聚合物微針?biāo)幬锝?jīng)皮遞送應(yīng)用研究進(jìn)展

1、聚合物微針?biāo)幬锝?jīng)皮遞送應(yīng)用研究進(jìn)展口服給藥和注射給藥是2種傳統(tǒng)的給藥方式. 在口服給藥過程中，治療藥物易受胃酸、消化酶降解及肝首過效應(yīng)的影響，導(dǎo)致藥物利用率降低，影響藥物的療效2聚合物微針的應(yīng)用In vivoIn vitro2O68將電離子滲透技術(shù)，多孔微針及柔性集成電路模塊相結(jié)合，開發(fā)了一體式可穿戴閉環(huán)傳感設(shè)備(IWCS)，可對(duì)糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)進(jìn)行精確檢測(cè)與治療，如圖11(c)和11(d)所示. 借助反離子滲透和電化學(xué)檢測(cè)技術(shù)，完成對(duì)組織液中血糖提取和檢測(cè)，經(jīng)柔性電路模塊對(duì)葡萄糖信號(hào)處理后，借助藍(lán)牙將信號(hào)傳輸至智能手機(jī)端進(jìn)行信息反饋. 高血糖狀態(tài)下，多孔微針穿透皮膚角質(zhì)層后形成微小通道

2、，在離子滲透作用下，快速遞送胰島素，如圖11(e)所示. 借助電離子滲透技術(shù)，胰島素的釋放量隨時(shí)間不斷增加，如圖11(f)所示. 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，電離子滲透與微針經(jīng)皮給藥的協(xié)同作用下，糖尿病小鼠體內(nèi)血糖水平可長時(shí)間處于正常血糖范圍，如圖11(g)所示.2.6其他應(yīng)用隨著研究人員對(duì)微針經(jīng)皮給藥體系的研究不斷深入，使得微針在促進(jìn)毛發(fā)再生、遞送抑制脂肪組織藥物、傷口組織再生修復(fù)、遞送避孕藥和緩解偏頭痛等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也得到了廣泛的研究.伴隨年齡增長、疾病及口服藥物等，脫發(fā)變得日益普遍. 目前，主要采用毛囊移植的方式對(duì)脫發(fā)進(jìn)行治療，但其成本高，存在術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn). 微針經(jīng)皮給藥技術(shù)在促進(jìn)毛發(fā)再生領(lǐng)域具有

3、巨大的應(yīng)用潛力. 通常，人類毛發(fā)的生長周期受毛囊干細(xì)胞(HFSCs)的調(diào)節(jié)，其生長周期經(jīng)歷休眠期、生長期及退化期. 而HFSC可被內(nèi)源性細(xì)胞信號(hào)分子調(diào)節(jié)激活，促使毛囊從休眠期轉(zhuǎn)向生長期，調(diào)節(jié)毛發(fā)再生. 結(jié)合微針無痛微創(chuàng)和高效經(jīng)皮給藥的特點(diǎn). 如圖12(a)所示，Yang等69以源自毛發(fā)的角蛋白作為制備微針的材料，同時(shí)負(fù)載外泌體(exosomes)和UK5099，用于促進(jìn)毛發(fā)再生. Exosomes含有蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等物質(zhì)，可參與并介導(dǎo)細(xì)胞生長活動(dòng)及組織再生過程. 此外，UK5099可調(diào)節(jié)HFSCs糖代謝過程，激活HFSCs，促進(jìn)毛發(fā)再生. 角蛋白分子間含有豐富的二硫鍵，易形成水凝膠結(jié)構(gòu)，賦

4、予微針優(yōu)異的力學(xué)性能. 通過脫毛C57BL/6J小鼠實(shí)驗(yàn)表明，僅經(jīng)兩輪微針遞送exosomes和UK5099治療6天后，顯著促進(jìn)了脫毛小鼠毛發(fā)再生，如圖12(b)所示.Fig. 12Applications of microneedle in the other field: (a) Schematic of hair loss therapy through MNs; (b) Mice treated with exosomes and UK5099-loadedHMNs (G2), UK5099-loaded HMNs (G3), exosomes-loaded HMNs (G4), to

5、pical UK5099 (G5), subcutaneous injection of exosomes (G6), and topical minoxidil (G7). The mice without any treatment were set as a control (G1) (Reprinted with permission from Ref.69; Copyright (2022) American Chemical Society); (c) Schematic of MNs loaded with capsaicin for anti-obesity; (d) The

6、body weight with time curve of obese mice treated with MP-M, MP-Cap, MP-M (Cap), and InJ-M (Cap) (Reprinted with permission from Ref.71; Copyright (2022) John Wiley and Sons); (e) Schematic of MNs loaded with cell for wound regeneration therapy (Reprinted with permission from Ref.73; Copyright (2022

7、) John Wiley and Sons); (f) Schematic illustration of MNs used for contraception; (g and g1) Representative bright-field (g) and microscopy images of an effervescent MNs patch (g1) (Reprinted with permission from Ref.74; Copyright (2022) American Association for the Advancement of Science).肥胖癥嚴(yán)重危害人類

8、的身體健康，并給人體帶來一系列健康問題，如誘發(fā)II型糖尿病、心血管疾病和癌癥等惡性疾病. 目前應(yīng)對(duì)肥胖癥的方法，主要通過飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療等方式進(jìn)行調(diào)控，但效率低，而手術(shù)方式給患者帶來潛在的安全風(fēng)險(xiǎn). 人體組織中存在褐色脂肪組織(BAT)和白色脂肪組織(WAT)，BAT以產(chǎn)生熱量的方式消耗能量，而WAT則將能量以甘油三酯的形式儲(chǔ)存于體內(nèi)，導(dǎo)致體重的增加，進(jìn)而產(chǎn)生肥胖的癥狀. 因此，將WAT轉(zhuǎn)變?yōu)锽AT，促進(jìn)能量的消耗，是抑制并治療肥胖癥的重要研究思路.Zhang等70借助微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，將褐變劑(羅格列酮或CL316243：促進(jìn)WAT向BAT轉(zhuǎn)變的試劑)包覆于右旋糖酐納米粒子內(nèi)，利用微針將

9、其遞送至肥胖小鼠的皮下脂肪組織中.辣椒中的辣椒素(Cap)對(duì)肥胖癥具有良好的抑制效果，具有潛在的減肥功效. 然而，Cap親水性差，口服Cap會(huì)對(duì)口腔和腸胃道造成強(qiáng)烈刺激，生物利用度低.Bao等71將Cap負(fù)載于具有良好生物相容性和降解性的-乳清蛋白(-lac)納米膠束內(nèi)，借助微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，將包覆Cap的-lac納米膠束快速遞送至脂肪組織，如圖12(c)所示. 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過微針經(jīng)皮給藥治療后，肥胖小鼠體內(nèi)能量消耗加劇，并且其脂肪組織的形成受到明顯抑制，如圖12(d)所示.O2在傷口組織再生修復(fù)的過程中起著重要的作用. 對(duì)于缺氧型糖尿病傷口，其自修復(fù)過程緩慢，傷口修復(fù)周期漫長. Zhan

10、g等72將負(fù)載O2的血紅蛋白細(xì)胞和黑磷量子點(diǎn)(BP QDs，光敏劑)儲(chǔ)存于微針內(nèi)用于糖尿病傷口修復(fù). NIR照射下，BP產(chǎn)生局部熱量，可降低O2與血紅蛋白結(jié)合能力，實(shí)現(xiàn)O2的可控釋放，促進(jìn)糖尿病傷口愈合.組織中含有大量的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)，具有免疫調(diào)節(jié)功能和易培養(yǎng)的優(yōu)勢(shì)，在治療組織創(chuàng)傷領(lǐng)域應(yīng)用廣泛. Lee等73設(shè)計(jì)了一款可分離式核殼結(jié)構(gòu)的聚合物微針.如圖12(e)所示，首先，通過兩步成型法制備聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微針殼層，再將負(fù)載MSCs的甲基丙烯酸化明膠(GelMA)溶液填充至PLGA殼內(nèi)，24 h內(nèi)細(xì)胞的存活率仍保持90%以上. 外層PLGA殼可對(duì)GelMA基質(zhì)中的M

11、SCs起到保護(hù)作用，并為微針提供優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度. 微針刺入皮膚后快速分離，無外部材料殘存在傷口部位. 動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)該微針治療后的小鼠，傷口愈合及表皮再生速率加快.每年意外懷孕人數(shù)高居不下，缺乏有效的避孕措施. 為實(shí)現(xiàn)高效且安全地避孕，Li等74借助微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，制備了一種長效避孕微針貼片. 以PLGA作為微針基材，成功經(jīng)皮遞送左炔諾孕酮(LNG)至皮下組織，實(shí)現(xiàn)有效、快捷及安全避孕. 如圖12(f)所示，研究人員將碳酸氫鈉和檸檬酸混合至PVP聚合物溶液中，銜接在微針與基底之間. 如圖12(g)和12(g1)所示，以羅丹明染料為模型藥物，羅丹明染料均勻分布于PLGA針尖部位. 微

12、針刺入皮膚組織后，碳酸氫鈉與檸檬酸在組織液中發(fā)生反應(yīng)生成CO2氣泡，促使PLGA針尖部位與基底快速分離，微針在體內(nèi)釋放LNG的時(shí)間長達(dá)1個(gè)月.3總結(jié)與展望與傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥方式相比，微針作為一種新型經(jīng)皮給藥技術(shù)，不僅可實(shí)現(xiàn)藥物的高效、精確及可控釋放，同時(shí)具有使用便捷的特點(diǎn)，具有更廣泛的發(fā)展前景. 同時(shí)，與玻璃、硅、不銹鋼等材料相比，聚合物制備的微針具有較良好的生物相容性和降解性，聚合物材料在微針經(jīng)皮給藥研究領(lǐng)域受到研究人員的密切關(guān)注，并得到廣泛的應(yīng)用，如血糖調(diào)控、抑制淺表皮皮膚癌和疫苗遞送等.目前，對(duì)于微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，研究主要集中于微針貼片的材料、結(jié)構(gòu)和應(yīng)用，對(duì)其生物安全性還缺乏深入研究. 然而，作為一種潛在的醫(yī)療用品，微針在臨床使用前，往往需要對(duì)其進(jìn)行深入且詳細(xì)的研究實(shí)驗(yàn). 其中，微針的生物安全性評(píng)價(jià)尤為重要，需要科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì). 對(duì)于聚合物微針，聚合物材料在生物體內(nèi)降解周期的長短，以及聚合物本身或其降解產(chǎn)物是否對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒副作用或引發(fā)生物體的免疫排斥反應(yīng)等，需要大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐. 同時(shí)，對(duì)于微針經(jīng)皮給藥技術(shù)，不僅要關(guān)注微針的生物安全性，也需對(duì)微針經(jīng)皮遞送藥物過程中的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行詳細(xì)的探究. 此外，受限于聚合物微針的制備工藝，聚合物微針的批量化生產(chǎn)受阻，市場(chǎng)化過程較緩慢，大規(guī)模生