細胞因子Cytokine精品課件

1、關(guān)于細胞因子Cytokine第一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 細胞因子概念 由機體各種細胞分泌的具有調(diào)控細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能和生理活性并參與病理反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)。第二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 細胞因子研究歷史 1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名細胞因子（cytokine） 近十余年,細胞因子發(fā)展迅猛, 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種細胞因子，并形成研究細胞因子的專門學說細胞因子學第三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子的種類第四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、白細胞介素(

2、Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF)3、干擾素(Interferon,IFN)4、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)5、趨化因子(Chemokine)6、生長因子(Growth factor)第五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月白細胞介素(Interleukin,IL) 國際統(tǒng)一命名的、介導白細胞間相互作用的細胞因子，包括IL-1IL-26集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血細胞形成細胞集落,參與造血功能的細胞因子稱為集落刺激因子

3、,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF, Epo,Tpo,等第六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾素(Interferon,IFN) 抵抗病毒的感染, 干擾病毒的復制的細胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 可直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子,包括TNF, TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L, OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等第八張，PP

4、T共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月趨化因子(Chemokine) 具有趨化作用的細胞因子, 能吸引免疫細胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。分為CXC,CC,C,CX3C亞家族生長因子(Growth factor) 對各種細胞具有促生長作用的細胞因子，如表皮生長因子，胰島素樣生長因子，血管內(nèi)皮細胞生長因子等。轉(zhuǎn)化生長因子-(transforming growth factor- ) 目前發(fā)現(xiàn)至少有25種，是一類對免疫細胞及上皮細胞有廣泛抑制作用的細胞因子。第九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月表7-8：人CXC家族趨化因子的來源及作用的靶細胞趨化因子來源靶細胞IL-8M,T,

5、EP,ECN, T, BaENA-78EC, PlatelestsNGCP-2Osteosarcoma cellsNGRO-(MGSA)M,EC,Tumor cellsNGRO-(MIP-2)MC,CM,MENGRO-(MIP-2)MC,CM,MENIP-10M,F,ECActivated T, TILMIGMActivated T, TILNAP-2PlateletsN, BaPF-4PlateletsF, EcBLCSpleen, lymph nodeB,T,MSDF-1Stromal cellsT, CD34+ Cells第十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月趨化因子來源靶細胞E

6、otaxinLung, Heart, ECE, BaHcc-1Spleen, Liver, BMM, HPC1-309/TCA-3T, MCM, N, BaLARCLiver, lungLMCP-1F, M, L, EC, EP,Tumor cell linesM, T, E, Ba, NK,M, T, E, Ba, NKMCP-2MCP-3linesLung, Colon, IntestineM, T, E, Ba, NKN, DCMCP-4MCP-5(murine only)M, Lymph Node, LungM,T,EMacrophage cell line B,TMRP-2(muri

7、ne only)Macrophage cell line B,T表7-9。 CC家族趨化因子的來源及作用的靶細胞第十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月6Ckine/SLCLymphoid T, ThymocytesMIP-1F, M, L, N, E, MC,M, T, N, Ba, E, MC, NK,DC, NKMIP-1F, M, L, N, MCTumor cell linesMIP-3/ELCThymus, Lymph nodesLRANTESF, M, T, ME,Various cell linesMC, DCCK8/MPIF-1Liver, lung, bone ma

8、rrow T, M, NExdous-2 Lymph node tissuesTNCC/LEC liverIn researchCK6/MPIF-2/eotaxin-2Monocyte, T lymphocyteT, NLMC In disease conditionL,MTARCThymusT第十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子的產(chǎn)生第十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月正常細胞 如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等。第十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Th1Th2細胞因子分泌IL-2, IFN, TNF

9、, IL-3, GM-CSF, TNFIL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF, TNF免疫應(yīng)答細胞免疫,遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)體液免疫,速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)免疫防御HIV感染,瘧疾(早期抵抗作用), 結(jié)核病(保護作用)瘧疾(晚期抵抗作用), 妊娠(胚胎保護)免疫病理效應(yīng)自身免疫性腦脊髓炎,I型糖尿病,自身免疫性甲狀腺疾病, 急性移植排斥,類風濕關(guān)節(jié)炎,多發(fā)性硬化癥,習慣性流產(chǎn)HIV感染進展至AIDS，結(jié)核(加重病程)， 慢性移植物抗宿主反應(yīng),哮喘,春季結(jié)膜炎, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡第十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤細胞 如Jurkat細胞、骨髓瘤細胞等?；?/p>

10、工程技術(shù) 從工程細胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細胞因子。第十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子結(jié)構(gòu)與功能特點第十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、 小分子蛋白，單鏈或雙鏈，多含糖基2、量微而活性強3、通過與細胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine） ; 局部、細胞分泌細胞因子僅幾天,半衰期很短,短時效應(yīng)5、一種-多種,多效性,多相性；網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)6、生理調(diào)節(jié)、病理反應(yīng)；主要與機體免 疫調(diào)節(jié)、造血功能、炎癥反應(yīng)等有關(guān)第十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月通過與細胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)第十九張，PPT共四十三

11、頁，創(chuàng)作于2022年6月旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）, 第二十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月多相性、網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)第二十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子受體第二十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫球蛋白超家族（IgsF）造血細胞因子受體超家族（HCKRsF）趨化因子受體超家族（ChRsF）TFN受體超家族（TNFRsF）IFN受體家族第二十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 結(jié)構(gòu)特征 膜外區(qū)均序列同源、結(jié)構(gòu)相似于EpoR, 即膜外N端含4個高度保守Cys,近膜側(cè)含 1個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WS

12、XWS)的基序 成員 a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、 IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 個 EpoR區(qū) b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、 gp130 均含一個IGSF和1個EpoR區(qū) c. LIFR,含2個EpoR區(qū) d. CNTFR, 含1個IGSF區(qū)和1個 EpoR區(qū)GPI 連 接受體造血細胞因子受體超家族第二十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫球蛋白超家族（IgsF） 結(jié)構(gòu)特征 胞外均有一個或多個Ig樣結(jié)構(gòu)域 成員 按結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導途徑不同分為以下類型： a. IL-1RtI(CD121a)

13、、IL-RtII(CD121b); 胞外含3 個C2樣區(qū),胞內(nèi)有絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點 b. IL-6R鏈(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外N端含1個C2樣區(qū)，近膜側(cè)含EPO結(jié)構(gòu)域， 胞外區(qū)還含2-4個纖粘連素結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)含酪 氨酸磷酸化位點 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、 FGFR； 胞外5個Ig樣區(qū),在近膜側(cè)為1個V樣區(qū)， 余均為C2樣區(qū)二聚體，胞內(nèi)含PTK 第二十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月TNFR超家族 結(jié)構(gòu)特征： a. I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式 b. 同源序列:胞外區(qū)有1-6個由

14、富含半胱氨酸的基序 形成“配體結(jié)合區(qū)域”；胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域” c. 功能形式：穩(wěn)定三聚體 成員 TNFRI/II、LFR、 Fas、 CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG第二十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月趨化因子受體超家族(ChRsF) 結(jié)構(gòu)特征 屬于有7個穿膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。又稱7個穿膜區(qū)受體超家族。 成員 a. C

15、XCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR第二十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月表7-10： CC家族趨化因子受體及與其相作用配體趨化因子受體配體CC ReceptorsCCR1MIP-1,RANTES, MCP-1, CCR2A & BCCR3Eotaxin, RANTES, MCP-2,3,4CCR4MIP-1, RANTES, MCP-1, CCR5CCR6MIP-3/LARC/Exodus-1CCR7/EBI1MIP-3/ELCCCR8 I-309/mTCA-3CCR9/10 MCP-1,3MCP-1, MCP-3,

16、 MCP-5MIP-1, MIP-1, RANTES第三十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子受體共同鏈 兩個或更多細胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括一特異性配體結(jié)合（鏈, 低親和力受體）和一個參與信號轉(zhuǎn)導鏈（ 鏈，高親和力受體）。第三十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 IL-2受體 IL-2受體由3條肽鏈組成，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）第三十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月可溶性細胞因子受體(sCKR)產(chǎn)生方式： 大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R

17、、 sIL-6R等 小部分為分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R生物學活性： 膜受體正常代謝途徑 親和力一般降低 細胞因子“轉(zhuǎn)運蛋白” 膜受體相應(yīng)配體“競爭抑制劑”第三十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子的主要生物學效應(yīng)第三十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、抗感染和抗腫瘤作用2、免疫調(diào)節(jié)作用、3、參與細胞凋亡4、刺激造血細胞增埴分化5、促進各種細胞的生長和分化6、參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)7、細胞因子異?？蓪е录膊〉陌l(fā)生第三十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子與臨床第三十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月與

18、疾?。?細胞因子及受體缺陷 細胞因子過高表達 可溶性受體水平升高與治療： 補充和添加 阻斷和拮抗 第三十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床治療常見疾病一. 感染性疾病二. 腫瘤三. 移植物的排斥四. 血細胞減少癥五. 超敏反應(yīng)六. 治療自身免疫性疾病第三十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子抑制劑的臨床應(yīng)用舉例 可溶性TNF受體治療類風濕關(guān)節(jié)炎 IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）治療類風濕關(guān)節(jié)炎 DAB389-IL-2免疫毒素治療T細胞淋巴瘤 抗TNF抗體治療腸道自身免疫炎癥第三十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子的基因治療將細胞因子基因通過 in vivo 或 ex vivo的途徑導入病人體內(nèi)，通過體內(nèi)表達細胞因子治療疾病。 例如表達TNF的腫瘤疫苗；表達細胞因子的腺病毒或裸DNA直接體內(nèi)注射等第四十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 已批準上市的細胞因子基因工程藥物名稱適應(yīng)癥IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFN慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移