粒細(xì)胞缺乏癥和抗感染治療

1、粒細(xì)胞缺乏癥和抗感染治療第1頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二中性粒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、生化和功能結(jié)構(gòu)： 中性粒細(xì)胞是分化完全的終末細(xì)胞，占血液中白細(xì)胞總數(shù)的5060%，在骨髓中成熟后進(jìn)入血液循環(huán)，并可逸出血管壁進(jìn)入組織或炎癥部位。 細(xì)胞核：由分葉狀的高度濃縮的染色體組成，不含核仁，核葉一般25個(gè)，核葉越多，成熟度越高。第2頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二中性粒細(xì)胞生成、分布和死亡1. 生 成： 原粒- 早幼粒- 中性中幼粒- 中性晚幼粒- 中性桿狀核-多形核細(xì)胞（成熟型中性粒細(xì)胞） （共約814天） 生成速率：（0.851.6）*109/ kg.d 刺激

2、因子： 名 稱 相對分子量 作 用 GM-CSF 22000 促進(jìn)N、M、E生成 G-CSF 20000 促進(jìn)N 生成，對成熟N增強(qiáng) 其細(xì)胞功能 I L-3 20000 促進(jìn)多能干細(xì)胞分化 注:N無IL-3受體，故IL-3對N 無影響。第3頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二2. 分 布血液中性粒細(xì)胞總池（TBNP） 循環(huán)池（CP） 邊緣池（MP）黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上正常情況下中性粒細(xì)胞的三種形態(tài) 正常狀態(tài)（靜息狀態(tài)） 準(zhǔn)活化狀態(tài)（中間態(tài)） 活化狀態(tài)第4頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二2. 分 布黏附作用：Mac-1、LFA-1、P150/95（整聯(lián)

3、蛋白家族）參與，N黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上定位，否則高速循環(huán)運(yùn)行的N無法穿過血管壁游離到組織趨化作用：1.感染源產(chǎn)生的趨化因子2.吞噬細(xì)胞與炎癥介質(zhì)接觸 N 向感染源或組織 后釋放的趨化因子 損傷部位集結(jié)3.免疫系統(tǒng)其他組分第5頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二3. 死 亡 老化的中性粒細(xì)胞典型的 死亡方式是 凋 亡 ， 并隨即被巨噬細(xì)胞清除掉第6頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二粒細(xì)胞生成調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用：多能造血干細(xì)胞可以通過與粒細(xì)胞系祖細(xì)胞之 間的相互作用，根據(jù)其生理需要而定向分化為粒細(xì)胞系祖細(xì)胞。造血微環(huán)境：骨髓和脾臟的間質(zhì)環(huán)境（造血誘導(dǎo)微環(huán)境

4、）對于干細(xì)胞 有著重要的調(diào)節(jié)作用。造血調(diào)節(jié)因子： 生長因子：GM-CSF、 G-CSF、 M-CSF、IL-3； 造血抑制因子：與生長因子構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡，它是很多生理過程的終末產(chǎn)物，并對該過程起抑制或反饋?zhàn)饔茫?骨髓生長因子受體：近來研究表明，造血干細(xì)胞在分化過程中還包括了細(xì)胞表面受體的表達(dá)，它可使造血細(xì)胞對周圍環(huán)境內(nèi)的信號(hào)作用反應(yīng)。如CSF通過與這些受體之間的相互作用而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。第7頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二正常粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 細(xì)胞池 細(xì) 胞 特 征 骨髓： 干細(xì)胞 干細(xì)胞 自我復(fù)制或自我更新能力 增生池 原粒細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 細(xì)胞在增生、不斷成熟 中幼粒細(xì)胞

5、 成熟池 晚幼粒細(xì)胞 貯存池 桿狀核粒細(xì)胞 分葉核粒細(xì)胞 進(jìn)一步成熟 血液組織：功能池 外周的中性 有抗感染等作用 分葉核粒細(xì)胞 （ 即循環(huán)池和邊緣池） 第8頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二異常粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)中性粒細(xì)胞增多2. 粒細(xì)胞生成異常及中性粒減少3. 粒細(xì)胞功能障礙 第9頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏概念白細(xì)胞減少：WBC 4000/ul中性粒細(xì)胞減少： N 2000/ul粒細(xì)胞缺乏： N 500/ul第10頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二病因和發(fā)病機(jī)制一. 中性粒細(xì)胞生成缺陷二. 中性粒細(xì)胞

6、在血液或組織中破壞或消 耗過多三.中性粒細(xì)胞分布異常第11頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二中性粒細(xì)胞生成缺陷生成減少1.細(xì)胞毒藥物、苯等化學(xué)毒物和輻射2.偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物3.免疫介導(dǎo) 4.感染 5.骨髓浸潤6.某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少癥成熟障礙第12頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二1.細(xì)胞毒藥物、苯等化學(xué)毒物和輻射主要作用：直接損傷干/祖細(xì)胞以分裂期的早期細(xì)胞，或抑制這些細(xì)胞的分裂和增生。巨系和紅系一般也受到抑制，所以常導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。如化療藥物、放射線等第13頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二2.偶爾引起粒細(xì)胞

7、減少的藥物如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、抗甲狀腺藥、磺胺類藥物引等引起某些敏感患者粒細(xì)胞減少發(fā)病機(jī)制 突然引起減少者，可能通過免疫介導(dǎo) 逐漸引起者，為骨髓抑制，使中性粒細(xì)胞減少第14頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二3.免疫介導(dǎo)各種自身免疫病 偶爾引起粒細(xì) 胞減少的藥物 自身抗體 損傷中性粒細(xì) 使中性粒細(xì)胞在 胞分化各階段 血液或脾臟破壞 生成減少第15頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二4. 感 染有些細(xì)菌、病毒、立克次體及原蟲感染機(jī)制：a.有些與中性粒細(xì)胞分布異?；蚱茐倪^多有關(guān) b.肝炎、HIV等可引起中性粒細(xì)胞生成障礙 c.曾報(bào)道血行播散型結(jié)核通過T細(xì)胞介導(dǎo)

8、使中性粒細(xì)胞生成 受抑制 d.其發(fā)病機(jī)制常是綜合性的 第16頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二5.骨髓浸潤 骨髓造血組織被白血病、骨髓瘤以及轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞浸潤，或大量成纖維細(xì)胞增生，影響正常造血干細(xì)胞增生，其結(jié)果不僅使粒細(xì)胞減少，也常伴貧血和血小板減少。第17頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二6.某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少癥 多數(shù)發(fā)病機(jī)制不清楚，其中周期性粒細(xì)胞減少癥，認(rèn)為是由于造血干細(xì)胞缺陷引起第18頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二成熟障礙 維生素B12或葉酸缺乏，MDS，AML，某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少等的早期粒細(xì)胞發(fā)生成熟

9、障礙而在骨髓內(nèi)死亡，骨髓分裂池細(xì)胞可以正常或增多，但成熟池細(xì)胞則減少，因此也稱無效增生。 第19頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二中性粒細(xì)胞在血液或組織中破壞或消耗過多免疫因素：中性粒細(xì)胞被抗體或IC包裹在血液或脾等組織中破壞，見于自身免疫病、自身免疫性粒細(xì)胞減少、某些感染以及同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少。非免疫因素：嚴(yán)重細(xì)菌感染或敗血癥，中性粒細(xì)胞在血液中或炎癥部位消耗增多；各種原因所致的脾功能亢進(jìn)，中性粒細(xì)胞在脾內(nèi)破壞過多。 骨髓象呈現(xiàn)分裂池的早期粒細(xì)胞比例增高， 而成熟貯存池細(xì)胞比例下降 第20頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二中性粒細(xì)胞分布

10、異常假性粒細(xì)胞減少：粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至邊緣池導(dǎo)致附著在該池的粒細(xì)胞增多，循環(huán)池的粒細(xì)胞相對減少，但總數(shù)并不減少。見于先天性或體質(zhì)性假性粒細(xì)胞減少。粒細(xì)胞滯留于肺血管內(nèi)：見于血液透析開始后2到15分鐘， 粒細(xì)胞暫時(shí)性減少。 粒細(xì)胞滯留于脾：如脾功能亢進(jìn)第21頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二臨床表現(xiàn)輕度減少：(1.01.95) *109/L中度減少: (0.50.95)* 109/L重度減少（粒缺）:0.5* 109/L第22頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二輕度：臨床上不出現(xiàn)特殊癥狀。中重度：易導(dǎo)致感染。 感染前，可出現(xiàn)疲乏、無力、頭暈等 感染發(fā)生時(shí)，出現(xiàn)

11、畏寒、寒戰(zhàn)、高熱。常見于口腔、 咽部（壞死性潰瘍），以及肺、泌尿系統(tǒng)、肝膽等發(fā)生炎癥或膿腫，常伴淺表淋巴結(jié)腫大。 嚴(yán)重?cái)⊙Y時(shí)，肝常腫大或肝脾同時(shí)腫大。 第23頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞不同程度減少，中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞 百分率相對增加。骨髓象：觀察增生程度，粒系各階段及其他細(xì)胞比例，以及有無白血病或腫瘤浸潤。其他檢查：血培養(yǎng)等第24頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二診 斷1.病史:粒細(xì)胞減少快慢、頻率、持續(xù)時(shí)間、有無周期性、減少程度 a.突然發(fā)生：藥物、放射或感染引起 b.呈周期性：周期性中性粒細(xì)胞減少 c.細(xì)胞

12、減少長期穩(wěn)定而另兩系不減少：假性或先天性有無致病因素： 藥物毒物及放射線接觸史相關(guān)疾?。杭甭愿腥?、RF、SLE等家族史2.體檢：有無肝脾淋巴結(jié)腫大，胸骨壓痛以及相關(guān)疾病的陽性體征和感染病灶。第25頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二診 斷3.實(shí)驗(yàn)室檢查4.骨髓檢查：有助于估計(jì)發(fā)病機(jī)制和病因診斷 第26頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二診 斷5.特殊檢查： a.腎上腺素試驗(yàn)： 使小血管收縮和血流加速促使邊緣池中性粒細(xì)胞脫落進(jìn)入循環(huán)池。用以了解粒細(xì)胞是否分布異常。 b.氫化可的松試驗(yàn)：用以鑒別中性粒細(xì)胞正常生理性變動(dòng)和慢性良性家族性粒細(xì)胞減少及藥物等引起

13、的粒細(xì)胞生成減少。 上升4.5*109/L ：正常人 上升2.5*109/L ：慢性良性家族性粒細(xì)胞減少 上升2.5*109/L ：藥物等引起的粒細(xì)胞生成減少 c.中性粒細(xì)胞特異性抗體測定第27頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二治 療1.去除病因:盡可能找出病因,對可疑的藥物或其他致病因素,應(yīng) 立即停止接觸 。 2.治療引起粒細(xì)胞減少的原發(fā)病:如急性白血病、自身免疫病、感染等，經(jīng)過治療病情緩解或控制后，粒細(xì)胞就能恢復(fù)。 第28頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二治 療3.感染的防治 ：輕度：不需要 特別的預(yù)防措施。中度：注意預(yù)防，去除慢性感染病灶，不主

14、張預(yù)防性使用抗生素。重度（粒缺）：采取無菌隔離措施。 如有發(fā)熱，盡量找出感染病灶，并予反復(fù)取標(biāo)本培養(yǎng)。 在致病菌找 出之前予廣譜抗生素做經(jīng)驗(yàn)性治療。待細(xì)菌培養(yǎng)明確病原菌后根據(jù)藥敏試驗(yàn)再調(diào)整用藥。 抗菌治療無效，應(yīng)考慮真菌感染可能。 如有病毒感染，可用抗病毒藥物或IFN。第29頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二治 療4.升粒細(xì)胞藥物:應(yīng)用造血生長因子. 1）藥物：rhGM-CSF（生白能）、 rhG-CSF（惠爾血，吉粒芬、格拉 諾塞特）、rhIL-3。 2）適應(yīng)證：前二者能適用于各種先天性和獲得性粒細(xì)胞減少。獲得性的如AL、腫瘤化療和骨髓移植后，以及AAA、MDS合并粒細(xì)

15、胞減少。 3）劑量和用法：前二藥一般25ug/（kg.d），靜脈連續(xù)滴注或皮下注射。在干細(xì)胞恢復(fù)增生時(shí)用藥常能取得較好的療效。 4）用藥時(shí)間：一般，粒細(xì)胞增至1000/ul即可停藥。如果粒細(xì)胞減少的病因沒有去除，停藥后粒細(xì)胞又會(huì)迅速下降，致能作為支持療法。 5）副作用：常見的有發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、皮疹、血栓性靜脈炎、血清肌酐暫時(shí)升高。 當(dāng)劑量小于5ug/（kg.d）時(shí)副作用較少。大劑量用藥時(shí)副作用較多，尤其是rhGM-CSF，甚至可偶發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合癥征。第30頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二治 療 5.輸注粒細(xì)胞：目前只主張用于各種粒細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重感染，用 抗生素

16、不能控制者，而用 rhGM-CSF或 rhG-CSF 尚未能提升粒細(xì)胞至 500/ul時(shí)。 6.免疫抑制劑：自身免疫病、自身免疫性粒細(xì)胞減少和通過免疫介導(dǎo)機(jī)制所致的粒細(xì)胞缺乏均可用糖皮質(zhì)激素治療。 7.異基因骨髓移植：只適用于重型再障、先天性或獲得性粒細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重免疫缺損者。 8.脾切除：對 Felty綜合征和脾功能亢進(jìn)者可考慮。第31頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二Felty 綜 合 征 特征：1.多為中年發(fā)病， 2.為活動(dòng)性多關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)變形， 3.脾輕至中度腫大， 4.血清RF強(qiáng)陽性，中性粒細(xì)胞中至重度減少，甚至完全缺乏， 5.骨髓：增生活躍或明顯活躍，偶爾增

17、生減低，粒細(xì)胞呈現(xiàn)早幼粒至晚幼粒增多，中性桿狀至分葉核細(xì)胞顯著減少，淋巴細(xì)胞也減少， 6.中性粒細(xì)胞表面IgG和血液及細(xì)胞內(nèi)IC含量均增高。治療：癥狀輕者：觀察 。 反復(fù)粒缺及反復(fù)感染者：需切脾。（1/3可升至正常，但很容易復(fù)發(fā)；約1/4者切脾無效）。 糖皮質(zhì)激素一般無效。 第32頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二藥 物 性 粒 細(xì) 胞 減 少細(xì)胞毒藥物： 1.烷化劑：CTX、氮芥等，主要是阻滯DNA復(fù)制。 2.抗代謝藥物：6-MP、Ara-C等，主要是干擾嘌呤或嘧啶的生物合 成，從而阻礙DNA合成。 3. 生物堿：VCR等，主要是抑制細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡錘體形成，阻滯細(xì)胞

18、分裂。 4.蒽環(huán)類抗生素：DNR等，主要是干擾RNA合成和轉(zhuǎn)錄。 第33頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二藥 物 性 粒 細(xì) 胞 減 少偶可引起中性粒細(xì)胞減少的藥物： 1.止痛、消炎藥：阿司匹林、氨基比林等 2.鎮(zhèn)靜藥：氯丙嗪、氯氮平、地西泮類等 3.抗菌藥：氯霉素、鏈霉素、利福平、青霉素類、萬古霉素、磺胺類 4.抗甲狀腺藥：他巴唑、甲硫氧嘧啶等 5.抗驚厥和抗癲癇藥：苯妥因鈉等 6.抗心律失常藥：普奈洛爾、奎尼丁等 7.抗高血壓藥：卡托普利、甲基多巴等 8.抗組胺藥 ：西咪替丁等 9.抗瘧藥：奎寧 10.其他：干擾素、別嘌呤醇、左旋咪唑等 第34頁，共49頁，2022年

19、，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二藥 物 性 粒 細(xì) 胞 減 少偶可引起中性粒細(xì)胞減少的藥物：1.與劑量無關(guān)：患者 曾接觸該藥物而致敏，當(dāng)再次接觸后數(shù)小時(shí)內(nèi)突然發(fā)生粒細(xì)胞減少或缺乏，這種發(fā)病可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)。 藥物 ：氨基比林、磺胺類、硫氧嘧啶、奎尼丁、左旋 咪唑等2.與劑量和用藥時(shí)間有關(guān)：接觸藥物后數(shù)星期，緩慢發(fā)生粒細(xì)胞減少。其發(fā)病機(jī)制可能是藥物干擾增生期細(xì)胞的蛋白合成和復(fù)制，因此多能造血干細(xì)胞及各系祖細(xì)胞可能受累，結(jié)果導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。 藥物：硫氧嘧啶、磺胺類、吩噻嗪類等 第35頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二感染性粒細(xì)胞減少病原體：1.細(xì)菌：傷寒，布氏桿菌，嚴(yán)重細(xì)

20、菌感染。 2.病毒：流感、麻疹、肝炎、水痘、風(fēng)疹、愛滋病等。 3.立克次體：斑疹傷寒偶爾引起。 4.原蟲：瘧疾、黑熱病等較常見。發(fā)病機(jī)制：1.中性粒細(xì)胞吸附至邊緣池增多 2.病毒損傷粒細(xì)胞或抑制CSF產(chǎn)生 3.嚴(yán)重感染或敗血癥者，粒吸附至邊緣池外，還在血 中或炎癥部位消耗或破壞增多 4.偶見肝炎、愛滋病和細(xì)小病毒感染后，可引起長期中 性粒細(xì)胞生成障礙，甚至導(dǎo)致骨髓衰竭 5.血行播散型結(jié)核，其中性粒細(xì)胞生成受抑制與T細(xì)胞介導(dǎo)有關(guān) 第36頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二免疫性中性粒細(xì)胞減少定義：主要是通過免疫機(jī)制引起的一些疾病 ?？乖到y(tǒng)：與其他組織共有的抗原系統(tǒng)：HLA、

21、I-I 特異性抗原系統(tǒng)：NA1、NA2、NB1、NC1、ND1、 NE1、9A等 分類：同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少 自身免疫性中性粒細(xì)胞減少 第37頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少 定義：由于胎兒中性粒細(xì)胞特異性抗原（父親遺傳）與母體不 合所致。發(fā)病機(jī)制：胎兒白細(xì)胞 胎盤 母體血液 與胎兒中性粒 抗中性粒細(xì)胞抗體IgG 細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng) 中性粒細(xì)胞減少 母體自身抗體第38頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少 臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為皮膚感染 血象：白細(xì)胞一般正常，中性粒細(xì)胞明顯減少，紅細(xì)胞和

22、 血小板正常。 骨髓象：增生活躍，中性粒細(xì)胞停滯在中幼粒、晚幼粒及 桿狀核細(xì)胞階段。 治療：有感染時(shí)可用抗生素， 病情嚴(yán)重者考慮換血療法， 必要時(shí)可輸母體的粒細(xì)胞。預(yù)后：病程約217周， 有些病例的同胞中也有同樣患者 第39頁，共49頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)42分，星期二自身免疫性中性粒細(xì)胞減少 定義：由于患者血液中存在中性粒細(xì)胞自身免疫抗體或免疫復(fù) 合物引起中性粒細(xì)胞破壞及在骨髓中生成障礙所致。 發(fā)病機(jī)制：原發(fā)較少見，多數(shù)病例為繼發(fā)于自身免疫?。ㄈ?SLE、RF、Felty綜合征 ），這些病例的中性粒細(xì)胞表面的 IgG以及血液中和細(xì)胞內(nèi)的免疫復(fù)合物含量均較高。臨床表現(xiàn)：半數(shù)有輕中度脾腫大；細(xì)胞嚴(yán)重減少，易 致感染。第40頁，共49頁，2022年，