OE/MPQAS (HFC-240) Telephone: (240) 632-6820第七部分 中心的職責 中心的職責在藥品生產(chǎn)檢查符合性程序指南7356.002以及批準前檢查/檢查符合性程序指南7346.832中。附錄A：涵蓋的系統(tǒng)及范圍質(zhì)量系統(tǒng)對質(zhì)量系統(tǒng)的評估分為兩個

47、時期。第一個時期是對質(zhì)量操縱部門是否履行了審核和批準與生產(chǎn)、質(zhì)量操縱，和質(zhì)量保證相關規(guī)程的職責進行評估，以確保這些程序適宜于預期的用途。這也包括相關的記錄保存系統(tǒng)。第二個時期是對所收集到的數(shù)據(jù)進行評估，對質(zhì)量相關問題進行確認，假如涉及到其他系統(tǒng)，也將其一同列入檢查范圍。關于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還能夠包括起始物料和中間體。檢查時所發(fā)覺的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。對該系統(tǒng)進行檢查時應涉及到系統(tǒng)中的方方面面，其檢查的深度能夠依照

48、制訂的檢查策略而定。有足夠的人員確保履行質(zhì)量部門的職責。按照ICH Q7A關于產(chǎn)品質(zhì)量回憶的2.5部分進行定期的質(zhì)量回憶；檢查審計時應當包含具有典型意義的API類不；而且要對與每個API質(zhì)量回憶相關的一些批次和數(shù)據(jù)的記錄進行檢查，并對企業(yè)回憶活動的充分性進行確認；對該企業(yè)對趨勢的鑒定情況進行確認，并對不合理的變量進行了更正或降低程度。投訴審核（質(zhì)量和藥學方面）：及時的記錄、評估和調(diào)查，必要時還應包括整改措施。確定是否有必要對投訴的形式和API的內(nèi)部拒收或重加工/再加工進行檢查。與生產(chǎn)和檢驗相關的缺陷和缺陷調(diào)查：及時的記錄、評估，以及嚴峻偏差的調(diào)查，包括相關API和物料，必要時還應包括整改措施。

49、變更操縱（包括“工藝改進”）：記錄、評估和批準，還有再驗證的評估。退貨/回收：評估、擴大調(diào)查以及最終的處理。不合格品：擴大調(diào)查；必要時還需要整改措施。原料放行系統(tǒng)。自上次檢查之后所生產(chǎn)的批次，對不合格品或因為工藝問題的轉(zhuǎn)化（如，從藥品轉(zhuǎn)化為非藥品）的評估。批準的再加工和/或重新加工，以及對物料質(zhì)量阻礙的評估。召回（包括對任何不符合既定標準的API嘗試回收），明確問題的根源并確定整改措施。穩(wěn)定性試驗失敗：必要時擴大調(diào)查；處理。確定是否穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能為API的復驗或有效期以及儲存條件提供支持。驗證：驗證/再驗證活動的狀態(tài)（如，計算機、生產(chǎn)工藝、實驗室方法），比如驗證方案和報告的審核和批準。質(zhì)量操縱部

50、門體系的人員培訓/資質(zhì)確認。ICH Q7A中關于質(zhì)量系統(tǒng)的參考：第二部分：質(zhì)量治理第十三部分：變更操縱第十四部分：物料的拒收和再利用第十五部分：客戶投訴和召回第十六部分：合同生產(chǎn)商（包括實驗室）廠房設施和設備系統(tǒng)關于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查時所發(fā)覺的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出的所有方面進行檢查，其檢查的深度能夠依照制訂的檢查策略而定。廠房設施清潔和維護。廠房布局圖；用于幸免交叉污染（包括非藥物性物料的

51、生產(chǎn)）的人流和物料。高刺激性物料（如、青霉素、內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素）的專用區(qū)域或污染操縱。公共設施包括蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）應通過確認和實施適當?shù)谋O(jiān)控（注：該系統(tǒng)只包含那些輸出物不進入API的設施，如，用于冷卻/加熱塔的水）。照明、排污和廢物處理、清洗和如廁設施。對廠房實施改變的操縱系統(tǒng)。廠房衛(wèi)生，包括使用滅鼠劑、殺真菌劑、殺蟲劑、清潔和消毒液。人員培訓和資質(zhì)確認。生產(chǎn)設備必要時，設備的安裝、運行和性能確認。設備的設計、尺寸以及適宜的方位。設備表面不得對所生產(chǎn)的物料產(chǎn)生反應性、釋放性或吸附性，以免阻礙質(zhì)量。設備（如，反應釜、容器）以及固定安裝的生產(chǎn)線應當

52、有適當?shù)臉耸?。設備運行所需的物質(zhì)（如，潤滑劑、加熱劑或冷卻劑），不得與起始物料、中間體、API成品和容器接觸。對清潔規(guī)程和清潔驗證應進行審核，確保將殘留物、微生物（必要時還包括內(nèi)毒素）操縱在標準水平以內(nèi)。校驗工作所采納的標準應和法定的標準，最好是NIST、USP、或其他國家政府公認的標準設定部門設定的標準保持一致。設備的確認、校驗和維護，包括計算機系統(tǒng)的確認/驗證和安全措施。任何偏差的文件記錄（關鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。人員培訓和資質(zhì)確認ICH Q7A中關于廠房設施和設備系統(tǒng)的參考：第四部分：建筑和廠房第五部分：生產(chǎn)設備第六部分：文件和記錄物料系統(tǒng)關于下面列出的各方面而言，企業(yè)應

53、當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還能夠包括起始物料和中間體。檢查時所發(fā)覺的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出的所有方面進行檢查，其檢查的深度能夠依照制訂的檢查策略而定。人員的培訓/資質(zhì)確認。起始物料、容器的鑒不。儲存條件。所有物料和API的存放，包括再加工物料、待驗直到檢驗后放行的物料。使用規(guī)定方式并依照標準收集和檢驗代表性樣品。評估關鍵物料供應商的系統(tǒng)。不符合可同意標準的任何起始物料、中間體或容器的拒收。起始物料、中

54、間體或容器的復驗/復檢。不合格物料的待驗和及時處理。用于API生產(chǎn)的工藝用水的適應性，包括水系統(tǒng)的設計、維護、驗證和運行。用于API生產(chǎn)的工藝用氣（如，用于噴灑反應釜的氣體）的適應性，包括工藝用氣系統(tǒng)的設計、維護、驗證和運行。容器和密封件應當無釋放性、反應性或吸附性。實施變更的操縱系統(tǒng)。計算機化或自動化程序的確認/驗證以及安全性。每批API成品的銷售記錄。任何偏差的文件記錄（關鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。ICH Q7A中關于物料系統(tǒng)的參考：第七部分：物料治理第十部分：儲存和銷售第4.3部分：水第六部分：文件和記錄生產(chǎn)系統(tǒng)關于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還能夠包括起始物料和中間體。