醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第一章課件

1、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（7年制臨床醫(yī)學(xué)）Medical Immunology主編：何維主講：沙泉博士第一篇 緒論第一章 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)概述第二章 免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史第一章 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)概述概述固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫組織和器官免疫細(xì)胞和分子免疫應(yīng)答與免疫病理第一章 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)概述概述固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫組織和器官免疫細(xì)胞和分子免疫應(yīng)答與免疫病理提到免疫，您會(huì)聯(lián)想到哪些問(wèn)題？AIDS?SARS?Tumor?Transplantation?Hypersensitivity?Immunoprophylaxis?health care products ?AIDSSARS ! 嚴(yán)重急性呼吸綜合征! 傳染性非典型

2、肺炎!SARS ! 嚴(yán)重急性呼吸綜合征! 傳染性非典型肺炎!SARS冠狀病毒免 疫天花! AIDS! SARS!免疫系統(tǒng)以抗體、細(xì)胞因子等免疫分子和淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，以免疫應(yīng)答的方式對(duì)外源生物性刺激（抗原）產(chǎn)生反應(yīng)，其結(jié)果是有效地將抗原清除到體外，從而確保自身穩(wěn)定。Immunity免疫（immunity）是從拉丁文immunitas而來(lái)，原意是免稅(except from “charges”)，引申為免除瘟疫。 第一章 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)概述概述固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫組織和器官免疫細(xì)胞核和分子免疫應(yīng)答與免疫病理固有免疫 Innate immunity，natural immunity

3、，nonspecific immunity 是抵御病原微生物入侵的第一道防線，并啟動(dòng)和參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。執(zhí)行固有免疫功能的有皮膚、黏膜的物理阻擋作用及局部細(xì)胞分泌的抑菌、殺菌物質(zhì)的化學(xué)作用；有吞噬細(xì)胞（phagocyte）的吞噬病原體作用；自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞對(duì)病毒感染靶細(xì)胞的殺傷作用，及血液和體液中存在的抗菌分子，如補(bǔ)體（complement）。病原體相關(guān)分子模式（PAMP）病原微生物表面存在的，而人體宿主所沒(méi)有的，但可以為許多相關(guān)微生物所共享、并結(jié)構(gòu)恒定、進(jìn)化保守的分子結(jié)構(gòu)。如LPS, peptidoglycan, dsRNA等。損傷相關(guān)的分子模式（DAMP

4、）機(jī)體自身細(xì)胞所釋放的內(nèi)源性分子，即內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，來(lái)源于受損或壞死組織或某些激活的免疫細(xì)胞。DAMP可激活固有免疫應(yīng)答，同時(shí)可直接或間接啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。主要有高遷移率組蛋白B1、熱休克蛋白等。 PRR固有免疫細(xì)胞表面存在可識(shí)別PAMP的受體，稱(chēng)為模式識(shí)別受體（PRR）。與PAMP或DAMP發(fā)生特異結(jié)合，啟動(dòng)即時(shí)效應(yīng)。Proinflammatory cytokineTLR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可導(dǎo)致固有免疫細(xì)胞活化，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和誘導(dǎo)costimulatory molecule.促炎因子，如TNF-alpha，IL-12，IL-6等，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，促進(jìn)抗原提呈，促進(jìn)Th細(xì)胞發(fā)生Th1或Th2格

5、局變化。Acquired immunity, specific immunity適應(yīng)性免疫是機(jī)體獲得性、抗原特異性、抗病原微生物感染的高效防御機(jī)制。是機(jī)體在長(zhǎng)期與病原微生物接觸過(guò)程中，對(duì)特定病原微生物（抗原）產(chǎn)生識(shí)別與后續(xù)效應(yīng)，最終將其清除體外的防御功能。AntigenT cell, B cellHumoral immunity: B cell, antibody, Ig, 抗extracellular microbe及中和毒素。Cellular immunity: T cell, intracellular microbe特異性免疫的特征特異性和多樣性：epitope, TCR, BCR 記

6、憶性：primary response, secondary response特化作用：最優(yōu)化的應(yīng)答類(lèi)型自我限制：homeostasis自我耐受：免疫系統(tǒng)的三種功能免疫防御 (immunological defence) 防止外界病原體的入侵及清除已入侵的病原體及有害的生物性分子。自身穩(wěn)定：及時(shí)清除體內(nèi)衰老、損傷或變性的體細(xì)胞，對(duì)自身組織細(xì)胞表達(dá)的抗原不應(yīng)答。免疫監(jiān)視 （ immunological surveillance) 監(jiān)督機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)的突變細(xì)胞及早期腫瘤，并予以清除。概述固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫組織和器官免疫細(xì)胞和分子免疫應(yīng)答與免疫病理 免疫系統(tǒng)是由免疫器官和組織、免疫細(xì)胞及免

7、疫活性分子組成。中樞淋巴器官：骨髓及胸腺，生成免疫細(xì)胞外周淋巴器官：淋巴結(jié)、脾及扁桃體、粘膜相關(guān)的淋巴組織等組成，免疫應(yīng)答的場(chǎng)所中樞免疫器官和組織 Central immune organ/primary lymphoid organ, 免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的場(chǎng)所。骨髓 Bone marrow: B 細(xì)胞分化發(fā)育的唯一器官胸腺 Thymus: 是T細(xì)胞，尤其是+T cell發(fā)育的場(chǎng)所。骨髓 是各種免疫細(xì)胞的發(fā)源地和B細(xì)胞發(fā)生、分化和成熟的場(chǎng)所，重要的中樞免疫器官。結(jié)構(gòu)和造血微環(huán)境骨髓的功能造血干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的生成骨髓結(jié)構(gòu)和造血微環(huán)境 基質(zhì)細(xì)胞和其分泌的細(xì)胞因子（IL-3、4、6、7

8、、SCF、GM-CSF等）與細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成了造血細(xì)胞賴(lài)以分化、發(fā)育的環(huán)境，稱(chēng)為造血誘導(dǎo)微環(huán)境。骨髓的功能各類(lèi)血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生的場(chǎng)所B細(xì)胞分化發(fā)育的場(chǎng)所體液免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所：再次體液免疫應(yīng)答的主要部位。血清抗體的主要來(lái)源。既是中樞免疫器官又是外周免疫器官。中樞免疫器官和組織B細(xì)胞的發(fā)育陽(yáng)性選擇（positive selection）：具有免疫球蛋白基因重排的B細(xì)胞得以存活，繼續(xù)發(fā)育。陰性選擇（negative selection）：清除了自身應(yīng)答性B細(xì)胞克隆造血干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的生成造血干細(xì)胞的表面: 標(biāo)記為：CD34+, CD117 (c-Kit)+, Lin-髓樣干細(xì)胞最終分化成中

9、性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板和單核-巨噬細(xì)胞淋巴樣干細(xì)胞進(jìn)一步分化為有待于進(jìn)一步分化的pro-T以及成熟的B細(xì)胞和NK細(xì)胞。骨髓中含有大量可分泌抗體的漿細(xì)胞，它們來(lái)自外周淋巴組織，在骨髓中可存活多年，持續(xù)地產(chǎn)生抗體。胸腺 T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟的場(chǎng)所。結(jié)構(gòu)：皮質(zhì)：85-90%的細(xì)胞為未成熟的T細(xì)胞，即胸腺細(xì)胞。胸腺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC等。髓質(zhì)胸腺的功能T細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所免疫調(diào)節(jié)自身耐受的建立與維持T細(xì)胞的發(fā)育Positive selection: 只有表達(dá)與自身MHC分子有中等親和力的TCR的胸腺細(xì)胞才能進(jìn)一步發(fā)育，意義在于使T細(xì)胞有自身的MHC限制性。Negat

10、ive selection: 清除胸腺內(nèi)自身抗原應(yīng)答性胸腺細(xì)胞克隆的過(guò)程，意義在于使T細(xì)胞獲得自身免疫耐受和對(duì)外源性抗原的應(yīng)答能力。淋巴細(xì)胞的成熟外周免疫器官是成熟淋巴細(xì)胞定居的場(chǎng)所，對(duì)外來(lái)抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。包括脾臟、淋巴結(jié)、粘膜淋巴組織、皮膚免疫系統(tǒng)脾 最大的淋巴器官，T cell 占35%， B cell 占55%，約10%為M紅髓、白髓白髓中淋巴濾泡，分為初級(jí)淋巴濾泡和次級(jí)淋巴濾泡。次級(jí)淋巴濾泡內(nèi)含germinal center. 由抗原活化處于增殖狀態(tài)的B細(xì)胞、記憶性B細(xì)胞、FDC和巨噬細(xì)胞組成。脾的形態(tài)學(xué)脾臟的功能免疫細(xì)胞居住場(chǎng)所產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所：血源性抗原合成免疫活性物質(zhì)：

11、吞噬細(xì)胞增強(qiáng)激素、干擾素、補(bǔ)體、細(xì)胞因子等。全身血液的重要濾器淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)：B細(xì)胞區(qū)副皮質(zhì)區(qū)：T細(xì)胞區(qū)T cell 占75%；B cell 占25%淋巴結(jié)的功能免疫細(xì)胞居留的場(chǎng)所發(fā)生初次免疫應(yīng)答的場(chǎng)所參與淋巴細(xì)胞再循環(huán) 過(guò)濾作用Lymphocyte recirculation隨血流而來(lái)的T細(xì)胞和B細(xì)胞穿過(guò)高內(nèi)皮小靜脈或其間隙，分別進(jìn)入深皮質(zhì)區(qū)和淺皮質(zhì)區(qū)，再遷移至髓竇，經(jīng)輸出淋巴管返回血流，是淋巴細(xì)胞在不同部位的移動(dòng)。淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復(fù)循環(huán)的過(guò)程。淋巴細(xì)胞再循環(huán)意義體內(nèi)的淋巴細(xì)胞得到合理的區(qū)域分布淋巴組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞得到不斷的補(bǔ)充淋巴細(xì)胞增加了與抗原接觸的機(jī)會(huì)，使活化

12、的淋巴細(xì)胞及時(shí)進(jìn)入病原微生物入侵的部位，產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答Lymphocyte homing淋巴細(xì)胞再循環(huán)過(guò)程中，某些淋巴細(xì)胞亞群可選擇性遷移并定居于外周免疫器官或組織的特定區(qū)域。粘附分子、趨化因子等作用粘膜相關(guān)淋巴組織粘膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue, MALT),亦稱(chēng)Mucosal immune system, MIS 主要指呼吸道、腸道及泌尿生殖道粘膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的無(wú)被膜的淋巴組織，以及某些帶有生發(fā)中心的器官化的淋巴組織，如扁桃體、小腸的派氏淋巴結(jié)（Peyers patches, PP)及闌尾等。粘膜相關(guān)淋巴組織人的粘膜表面

13、積約400m2機(jī)體約50%的淋巴組織存在于粘膜系統(tǒng)，因此，MALT是發(fā)生局部特異性免疫應(yīng)答的主要部位粘膜相關(guān)淋巴組織腸相關(guān)淋巴組織鼻相關(guān)淋巴組織支氣管相關(guān)淋巴組織M細(xì)胞某些派氏淋巴結(jié)表面的上皮細(xì)胞特化為膜上皮細(xì)胞，簡(jiǎn)稱(chēng)M細(xì)胞。M細(xì)胞可通過(guò)吸附、胞飲或內(nèi)吞攝入抗原，以囊泡形式轉(zhuǎn)運(yùn)并傳遞給M或DC，再由這些APC將抗原提呈給淋巴細(xì)胞。粘膜免疫系統(tǒng)分泌性IgA在粘膜免疫應(yīng)答中起主要作用的抗體是IgA，抵御微生物入侵。IgM和IgG也起一定作用，特別是IgA缺陷者。 IgA能穿越上皮細(xì)胞而被輸送到粘膜表面是因?yàn)橛蟹置诔煞郑⊿C）。粘膜免疫系統(tǒng)皮膚免疫系統(tǒng)表皮中，有角質(zhì)細(xì)胞（keratinocyte）,

14、 黑色素細(xì)胞（melanocyte）, Langerhans 細(xì)胞和表皮間淋巴細(xì)胞（intraepidermal lymphocyte）真皮中：皮膚相關(guān)的淋巴組織，大多數(shù)為CD8+T細(xì)胞，TCR概述固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫組織和器官免疫細(xì)胞和分子免疫應(yīng)答與免疫病理Normal blood cell counts固有免疫細(xì)胞Neutrophil: 短壽命，吞噬和殺滅細(xì)菌。單核巨噬細(xì)胞：吞噬顆粒性抗原，攝取、加工和提呈抗原。APCEosinophil：抗寄生蟲(chóng)感染和調(diào)節(jié)I型超敏反應(yīng)Basophil 和Mast cell參與I型超敏反應(yīng)。IgE Fc受體。Platelet: 炎癥反應(yīng)兩類(lèi)特異性淋

15、巴細(xì)胞B細(xì)胞：BCR，免疫球蛋白，體液免疫T細(xì)胞: TCR (CD4+，CD8+)，TCRMorphology of lymphocyte Morphology of plasma cells自然殺傷細(xì)胞抗病毒和腫瘤感染KAR，KIRAPC專(zhuān)職APC: DC，M，B細(xì)胞。免疫分子Complement, cytokine, antibody, TCR, BCR, adhesion molecule, MHCcomplement調(diào)理吞噬、趨化、炎癥、殺菌30余種蛋白cytokine信息語(yǔ)言IFN, IL, CSF, chemokine, TNF, TGFantibody與antigen結(jié)合產(chǎn)生繼發(fā)

16、效應(yīng)BCR：膜型IgM調(diào)理素ADCC抗原識(shí)別是所有特異性免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)EpitopeT細(xì)胞只識(shí)別由APC提呈的抗原。MHCI、MHCII途徑概述固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫組織和器官免疫細(xì)胞和分子免疫應(yīng)答與免疫病理免疫應(yīng)答分為抗原識(shí)別、免疫細(xì)胞活化增殖和效應(yīng)三個(gè)階段。體液免疫、細(xì)胞免疫應(yīng)答抗原識(shí)別抗原對(duì)免疫細(xì)胞的克隆選擇某一特定抗原選擇了在體內(nèi)預(yù)先的相對(duì)應(yīng)的淋巴細(xì)胞克隆，與其特異性結(jié)合，并使該克隆發(fā)生活化，該過(guò)程稱(chēng)為克隆選擇（clonal selection）107109種淋巴細(xì)胞克隆淋巴細(xì)胞活化需要雙信號(hào)BT淋巴細(xì)胞增殖抗原特異性淋巴細(xì)胞克隆擴(kuò)增功能分化和生成記憶性淋巴細(xì)胞免疫效應(yīng)機(jī)制NeutralizationPhagocytosiscytotoxici