瑞格列奈防治心血管幻燈片1課件

1、討論內(nèi)容胰島素早期分泌時(shí)相、餐后高血糖與心血管危險(xiǎn)因素胰島素早期分泌時(shí)相缺失導(dǎo)致餐后高血糖餐后高血糖的危害諾和龍的藥用機(jī)理諾和龍恢復(fù)生理性胰島素分泌諾和龍的臨床應(yīng)用諾和龍的療效諾和龍的安全性諾和龍對(duì)心血管相關(guān)因素的影響Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對(duì)照者(n=14)胰島素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 199

2、4;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200300306090120150180210240時(shí)間 (分鐘)2型糖尿病的病理生理學(xué): 早相胰島素分泌不足nmol/L早期時(shí)相胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌抑制糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖的生成減輕餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移減輕后期的高胰島素血癥餐時(shí)胰島素分泌對(duì)維持24小時(shí)血糖控制非常重要一相釋放消失可預(yù)測(cè) IGT 和糖尿病的發(fā)生*W

3、eyer Diabetes Care 24:89-94, 2001Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/L012024036060060120180240300血漿胰島素mmol/L60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖mol/kg/min600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖討論內(nèi)容胰島素早期分泌時(shí)相、餐后高血糖與心血管危險(xiǎn)因素胰島素早期分泌時(shí)相缺失

4、導(dǎo)致餐后高血糖餐后高血糖的危害諾和龍的藥用機(jī)理諾和龍恢復(fù)生理性胰島素分泌諾和龍的臨床應(yīng)用諾和龍的療效諾和龍的安全性諾和龍對(duì)心血管相關(guān)因素的影響餐后血糖狀態(tài)對(duì)血管壁的影響Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43S49氧化應(yīng)激反應(yīng)不穩(wěn)定糖聚蛋白激酶C的活化Meal高血糖高脂血癥血管壁壓力動(dòng)脈硬化癥死亡率與餐后2小時(shí)血糖的關(guān)系A(chǔ)dapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:6176216.16.16.97.011.17.811.07.8空腹血糖 (mmol/l)餐后2小時(shí)血糖(mmo

5、l/l)2.52.01.51.00.50.0統(tǒng)計(jì)分析時(shí)排除了年齡、試驗(yàn)中心、性別、血脂、BMI、SBP、吸煙對(duì)結(jié)果的影響。 DECODE研究顯示：無(wú)糖尿病史的患者，各種原因?qū)е碌乃劳雎逝c餐后2小時(shí)血糖關(guān)系最密切死亡率餐后高血糖與心血管并發(fā)癥Hanefeld M. et al, Diabetic Medicine 1997, 14:s6-s11心肌梗塞的發(fā)病率以及死亡率與空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血壓的關(guān)系：11年對(duì)糖尿病的干預(yù)研究(DIS),*P0.05千分率050100200250好邊緣狀態(tài)差150空腹血糖15050100200250*餐后血糖0正常邊緣狀態(tài)增高心肌梗塞的發(fā)病率心肌梗塞的

6、死亡率甘油三酯050100200250*15015050100200250*血壓001型糖尿病患者 (%)2型糖尿病患者 (%) 心血管疾病1558 腦血管疾病312 腎臟病變553 糖尿病性昏迷41 惡性腫瘤011 感染104 其他1311Pickup & Williams, 1999心血管疾病是2型糖尿病患者早亡的主要原因化學(xué)名稱：(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸CH2CH3CH3CHHCH2OHCH3COOONHNCCCH2諾和龍(瑞格列奈)的化學(xué)結(jié)構(gòu)諾和龍的藥代動(dòng)力學(xué) 服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞 格 列 奈 濃度 (ng

7、/ml)2520151050300400起效時(shí)間：030分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí)短期瑞格列奈治療增加2型糖尿病患者胰島素一相分泌并對(duì)血糖進(jìn)行良好控制結(jié)論 一相胰島素分泌（15g葡萄糖輸注）：服用諾和龍后第一時(shí)相胰島素分泌顯著增加，血糖下降明顯Malene Hollingdal,Claus B.Juhl,Niels Porkseu et al研究設(shè)計(jì)：為期4周的雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)例數(shù)：19名2型糖尿病患者未使用過(guò)降糖藥物治療平均年齡：58歲BMI：32kg/m2HbA1c基線值：7.3%平均病程：3.5年諾和龍模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌 基本信息Diabetes Care,

8、 Volume 25, Number 2, February 2002血漿胰島素和血糖水平:治療前（ ）經(jīng)4周治療后（ ）Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002諾和龍模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌 結(jié)果0.750.600.300.450.15004208121624時(shí)間 (小時(shí))血漿胰島素 nmol/L諾和龍使用劑量：0.75mg/天血糖 mmol/L時(shí)間 (小時(shí))1701115913704812162024討論內(nèi)容胰島素早期分泌時(shí)相、餐后高血糖與心血管危險(xiǎn)因素胰島素早期分泌時(shí)相缺失導(dǎo)致餐后高血糖餐后高血糖的危害諾和龍的藥用機(jī)理諾和龍

9、恢復(fù)生理性胰島素分泌諾和龍的臨床應(yīng)用諾和龍的療效諾和龍的安全性諾和龍對(duì)心血管相關(guān)因素的影響諾和龍的劑量依賴性100250200150090 min60300.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mg安慰劑 2型糖尿病患者餐時(shí)服用諾和龍Owens et al, Diabetes Care 2000諾和龍與安慰劑相比對(duì)胰島素分泌的刺激%大型德國(guó)試驗(yàn)基本信息試驗(yàn)?zāi)康? 諾和龍 的臨床療效- 患者對(duì)諾和龍 的耐受性試驗(yàn)方法- 非對(duì)照性、前瞻性試驗(yàn)- 日常臨床工作中進(jìn)行- 1256名德國(guó)醫(yī)生研究了5985名患者- 平均追蹤46天- 參數(shù)：HbA1c ,FBG, PrePBG, PostPBG,體重-

10、 患者寫調(diào)查問(wèn)卷International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000轉(zhuǎn)換前使用磺脲類由磺脲類轉(zhuǎn)用諾和龍后轉(zhuǎn)換前使用雙胍類*P = 0.0001*2468101214%雙胍類+ 諾和龍F(tuán)BGPrePBGPostPBG*2468101214mmol/l50100150200250mg/dl大型德國(guó)試驗(yàn)結(jié)果HbA1c諾和龍 的療效與基線的比較International Journal of Obesity 24 (Suppl)

11、: S38-44, 20004.54.03.53.02.52.01.51.00.5HbA1c (%)FPG (mmol/l)PPG (mmol/l)全部患者未用OHA的患者已開始OHA治療的患者大型德國(guó)試驗(yàn)結(jié)果諾和龍與NPH胰島素聯(lián)合應(yīng)用Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1)* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001對(duì)于空腹血糖的效果* Visit 12911131517篩查基值 (mmol/L)GPF*瑞格列奈安慰劑 + NPH胰島

12、素瑞格列奈+ NPH胰島素瑞格列奈(4mg/餐前) (n = 28) (n = 27)瑞格列奈 + 8-28IU NPH胰島素NPH胰島素(8-28單位)+ 安慰劑 (n = 28)周3630劑量調(diào)整期20 天劑量維持期入選期 *0實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)4 mg 諾和龍3餐前*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者各種藥物對(duì)HbA1c的影響(安慰劑對(duì)照)Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲雙胍 諾和龍 格列吡嗪 a糖苷酶抑制劑 -2.5 曲格列

13、酮 Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998諾和龍模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌 有效降糖諾和龍 降低餐后血糖5.7mmol/L諾和龍 降低空腹血糖4.1mmol/L諾和龍 降低 HbA1c 1.8%討論內(nèi)容胰島素早期分泌時(shí)相、餐后高血糖與心血管危險(xiǎn)因素胰島素早期分泌時(shí)相缺失導(dǎo)致餐后高血糖餐后高血糖的危害諾和龍的藥用機(jī)理諾和龍恢復(fù)生理性胰島素分泌諾和龍的臨床應(yīng)用諾和龍的療效諾和龍的安全性諾和龍對(duì)心血管相關(guān)因素的影響Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152諾和龍安全性腎功能不全時(shí)可安全使用92% 以上經(jīng)

14、糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無(wú)因腎功能不全引起的藥物蓄積歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)去除了諾和龍 “腎功能不全患者禁用”的藥物禁忌證，使諾和龍成為腎功能不全的2型糖尿病患者的首選用藥口服降糖藥的清除途徑瑞格列奈基本不經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全不會(huì)造成藥物在體內(nèi)的蓄積Eur J Clin Pharmacol(2001) 57:147-152多國(guó)諾和龍腎臟研究于3個(gè)國(guó)家的32個(gè)中心進(jìn)行的瑞格列奈療效和安全性研究281名2型糖尿病患者完成了研究，其中腎功能正常151例，不同程度腎功能不全共130例。既往使用口服降糖藥或胰島素治療1年以上給予瑞格列奈治療Christoph Hasslacher. Diabetes

15、 Care, 2003 (3), 886-891結(jié)論：在不同程度腎功能損害的患者，使用瑞格列奈，不顯著增加低血糖發(fā)生率 （其中正常、輕度、中度、重度損害的低血糖發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異）多國(guó)諾和龍腎臟研究-結(jié)果低血糖發(fā)生率（每周發(fā)生的患者）0123456正常輕度損害中度損害重度損害極重度損害Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891諾和龍與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies* 諾和龍vs.磺脲類

16、:p0.0300.511.522.533.54諾和龍 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 磺脲類 聯(lián)合用藥 *低血糖發(fā)生率%低血糖的發(fā)生大型德國(guó)試驗(yàn)5985名患者中，僅發(fā)生49人次低血糖事件 (1% 的患者)5名患者需要協(xié)助0.6%為輕度低血糖；0.07%為中度低血糖；0.08% 為重度低血糖無(wú)任何后遺癥害怕發(fā)生低血糖的患者數(shù)從38%降低至10%International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000諾和龍不引起體重增加International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000使用諾和龍

17、治療前后體重及空腹血糖變化值（治療后體重治療前體重）（治療后空腹血糖治療前空腹血糖）諾和龍對(duì)肥胖、非肥胖患者均有明顯療效，而不引起體重的增加體重空腹血糖公斤mmol/L mg/dL體重變化血糖變化3.02.01.00.0-1.0-2.0-3.0-4.03.02.01.00.0-1.0-2.0-3.0-4.0體重（公斤）403020100-10-20-30-40-50-60-70110n=196肝功能不全患者應(yīng)用諾和龍慢性肝病導(dǎo)致中重度肝損害時(shí)諾和龍Cmax 升高, Tmax 變化不顯著藥效學(xué)及安全性與正常人無(wú)顯著差異 J Clin Pharm 2000; 67 (1): 7-15討論內(nèi)容胰島素

18、早期分泌時(shí)相、餐后高血糖與心血管危險(xiǎn)因素胰島素早期分泌時(shí)相缺失導(dǎo)致餐后高血糖餐后高血糖的危害諾和龍的藥用機(jī)理諾和龍恢復(fù)生理性胰島素分泌諾和龍的臨床應(yīng)用諾和龍的療效諾和龍的安全性諾和龍對(duì)心血管相關(guān)因素的影響諾和龍對(duì)2型糖尿病餐后代謝控制的優(yōu)越性:血漿游離脂酸（FFA）變化更符合生理性目的：研究諾和龍對(duì)比磺脲類對(duì)餐后代謝控制是否有優(yōu)越性對(duì)象：12例2型糖尿病患者隨機(jī)分為2組SU（磺脲類）組繼續(xù)服格列奇特RE（瑞格列奈）組改服諾和龍治療4周后進(jìn)行試驗(yàn)混合餐前15分鐘分別服降糖藥試驗(yàn)餐含熱量550Kcal，碳水化合物67%，脂肪19%，蛋白質(zhì)14%及2g標(biāo)記的葡萄糖ADA 2001諾和龍 與餐后血FF

19、A結(jié) 果ADA 2001兩兩組葡萄糖吸收速率相同RE組血漿胰島素(mu/L)上升速率較快，20分鐘時(shí)，RE組為27.1 4.7，SU組為19.4 3.3；但兩者峰值相仿。RE組血漿FFA(mmol/L)被抑制的速率也較快。40分鐘時(shí)，RE組為0.28 0.06；SU組為0.43 0.07150分鐘時(shí)兩組血糖相仿諾和龍與餐后血FFA結(jié) 論 兩組在餐后葡萄糖氧化率相仿的情況下，諾和龍組脂酸代謝狀態(tài)明顯更符合生理性，對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝明顯有益處，有利于提高胰島素的敏感性，增加下一餐后胰島素的分泌及肌肉對(duì)葡萄糖的攝取。ADA 2001研究目的：比較瑞格列奈與格列美脲在標(biāo)準(zhǔn)餐后對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響 研究方

20、法：隨機(jī)、交叉、平行對(duì)照研究；未進(jìn)行飲食療法的2型糖尿病患者分為R組（1mg 2/日）與G組（2mg/日），療程3個(gè)月療程結(jié)束后給予標(biāo)準(zhǔn)餐 瑞格列奈與格列美脲對(duì)2型糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素的影響-基本信息2003 EASD Poster 813餐后2小時(shí)各指標(biāo)R組G組P值HDL膽固醇（mmol/l）1.490.051.440.060.05甘油三酯（mmol/l）1.630.181.770.150.05FFA（mmol/l）61069635970.05纖維蛋白原（mg/dl）29941328310.05PAI-1（ng/ml）纖維蛋白融解酶原激活物抑制劑494.953.460.05PAP（ng/ml）血漿酶-抗血漿酶復(fù)合物42449463460.05TAT （ng/ml）凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物3.250.253.60.40.05TBARS（nmolMDA/ml）脂質(zhì)過(guò)氧化物終末