吐故納新糖尿病治療的新靶點課件

1、吐故納新糖尿病治療的新靶點吐故納新糖尿病治療的新靶點吐故納新糖尿病治療的新靶點目 錄Outstanding獎-解析瘦素:從信號到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展吐故納新糖尿病治療的新靶點吐故納新糖尿病治療的新靶點吐故納新目 錄132Outstanding獎-解析瘦素:從信號到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展目 錄132Outstanding獎-利拉魯肽(GLP-1Martin G Myers, Jr. ,M.D. Ph.DMichigan醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌代謝室 70th ADA outstanding 獎解析瘦素：從信號到通路Martin G Myers, Jr. ,M.D. Ph

2、.D兩種突變小鼠ob/ob小鼠ob基因突變，造成其編碼的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受體突變所致均表現(xiàn)為肥胖，糖尿病，神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，饑餓反應(yīng)兩種突變小鼠ob/ob小鼠均表現(xiàn)為肥胖，糖尿病，leptin和其受體lepRb:影響進(jìn)食，葡萄糖穩(wěn)定和內(nèi)分泌功能leptin和其受體lepRb:影響進(jìn)食，葡萄糖穩(wěn)定和內(nèi)分leptin基因突變+-leptin基因突變+-leptin受體基因突變+-leptin受體基因突變+-Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ Leptin受體的信號通路及其在能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定中的作用？ Leptin在大腦中哪些神經(jīng)元發(fā)揮上述作用？Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ L

3、eptin受體的信號通路Leptin的信號通路Leptin的信號通路Leptin的信號通路能量平衡葡萄糖穩(wěn)定內(nèi)分泌功能Leptin的信號通路能量平衡leptin受體后通路位點突變影響下游功能肥胖？糖尿?。縧eptin受體后通路位點突變影響下游功能肥胖？利用基因突變研究小鼠lepRb信號通路利用基因突變研究小鼠lepRb信號通路多種leptin受體后突變模型多種leptin受體后突變模型 / 小鼠與db/db小鼠的體重和進(jìn)食相似體重進(jìn)食*與WT組比較 / 小鼠與db/db小鼠的體重和進(jìn)食相似體重進(jìn)食*與W / 小鼠血糖中度升高血糖 / 小鼠血糖中度升高血糖lepRb-jak2通路不影響能量平衡，

4、影響葡萄糖穩(wěn)定葡萄糖進(jìn)食脂肪lepRb-jak2通路不影響能量平衡，影響葡萄糖穩(wěn)定葡萄lepRb多個磷酸化位點調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食脂肪lepRb多個磷酸化位點調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食lepRb變異模型- SHP2/SOCS3突變lepRb變異模型- SHP2/SOCS3突變SHP2/SOCS3突變小鼠體重下降，進(jìn)食減少體重進(jìn)食HFSHP2/SOCS3突變小鼠體重下降，進(jìn)食減少體重進(jìn)食HFSHP2/SOCS3突變小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢復(fù)正常體重同時血糖恢復(fù)正常SHP2/SOCS3突變小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢lepRb位點磷酸化調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)

5、食脂肪lepRb位點磷酸化調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定和體重葡萄糖進(jìn)食lepRb變異模型-STAT5突變lepRb變異模型-STAT5突變STAT5突變對體重僅有輕微影響,基本不影響進(jìn)食體重 進(jìn)食 STAT5突變對體重僅有輕微影響,基本不影響進(jìn)食體重 STAT5突變可輕微增加脂肪含量STAT5突變可輕微增加脂肪含量STAT5突變不影響葡萄糖穩(wěn)定血糖胰島素STAT5突變不影響葡萄糖穩(wěn)定STAT3是重要調(diào)節(jié)位點嗎？葡萄糖進(jìn)食脂肪STAT3是重要調(diào)節(jié)位點嗎？葡萄糖進(jìn)食lepRb變異模型-STAT3突變lepRb變異模型-STAT3突變STAT3突變引起小鼠肥胖體重體脂*與WT組比較,#與db/db比較STAT3突

6、變引起小鼠肥胖*與WT組比較,#與db/db比STAT3突變引起進(jìn)食增加，而血糖受進(jìn)食量影響進(jìn)食血糖STAT3突變引起進(jìn)食增加，而血糖受進(jìn)食量影響進(jìn)食血糖STAT3信號通路直接影響進(jìn)食和能量平衡，間接影響葡萄糖穩(wěn)定STAT3信號通路直接影響進(jìn)食和能量平衡，間接影響葡萄糖穩(wěn)Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ Leptin受體的細(xì)胞內(nèi)信號機(jī)制及其在能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定中的作用？ Leptin在大腦中哪些神經(jīng)元發(fā)揮上述作用？Leptin是怎樣發(fā)揮作用的？ Leptin受體的細(xì)胞內(nèi)信大腦存在多種表達(dá)leptin受體的神經(jīng)元大腦存在多種表達(dá)leptin受體的神經(jīng)元表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的

7、作用不同：代謝作用vs生殖作用表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作PMV敲除LepRb的雌鼠體重增加較雄鼠少雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠體重增加較雄鼠少PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明顯低于雄鼠雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明顯低于雄鼠雌性雄性表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作用vs生殖作用表達(dá)lepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作表達(dá)LepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作用vs生殖作用進(jìn)入繁殖期表達(dá)LepRb的PMV神經(jīng)元在男性和女性中的作用不同：代謝作這些神經(jīng)元控制了大腦的那些區(qū)域？涉及了哪

8、些神經(jīng)遞質(zhì)？怎樣影響了能量平衡和葡萄糖穩(wěn)定？怎樣作為臨床治療的靶點？未來研究方向多種表達(dá)LepRb神經(jīng)元這些神經(jīng)元控制了大腦的那些區(qū)域？未來研究方向目 錄132Outstanding獎-解析瘦素:從信號到通路利拉魯肽(GLP-1類似物)相關(guān)進(jìn)展目 錄132Outstanding獎-利拉魯肽(GLP-12型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖細(xì)胞功能2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附理想的干預(yù)措施時間 正常范圍需要藥物治療體重糖尿病并發(fā)癥葡萄糖心血管風(fēng)險細(xì)胞

9、功能低血糖理想的干預(yù)措施需要解決上述問題2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物代謝參數(shù)理想的干預(yù)措施時間 正常范圍需要藥物治療體重糖尿病并發(fā)癥葡萄利拉魯肽每日注射一次的GLP-1類似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794利拉魯肽每日注射一次的GLP-1類似物Knudsen e利拉魯肽對人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出運動減少*動物試驗認(rèn)知與記憶功能* 保護(hù)與改善功能腦 胰島素分泌 (葡萄糖依賴性) 細(xì)胞敏感性 胰高糖素分泌 (細(xì)胞，葡萄糖依賴性) 胰島素合成細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*

10、胃腸道心臟利拉魯肽對人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出運動減少*動物試試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉) 檢測胰島素分泌情況利拉魯肽可使細(xì)胞對葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對照水平Chang et al. Diabetes 2003;52:178691單次劑量的利拉魯肽可恢復(fù)細(xì)胞的葡萄糖敏感性Insulin secretion rate (pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5 g/kg 健康對照 (n=10)80100140180220120200160Data are meanSEM; type

11、 2 diabetes patients (n=10). 試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉) 利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)胰島素分泌安慰劑對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L (mg/dL)胰島素分泌率(pmol/kg/min)時間 (分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉魯肽 Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 數(shù)據(jù)為平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11)利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)胰島素分泌安慰劑對應(yīng)的血糖平臺水利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Adapted

12、 from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l (mg/dl)利拉魯肽 (體重7.5 g/kg) (n=11)安慰劑 (n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素 (pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Adapted from利拉魯肽增加糖尿病動物模型中細(xì)胞量Adapted f

13、rom: 1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552. Data are meanSEM細(xì)胞量(mg/胰腺)ZDF 大鼠1試驗6周05101520對照(n=7)利拉魯肽p0.05p=0.0019150 g/kg bid(n=8)02468對照(n=10)200 g/kg bid(n=10)10db/db 小鼠2試驗2周利拉魯肽利拉魯肽增加糖尿病動物模型中細(xì)胞量Adapted from利拉魯肽促進(jìn)人胰島細(xì)胞增殖，并減少IL-

14、1引起的凋亡Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A410 (P-1592) *對照Lira 300nM凋亡檢測增殖檢測 p0.05 p0.05利拉魯肽促進(jìn)人胰島細(xì)胞增殖，并減少IL-1引起的凋亡D利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的不同階段飲食/鍛煉開始口服藥加用另一種口服藥加用第三種口服藥 或開始使用胰島素利拉魯肽單用vs. SULEAD 3利拉魯肽+MET vs. SU+MET LEAD 2利拉魯肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1利拉魯肽+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4利拉魯肽+Met+SU vs. 甘精胰島素+Met+SULEAD 5利拉魯肽

15、 +MET 和/或 SU vs.Exenatide+MET 和/或 SULEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10

16、.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).利拉魯肽可用于2型

17、糖尿病治療的不同階段飲食/鍛煉開始口服藥加單用研究 1573LEAD-3利拉魯肽 1.8SU(格列美脲 8mg)利拉魯肽 1.2二甲雙胍 + 利拉魯肽 1.2二甲雙胍 + 利拉魯肽 0.6二甲雙胍 + SU二甲雙胍 + 安慰劑二甲雙胍 + 利拉魯肽 1.8研究 1572LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍SU + 利拉魯肽 0.6SU + 利拉魯肽 1.2SU + TZDSU + 利拉魯肽 1.8聯(lián)合SU研究 1436LEAD-1SU + 安慰劑二甲雙胍 + SU + 利拉魯肽 1.8二甲雙胍 + SU + 安慰劑二甲雙胍 + SU + 甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍+SU 研究1697LEAD-5二甲雙胍 +

18、TZD + 利拉魯肽 1.8二甲雙胍 + TZD + 利拉魯肽 1.2二甲雙胍 + TZD + 安慰劑聯(lián)合二甲雙胍+TZD 研究1574LEAD-4LEAD臨床研究項目: 分組和劑量單用研究 1573利拉魯肽 1.8SU(格列美脲 8mg)利LEAD 3單藥治療LEAD 2聯(lián)合二甲雙胍LEAD 1聯(lián)合磺脲類LEAD 4二甲雙胍 +噻唑烷二酮LEAD 5二甲雙胍+ 磺脲類隨機(jī)患者74610911041533581研究時間(周)5226262626年齡 (歲)53.056.856.155.157.5 入組前治療情況36% Diet64% 1OAD35% 1OAD65% 2OAD30% 1OAD70

19、% 2OAD17% 1OAD83% 2OAD6% 1OAD94% 2OAD糖尿病時間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖 (mM)9.510.09.810.19.2HbA1c (%)8.38.48.48.38.2BMI (kg/m2)33.131.030.033.530.5體重 (kg)98.888.681.6 96.385.4LEAD研究: 基線資料Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (L

20、EAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).LEAD 3單藥治療LEAD 2聯(lián)合LEAD 1聯(lián)合L利拉魯肽顯著降低HbA1cGarber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3

21、); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)*P0.05 vs. 對照組 利拉魯肽顯著降低HbA1cGarber et al. La

22、nLEAD3利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)(2年)Garber et al. Diabetes 2009* Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride, p=0.0376* Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride, p=0.00167.5%7.1%6.9%* *利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲8mg周LEAD3利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)(2年)血糖控制較差的患者HbA1c可降低達(dá)2.5%Baseline category of HbA1C Change in HbA1C (%)*p5%327n=21047019

23、22246531852p0.0001p0.0001p0.0001p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001Liraglutide 1.8 mgPlacebo327n=210375123417187357137*p0.05, *p0.001, *p0.0001 vs baselineHbA1c 的改善也不依賴于基線BMISchmidt et al. Dia

24、betologia 2009;52(Suppl. 1):S289 （Poster 737 ）Change in HbA1c according to bLEAD 5FPG (mmol/L)Week18028122610987Liraglutide 1.8 mg + met + SUInsulin glargine + met + SULiraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg0123PPG reduction (mmol/L)SU combi LEAD 1 Met combi LEAD 2 Met + TZD combi LEAD 4 Met + SU combi

25、 LEAD 5 Mono LEAD 3Liraglutide reduces FPG (before 2 weeks)Mean PPG reduction over 3 mealsMarre et al. Diabetic Med 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 8490 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009; 373 (9662): 47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetologi

26、a 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57 (Suppl. 1):A159 (LEAD 5)利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖LEAD 5FPG (mmol/L)Week18028122利拉魯肽可以降低體重Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 20

27、09; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)利拉魯肽可以降低體重Garber et al. Lancet利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描 -4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化, kg (%)利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍格列美脲 + 二甲雙胍-1.6*

28、(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍內(nèi)臟脂肪 vs. 皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Data are meanSEM; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化-4-3-2-10123體內(nèi)利拉魯肽能夠有效降低收縮壓Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care