抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的應(yīng)用課件

1、抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的應(yīng)用2016年12月05日容蘭骨肉瘤的治療現(xiàn)狀1目錄抗血管生成藥物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的應(yīng)用3骨肉瘤的定義、分類及臨床特點(diǎn)經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識(shí)，臨床腫瘤學(xué)雜志2012，17(10期):934-944.1、定義：骨肉瘤又稱成骨肉瘤，是發(fā)生于骨的最常見的骨惡性腫瘤，由肉瘤型母細(xì)胞及其產(chǎn)生的骨樣組織和骨小梁構(gòu)成。2、分類：90%為經(jīng)典型骨肉瘤，其他類型包括繼發(fā)性 、骨旁性、骨膜性等。3、經(jīng)典型骨肉瘤臨床特點(diǎn)：發(fā)病率低（ 2 3 /100 萬(wàn)/年）、好發(fā)于青少年（中位發(fā)病年齡為20 歲）好發(fā)于男性（比例約為1.41）骨肉瘤患者生存情況Journal of

2、 Surgical Oncology 2015;112:662668僅手術(shù)切除治療，2y-OS不到20%多藥物化療進(jìn)行新輔助/輔助治療，2y-OS提到至55-80%對(duì)于原發(fā)性骨肉瘤患者： 初始轉(zhuǎn)移灶可切除：5y-OS 20-30% 初始轉(zhuǎn)移灶不可切除：5y-OS 幾乎沒有對(duì)于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者：5y-OS不到30%骨肉瘤治療流程：手術(shù)化療為主中國(guó)骨肉瘤診療規(guī)范（征求意見稿）/美國(guó)NCCN指南2016版 骨肉瘤確診手術(shù)（保肢、截肢）術(shù)前化療化療（一線）不可手術(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療（二線）多西他賽+吉西他濱環(huán)磷酰胺+依托泊苷環(huán)磷酰胺+拓?fù)涮婵邓骼悄崴骼悄?依維莫司順鉑，異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星順鉑，

3、異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星83%初診患者為高度惡性，未局部轉(zhuǎn)移的IIb期體檢、血生化、影像學(xué)及骨掃描、活檢病理檢查目前僅索拉非尼一種抗血管生成靶向藥物應(yīng)用在骨肉瘤的治療（二線）中骨肉瘤化療的困境Lancet Oncol 2016 Published Online August 25, 2016 /10.1016/ S1470-2045(16)30214-5術(shù)前化療MAP方案中加入異環(huán)磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的無(wú)事件生存率多種受體在骨肉瘤細(xì)胞表皮表達(dá)Oncotarget, Vol. 6, No. 25 骨肉瘤沒有精準(zhǔn)的基因靶點(diǎn)治療。但文章報(bào)道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1

4、R、PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表達(dá)。高級(jí)別骨肉瘤：未來(lái)的挑戰(zhàn)A. Luetke et al. / Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 523532腫瘤微環(huán)境骨肉瘤的治療現(xiàn)狀1目錄抗血管生成藥物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的應(yīng)用3細(xì)胞系基礎(chǔ)研究：骨肉瘤細(xì)胞VEGFR高表達(dá)PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0121568 April 10, 2015結(jié)論：有侵襲性的骨肉瘤細(xì)胞系（143B）中VEGFR-2高表達(dá)體外培養(yǎng)人體骨肉瘤細(xì)胞（143B）和對(duì)照組細(xì)胞。對(duì)其進(jìn)行ELISA、RNA提取、RT-PCR，蛋白萃取、Wes

5、tern Blot、免疫組化和細(xì)胞遷移等實(shí)驗(yàn)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校，英國(guó)阿拉巴馬大學(xué)，美國(guó)上海同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院，骨科索拉非尼基礎(chǔ)研究A圖實(shí)驗(yàn)組：20M索拉非尼加入骨肉瘤細(xì)胞系 （MG63），抑制細(xì)胞分裂增殖B圖對(duì)照組：DMSO加入骨肉瘤細(xì)胞系（MG63）， 細(xì)胞進(jìn)行正常分裂增殖Cell Biochem Biophys (2014) 69:151156堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、威奇托州立大學(xué)，美國(guó)臨床標(biāo)本檢測(cè)-VEGF表達(dá)與骨肉瘤發(fā)展成正相關(guān)International Orthopaedics (SICOT) (2012) 36:23072313放大倍數(shù)：100X回顧性病例系列研究病例數(shù)：54人標(biāo)本來(lái)自

6、于患者的組織石蠟切片染色：蘇木精&伊紅注：結(jié)論：高級(jí)別骨肉瘤組織中VEGF染色密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低級(jí)別骨肉瘤組織索拉非尼研究一：?jiǎn)嗡幎€II期研究索拉非尼單藥二線治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤單臂II期臨床研究主要終點(diǎn)：4個(gè)月的PFS（結(jié)果46%）次要終點(diǎn)：PFS（4m）, OS（7m）, CBR（臨床獲益率，結(jié)果29%，定義為6個(gè)月時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展）治療直至PD或不可耐受的毒性標(biāo)準(zhǔn)多模式治療失敗后的復(fù)發(fā)和不可切除的高惡性級(jí)別骨肉瘤患者(N=35)索拉非尼400mg bidAnnals of Oncology , 2012 , 23: 508516結(jié)論： 索拉非尼作為首個(gè)靶向治療藥物在骨肉瘤二線或三線治療中表現(xiàn)出一定

7、活性，但療效持續(xù)時(shí)間短，可進(jìn)行進(jìn)一步的探索研究。索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究IF=26.51目的：研究索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療的不可手術(shù)的晚期骨肉瘤進(jìn)展的患者的療效Lancet Oncol 2015; 16: 98107索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究Lancet Oncol 2015; 16: 98107主要終點(diǎn)：6個(gè)月時(shí)的PFS（結(jié)果45%）次要終點(diǎn)：PFS（5m）、OS（11m）、ORR（10%）索拉非尼聯(lián)合依維莫司二線治療骨肉瘤單臂非隨機(jī)II期臨床研究結(jié)論： 索拉非尼聯(lián)合依維莫司雖然表現(xiàn)出活性，但未優(yōu)于索拉非尼單藥（非頭對(duì)頭比較）；確定了biomarker

8、，P-ERK1/2和P-RPS6高表達(dá)的患者，PFS表現(xiàn)顯著更佳。治療直至PD或不可耐受的毒性標(biāo)準(zhǔn)多模式治療失敗后的復(fù)發(fā)和不可切除的高惡性級(jí)別骨肉瘤患者(N=38)索拉非尼400mg bid依維莫司5 mg qd中國(guó)研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素IF=3.74目的：評(píng)估恩度聯(lián)合化療治療骨肉瘤患者的臨床療效Bone 57 (2013) 111115中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，北京墨菲特癌癥研究中心，美國(guó)中國(guó)研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療初診為高級(jí)別骨肉瘤患者的對(duì)照研究主要終點(diǎn)：OS、Event-Free Survival、轉(zhuǎn)移率初診為骨肉瘤且無(wú)明顯轉(zhuǎn)移的年齡40歲的高級(jí)別骨

9、肉瘤患者(N=116)*化療（2周期）+恩度（15mg/day 2周/周期）(N=54)*患者自行選擇治療方案*免疫組化目的：檢測(cè)VEGF和CD31的表達(dá)*化療（2周期）(N=62)手術(shù)（*組織免疫組化）化療（2周期）+恩度（15mg/day 2周/周期）化療（2周期）手術(shù)（*組織免疫組化）ES Treatment GroupControl GroupVEGF 染色88%90%5y-OS76%73%5y-EFS70%56%轉(zhuǎn)移率24%34%Bone 57 (2013) 111115Bone 57 (2013) 111115結(jié)論：化療增加了骨肉瘤組織里VEGF的表達(dá)和微血管的存在恩度有效抑制了化療誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)