中藥新制劑開(kāi)發(fā)與應(yīng)用課件

1、中藥新制劑開(kāi)發(fā)與應(yīng)用第一章 中藥新制劑研究開(kāi)發(fā)的依據(jù)一、臨床的需要臨床需要、市場(chǎng)緊缺或未飽和的藥物可以立項(xiàng)研究、開(kāi)發(fā)每個(gè)人都有健康生活的權(quán)利疾病譜不斷更新臨床不但要用藥，還要用好藥現(xiàn)有藥品進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，進(jìn)行提高Wilson病（肝豆?fàn)詈俗冃裕┦且环N怪病?；颊邔?duì)銅元素超強(qiáng)吸收，不但在消化系統(tǒng)對(duì)食物中的銅元素吸收完全，甚至手掌皮膚接觸銅金屬門把也能微量吸收，年長(zhǎng)日長(zhǎng)積少成多，體銅的含量比例就比正常人高許多?；颊哂植荒芟笳Ｈ艘粯影讯鄺l的銅排出體外，長(zhǎng)期的銅元素沉積體內(nèi)，特別是沉積在腦神經(jīng)、肝臟等器官引起病變，會(huì)造成嚴(yán)重的損害。 按臨床需要選擇劑型、劑量和給藥途徑 急救速效的要求-注射劑，滴丸劑慢性病

2、長(zhǎng)期服藥-丸劑等例如研制治療艾滋病的新藥的劑型 資源狀況對(duì)限用和量少的藥材，不宜作成藥開(kāi)發(fā)對(duì)新資源應(yīng)有全面利用，深入地了解和認(rèn)識(shí)防止藥渣對(duì)環(huán)境的污染資源的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化是中藥制劑研究開(kāi)發(fā)成功的保證。三、國(guó)家的有關(guān)政策法規(guī)1985年中華人民共和國(guó)藥品管理法1992年新藥審批辦法1999年中藥新藥研究的技術(shù)要求2002年藥品管理法實(shí)施條例2005年藥品注冊(cè)管理辦法第二章 立題與設(shè)計(jì)第一節(jié) 選 題一、選題原則（一）科學(xué)性1、組方應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)2、劑型工藝3、質(zhì)量控制4、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)5、臨床驗(yàn)證（二）創(chuàng)新性 組方要有特色 劑型改進(jìn)后為臨床急診所采用工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新技術(shù)、新設(shè)備、新輔料（三）可行性1

3、、強(qiáng)調(diào)規(guī)范化2、必需得正結(jié)果人員組成物質(zhì)條件二、選題方法（一）調(diào)查研究1、查閱文獻(xiàn)科技圖書期刊雜志其它工具書2、計(jì)算機(jī)檢索3、市場(chǎng)調(diào)查、信息咨詢（二）選擇課題1、選擇臨床有苗頭的方劑法定處方協(xié)定處方單、驗(yàn)、秘方2、從常見(jiàn)病、多發(fā)病、疑難病著手4、從藥理、藥效學(xué)試驗(yàn)研究方法中選題5、引進(jìn)新技術(shù)、新設(shè)備，建立新療法、新工藝三、課題來(lái)源（一）政府行為組織的項(xiàng)目1、以行政命令方式下達(dá)的研究任務(wù)國(guó)家“八五”、“九五”、“十五”攻關(guān)課題國(guó)家“星火計(jì)劃”課題國(guó)家中醫(yī)藥管理局下達(dá)的課題2、基金資助課題國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目國(guó)家教育部科學(xué)基金項(xiàng)目國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局科研基金國(guó)家中醫(yī)藥管理局科研基金青年科學(xué)基金各

4、地區(qū)、單位也逐漸建立科學(xué)研究基金會(huì)（二）橫向課題企業(yè)的項(xiàng)目直接委托大專院校、科研單位完成科研工作企業(yè)與大專院校、科研單位聯(lián)合開(kāi)發(fā)產(chǎn)品（三）自選課題四、設(shè)想與預(yù)試（一）設(shè)想1、情報(bào)調(diào)研六神丸救心丸日本暢銷！速效救心丸中國(guó)咽喉腫痛，無(wú)名腫毒2、確定課題確定處方擬定劑型與工藝確定檢測(cè)指標(biāo)和方法設(shè)計(jì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法3、實(shí)驗(yàn)條件準(zhǔn)備申請(qǐng)者和合作者具備相應(yīng)的研究能力，研究工作已有一定的前期基礎(chǔ)，研究條件有可靠保證。經(jīng)費(fèi)預(yù)算實(shí)事求是，且留有充分余地，根據(jù)充分。設(shè)計(jì)一個(gè)好的研究方案可具備如下作用：（一）增強(qiáng)預(yù)見(jiàn)性、減少風(fēng)險(xiǎn)性1、選題臨床與市場(chǎng)需要什么？需要的程度如何？有無(wú)再上新課題的必要？600萬(wàn)人10%3個(gè)

5、月（一個(gè)療程）4元/人=60904萬(wàn)元=21600萬(wàn)元21600萬(wàn)元20%計(jì)利稅=4320萬(wàn)元單品種年利稅能達(dá)4000萬(wàn)元十分可觀如該成果能治療糖尿并所致視網(wǎng)膜病變，防止致盲，對(duì)社會(huì)是了不起的貢獻(xiàn)。是否重復(fù)？疾病譜每年都公布。對(duì)于急需攻克的疾病和研制的藥物，國(guó)家科技部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等各系統(tǒng)每年都發(fā)布招標(biāo)指南。全國(guó)對(duì)中醫(yī)藥的研究認(rèn)識(shí)水平比較接近查新只能查到有文章發(fā)表的和已經(jīng)被批準(zhǔn)為新藥的品種研究水平新藥的總體研究水平方中各藥已有研究水平研究方法的技術(shù)水平國(guó)家對(duì)中藥新藥的研究水平的要就等這些都要了解清楚，以決定所立項(xiàng)研究水平的起點(diǎn)。意義競(jìng)爭(zhēng)時(shí)代優(yōu)勝劣汰無(wú)論是申報(bào)新藥還是銷售產(chǎn)品都是優(yōu)者為先，很

6、強(qiáng)調(diào)研究水平、技術(shù)含量。由于中藥新藥研究的周期一般為3-5年，在立項(xiàng)時(shí)必須按測(cè)定項(xiàng)目要多越好。2、選方處方特色藥物資源已有研究基礎(chǔ)研究的可行性（二）保證研究的質(zhì)量1、整齊劃一2、系統(tǒng)全面3、數(shù)據(jù)齊全1、制劑水平盡量利用現(xiàn)代的新理論、新技術(shù)、新工藝、新工藝、新設(shè)備，找到所需的有效成分或有效部位。選擇合適的制劑造型。 （三）提高研究水平2、質(zhì)量控制目前的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雖有很大提高，處方藥味的TLC鑒別達(dá)1/3-1/2以上，且都有含量測(cè)定，含量測(cè)定方法越來(lái)越先進(jìn)。 HPLC特別適合分析組分復(fù)雜、含量較低的樣品，在中藥和中成藥的檢驗(yàn)中得到廣泛的應(yīng)用。916992114651810512歷版中國(guó)藥典（一部）中

7、HPLC應(yīng)用情況目前存在的問(wèn)題TLC鑒別僅達(dá)1/2以上，并為全作。一些藥沒(méi)辦法確定加入與否已作的藥材也只能證明了投了此料，但不能證明多基原藥材，如品種、用藥部位、采收季節(jié)等含量測(cè)定同上目前的口服液、外用制劑檢查項(xiàng)基本都按通則進(jìn)行，也過(guò)于簡(jiǎn)單。關(guān)于農(nóng)藥殘留量應(yīng)做研究，以保安全。3、療效進(jìn)一步完善DME(臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)、衡量、評(píng)價(jià)) 的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)作用機(jī)理進(jìn)行研究（四）降低科研成本項(xiàng)目較成熟、成功可能性大，風(fēng)險(xiǎn)、損失小，收獲大。系統(tǒng)地按順序地直線進(jìn)行，遺漏少、不走彎路、后補(bǔ)大試驗(yàn)少。應(yīng)用先進(jìn)的科技方法，成果技術(shù)含量高，不論報(bào)批或銷售競(jìng)爭(zhēng)力皆強(qiáng)。一次成功，省時(shí)省事。二、研究方案的內(nèi)容項(xiàng)目

8、或研究?jī)?nèi)容的科學(xué)依據(jù)和意義、預(yù)期目的；研究?jī)?nèi)容和技術(shù)路線需具備的工作條件、人員、設(shè)備等；經(jīng)費(fèi)預(yù)算；工作進(jìn)度。（一）項(xiàng)目的科學(xué)依據(jù)、預(yù)期目的1、項(xiàng)目的科學(xué)依據(jù)該項(xiàng)目研究的必要性該項(xiàng)目研究的理論依據(jù)（應(yīng)該說(shuō)明本研究領(lǐng)域現(xiàn)狀、以往研究情況、以達(dá)到的水平及尚存在的問(wèn)題等，提出本研究目的及將采用什么理論和方法，說(shuō)明該理論和方法的新穎性、先進(jìn)性和可行性。）2、預(yù)期目的預(yù)期項(xiàng)目完成后可達(dá)到的水平預(yù)期產(chǎn)生的社會(huì)效益預(yù)期產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益（二）研究?jī)?nèi)容、技術(shù)路線中藥新制劑的研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括：基礎(chǔ)研究申報(bào)臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)等中藥新制劑的基礎(chǔ)研究包括：制劑研究藥理研究臨床研究毒理研究（三）人員分工、經(jīng)費(fèi)預(yù)算人力、物力和時(shí)間

9、項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)三、設(shè)計(jì)實(shí)例-二藿丹研究方案設(shè)計(jì)處方 藿香 淫羊藿功能主治 溫陽(yáng)化濁，同脈止痛。用于陽(yáng)氣不足，濕濁內(nèi)阻，心脈淤滯，胸痹心痛。方解 略據(jù)現(xiàn)代研究報(bào)道，淫羊藿與藿香都有很強(qiáng)的鈣離子通道阻滯作用，二藥和用作用更強(qiáng)。為此擬將二味藥物組成復(fù)方，研制一個(gè)五類中藥鈣拮抗劑，以下從有效部位和制劑工藝研究?jī)刹糠謥?lái)介紹該項(xiàng)目的研究思路：第一部分 有效部位的研究一、篩選有效浸出物（一）樣品的制備1、工藝路線篩選 考查二藥是分煎還是合煎，為此，設(shè)計(jì)提取方案時(shí)將藥物分成三組（1）淫羊藿；（2）藿香；（3）淫羊藿、藿香。2、制樣方法采用系統(tǒng)溶劑法依次提取、分段制樣（根據(jù)預(yù)試數(shù)據(jù)，擬定提取工藝條件）。石油醚醋酸乙酯

10、正丁醇乙醇水3、樣品制備干燥，6倍量水同上回流淫羊藿4倍量石油醚回流二次，每次1小時(shí)石油醚液回收溶劑樣品（1）A殘?jiān)稍铮?倍量醋酸乙酯同上回流醋酸乙酯液回收溶劑樣品（1）B殘?jiān)稍铮?倍量正丁醇同上回流正丁醇液回收溶劑樣品（1）C殘?jiān)〈家夯厥杖軇悠罚?）D干燥，4倍量80%乙 醇同上回流殘?jiān)鼩堅(jiān)鼧悠罚?）E淫羊藿樣品的制備淫羊藿樣品制備得（1）A、 （1）B、（1）C、 （1）D、 （1）E五個(gè)樣品。藿香樣品制備：同（1）操作，得（2）A、 （2）B、（2）C、 （2）D、 （2）E五個(gè)樣品。二藥共提：同（1）操作，得（3）A、 （3）B、（3）C、 （3）D、 （3）E五個(gè)樣品。分煎

11、物按比例混合物：得（4）A、 （4）B、（4）C、 （4）D、 （4）E五個(gè)樣品。（二）篩選方法用45Ca跨膜流量測(cè)定技術(shù)測(cè)定樣品對(duì)該離子通道的阻滯作用。（三）試驗(yàn)與結(jié)果樣品第一次第二次第三次平均值（1）A（1）B（1）C（1）D（1）E（2）A（2）B（2）C（2）D（2）E（3）A（3）B（3）C（3）D（3）E（4）A（4）B（4）C（4）D（4）E結(jié)論：試驗(yàn)結(jié)果表明：第一，（1），（2），（3），（4）都有鈣離子通道阻滯作用，其中（1）D、（2）A、 （2）D 、（3）A、 （3）D 、（4）A、 （4）D作用明顯；第二， 3）A、 （3）D 與（4）A、 （4）D之間無(wú)顯著差異；說(shuō)明

12、這兩味藥分提不影響療效。為了方便成分分析，決定采用分別提取的方式。（四）驗(yàn)證試驗(yàn)1、制樣 取淫羊藿100g，用4倍量80%乙醇回流二次，每次1小時(shí)，制得（1）D樣品。取藿香100g，用4倍量石油醚回流二次，每次1小時(shí)；藥渣干燥后，用4倍量80%乙醇回流二次，每次1小時(shí)，分別制得（2）A、（2）D樣品。配液：合并二藥提取物，制得（2）A、（4）D兩個(gè)樣品。2、驗(yàn)證 將（2）A、（4）D兩個(gè)樣品重復(fù)45Ca跨膜流量實(shí)驗(yàn)，結(jié)果與前一致，表明淫羊藿可鈣拮抗有效成分能溶于醇；藿香的拮抗有效成分一部分能溶于石油醚，另一部分能溶于醇。二、分析有效浸出物，確定二藥的有效成分及有效組分（一）分析有效浸出物1、制

13、樣 選擇合適的吸附劑，先用薄層色譜法摸索條件，后用柱色譜法分離樣品（1）D、（2）A、（2）D，假設(shè)分離結(jié)果為：（1）D得a、b、c、d、e五個(gè)樣品；（2）A得a、b、c、d、e五個(gè)樣品；（2）D得a、b、c、d、e五個(gè)樣品；2、將以上制得的15個(gè)組分樣品，重復(fù)45Ca跨膜流量測(cè)定實(shí)驗(yàn)，篩選出各藥有效組分。假設(shè)分離結(jié)果有效組分為（1）Da、 （1）Dc、 （1）De； （2）Ab、 （2）A c、（2）Ae 、（2）Af；（2）D a、（2）Dd。3、驗(yàn)證試驗(yàn) 以上述條件重新制備上述9個(gè)有效成分，并重復(fù)45Ca跨膜流量測(cè)定實(shí)驗(yàn)。結(jié)果要可重現(xiàn)。（二）確定有效成分1、制樣 選擇適宜的分離方法（如柱

14、色譜、高效逆流萃取等）。分別將上述9個(gè)有效組分進(jìn)行分離，分出單體，制成樣品。2、篩選 將各單體做45Ca跨膜流量測(cè)定實(shí)驗(yàn)，篩選出有效單體，并對(duì)每個(gè)有效單體進(jìn)行如下研究：（1）測(cè)定結(jié)構(gòu)；（2）研究各個(gè)成分的理化性質(zhì)；（3）建立各個(gè)成分的含量測(cè)定方法。三、有效部位制備工藝研究本研究主要針對(duì)大生產(chǎn)可行性，可測(cè)成分之和達(dá)到50%以上、提高收得率等有關(guān)問(wèn)題進(jìn)行研究。需研究項(xiàng)目如下：1、溶媒 醇提部分-醇提 石油醚部分-改為水蒸氣蒸餾法（1）制樣：取藿香6份，3份石油醚提，3份水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油。（2）比較：將兩組6個(gè)樣品做45Ca跨膜流量測(cè)定，假設(shè)試驗(yàn)結(jié)果兩組作用無(wú)顯著性差異，則該藥可用蒸餾法提取揮

15、發(fā)油。 2、提取工藝條件篩選（1）評(píng)價(jià)指標(biāo)：用確定的有效成分含量作提取（包括分離、純化）工藝條件篩選的評(píng)價(jià)指標(biāo)。（2）主要篩選項(xiàng)目 淫羊藿醇提取工藝：乙醇濃度、乙醇用量、提取時(shí)間及提取次數(shù)。表頭設(shè)計(jì)如表2-2，按正交試驗(yàn)表L9（43）安排實(shí)驗(yàn)。表2-2 淫羊藿醇提正交試驗(yàn)表頭設(shè)計(jì)水平因素乙醇濃度A乙醇用量B提取時(shí)間C提取次數(shù)D123藿香蒸餾法提取揮發(fā)油工藝：加水量、浸泡時(shí)間、蒸餾時(shí)間。表頭設(shè)計(jì)如表2-3，按正交試驗(yàn)表L9（33）安排實(shí)驗(yàn)。水平因素加水量A浸泡時(shí)間B蒸餾時(shí)間C123表2-3 蒸餾法提取藿香揮發(fā)油工藝正交試驗(yàn)表頭設(shè)計(jì)藿香蒸餾后的藥渣醇提取工藝：乙醇濃度、乙醇用量、提取時(shí)間及提取次數(shù)

16、。表頭設(shè)計(jì)如表2-4，按正交試驗(yàn)表L9（43）安排實(shí)驗(yàn)。水平因素乙醇濃度A乙醇用量B提取時(shí)間C提取次數(shù)D123表2-4 藿香醇提正交試驗(yàn)表頭設(shè)計(jì)3、分離精制工藝研究（1）分離精制方法（2）分離精制工藝條件4、濃縮干燥工藝研究5、藥材原料的優(yōu)選 在評(píng)價(jià)指標(biāo)、提取路線、提取方法和工藝條件確定后，還必須優(yōu)選原料：如品種、產(chǎn)地、藥用部位以及儲(chǔ)藏期限等因素。淫羊藿：中國(guó)藥典（2005年版一部）收有淫羊藿、箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鮮淫羊藿五種。據(jù)稱不同品種、不同部位或同一品種的不同采收季節(jié)所含淫羊藿苷的量也不同，詳細(xì)資料見(jiàn)表2-5、表2-6。表2-5 不同品種、不同部位的成分分析淫羊藿苷含量

17、（%）葉莖根淫 羊 藿3.020.281.28箭葉淫羊藿1.570.241.26柔毛淫羊藿3.850.321.85朝鮮淫羊藿2.260.46未測(cè)表2-6 寶興淫羊藿各物后期成分分析4568總黃酮淫羊藿苷總黃酮淫羊藿苷總黃酮淫羊藿苷總黃酮淫羊藿苷葉5.210.499.030.688.020.654.020.44莖0.800.090.980.151.070.150.970.09根6.080.355.470.385.370.333.220.296、制訂中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除規(guī)定淫羊藿、藿香原藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，還必須對(duì)三個(gè)中間體（淫羊藿乙醇提取物、藿香揮發(fā)油、藿香乙醇提取物）制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括：性狀、鑒別

18、、檢查（水分等）、含量測(cè)定等。7、二藿丹有效部位配比研究在研究有效浸出物時(shí)，二味藥配比定為1：1，日服量為60g。該劑量未經(jīng)研究，并非最佳配比；制成有效部位后藥物組成又發(fā)生了很大變化，必須考察其有效性和安全性；原方系采用藥材為原料，現(xiàn)在采用單味藥材為原料，現(xiàn)在采用單味藥材提取物為原料，日服劑量應(yīng)為多少，需進(jìn)行考查。為了提高新制劑的療效，需進(jìn)一步考查：（1）兩味藥提取物（有效部位）間的配方比例；（2）新制劑的日服量。研究步驟：（1）配制樣品；（2）進(jìn)行45Ca跨膜流量測(cè)定實(shí)驗(yàn)；（3）臨床觀察：在45Ca跨膜流量測(cè)定實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，用最佳配比和日服量進(jìn)行20李臨床觀察。第二部分 制劑工藝的研究一、制劑的選擇該藥物可制成何種劑型，主要考慮一下幾個(gè)因素：1、臨床用途2、中間體性質(zhì)3、服用劑量二、輔料的選擇