獸醫(yī)藥理學(xué)第三章 藥代動(dòng)力學(xué)

1、獸醫(yī)藥理學(xué)Veterinary Pharmacology 1第三章 藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn) 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程第三節(jié) 血漿藥物濃度與半衰期2第三章 藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics 藥代動(dòng)力學(xué)是研究機(jī)體對藥物處理過程的科學(xué)，既研究藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化、代謝和排泄等過程中藥物效應(yīng)及血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。 藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、代謝和排泄統(tǒng)稱為藥物的體內(nèi)過程。藥物的體內(nèi)過程可用下圖說明：3 給藥途徑口服、注射 儲存部位游離 結(jié)合 作用部位結(jié)合 游離游 離 型 藥 物結(jié)合型藥物血漿排泄生物轉(zhuǎn)化代謝產(chǎn)物圖31藥物體內(nèi)過程示意圖4第

2、一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)Transport of drug 藥物從給藥部位進(jìn)入血液，從血液分布到各組織，以及自體內(nèi)排泄，都要通過機(jī)體的生物膜，這一過程稱為藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，簡稱轉(zhuǎn)運(yùn)。換言之藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄過程叫做藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。5藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)主要有以下四種形式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散胞飲胞吐/吞噬作用6一 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Passive transport 藥物由高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到低濃度一側(cè)的過程。 藥物的理化性質(zhì)，如分子的大小、脂溶性、極性等因素影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又包括以下二種形式：簡單擴(kuò)散濾過71 簡單擴(kuò)散 Simple diffusion 藥物依其脂溶性擴(kuò)散的過程，又稱脂溶擴(kuò)散（Lipid

3、diffusion）。 細(xì)胞膜具有類脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性藥物可溶于類脂質(zhì)透過細(xì)胞膜。因此藥物的脂溶性越大，越易通過細(xì)胞膜，擴(kuò)散也越容易。 8 絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性物質(zhì)，在體液中均以解離型和非解離型兩種互變形式存在，以弱酸性藥物為例：HA H + A9 非離子型藥物脂溶性大，可以自由穿透，通過生物膜，而離子型藥物解離成陰、陽離子后，極性增加，脂溶性下降，就被限制在膜的一側(cè)，則不易擴(kuò)散，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping）而藥物的離子化程度取決于自身的pKa及其在體液中的pH。10 一般來說，弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非離子型多，則易被吸收；弱堿性藥物則相反，在酸性環(huán)境中離子型多，不易吸

4、收，而在堿性環(huán)境中非離子型多，則易被吸收。 11 2 濾過 Filtration 藥物通過親水孔道的轉(zhuǎn)運(yùn)。在流體靜壓或滲透壓的影響下，許多小分子、水溶性的極性物質(zhì)或非極性物質(zhì)，通過生物膜的膜孔而擴(kuò)散。 12二 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Active transport 是藥物由低濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到高濃度的一側(cè)的過程，在該過程中，細(xì)胞膜為轉(zhuǎn)運(yùn)提供載體，且消耗能量，有飽和現(xiàn)象。 13三 易化擴(kuò)散 Facilitated diffusion 又稱促進(jìn)擴(kuò)散，是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。圖34 易化擴(kuò)散示意圖14四 胞飲/吞噬作用Pinocytosis /Phagocytosis 細(xì)胞膜通過主動(dòng)變型，將某些物質(zhì)攝入

5、細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的過程，稱為胞飲胞吐（Pinocytosis and exocytosis）。 細(xì)胞膜攝入固體顆粒的過程，稱為吞噬作用（Phagocytosis） 。15吸收Absorption分布 Distribution代謝 Medabolism 排泄Excretion 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程16一 吸收 Absorption 藥物從用藥部位經(jīng)過細(xì)胞組成的屏障膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 藥物被吸收量的多少，吸收速度的快慢，直接影響藥物作用的強(qiáng)度和起效時(shí)間。而藥物被吸收的量的多少以及吸收速度的快慢，則主要取決于藥物被吸收的途徑，即給藥途徑。藥物被吸收的途徑從總體看有兩種：消化

6、道吸收消化道外吸收17（一）消化道吸收 內(nèi)服可溶性藥物，從消化道吸收的方式，一般為簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散），少數(shù)營養(yǎng)物質(zhì)則通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 由于藥物的吸收速度受體液pH值的影響，而各種動(dòng)物胃內(nèi)的pH值差異很大，因此，同一藥物在不同動(dòng)物胃中的吸收率是不完全相同的。 18 藥物在胃腸吸收的途徑主要是經(jīng)過毛細(xì)血管，再匯集于肝門靜脈進(jìn)入肝臟。許多藥物在通過腸粘膜及肝臟經(jīng)過滅活代謝后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，這叫做首過消除（第一關(guān)卡消除，F(xiàn)iest pass elimination。）19影響藥物在消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)吸收部位的環(huán)境藥物的劑型病理因素20 1 藥物的理化性質(zhì) 分子的大小 脂溶性

7、解離度 溶解度 21 2 吸收部位的環(huán)境 胃內(nèi)容物充盈程度 胃腸排空速度； 胃腸蠕動(dòng)快慢 同時(shí)服用的食物或其他藥物 胃腸道pH 22 3 藥物的劑型 藥物的劑型及其制造工藝影響藥物的崩解及溶解，故影響藥物的吸收。 4 病理因素 如胃腸淤血、水腫、潰瘍等影響藥物的吸收。23（二）消化道外吸收 通過各種注射、吸入或局部給藥等方法的吸收。 1 靜脈注射 Intravenous (i.v) 2 吸入 Inhalation 3 肌肉注射 Intramuscular (im.) 皮下注射 Subcutaneous (sc.) 腹腔注射 Intraperitoneal (ip.)24 藥物通過注射周圍毛細(xì)血

8、管壁而被吸收，吸收速度比口服快。 此外，還有經(jīng)直腸、陰道、乳房內(nèi)、皮膚、粘膜等途徑吸收。 25圖37 給藥方式與血藥濃度的關(guān)系2627 時(shí) 間 血漿藥物濃度 (mg/L) 口 服 靜脈注射 一、一次給藥27注射給藥的吸收速度主要取決于： 制劑的溶解度； 藥物的劑型； 給藥局部組織的血流量。28（三）生物利用度 Bioavailability 不同劑型的藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對份量及速度。一般用吸收百分率表示： 生物利用度= 100%給藥量實(shí)際吸收量29二 分布 Distribution 藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，叫做分布。 由于各組織器官和藥物的特性不同，多數(shù)藥物在體

9、內(nèi)的分布是不均勻的，并隨著藥物的吸收與排泄不斷變化著。 30 藥物的理化性質(zhì)如分子大小、脂溶性、極性、解離度等。脂溶性高或小分子的易于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，離子型藥物較難通過毛細(xì)血管壁而進(jìn)入組織。 影響藥物分布的因素主要有：31 局部組織的血流量 血流量大的器官，如心肝腎腦等，藥物在這些器官的灌注比較充分，往往易于在這些器官發(fā)揮藥理作用或引起毒性反應(yīng)。32 藥物與血漿蛋白結(jié)合 藥物進(jìn)入血漿中有一部分與血漿蛋白結(jié)合，稱結(jié)合型藥物；有一部分則保持游離狀態(tài)，稱游離型藥物。血漿蛋白 游離型藥物可以通過生物膜，而結(jié)合型藥物使分子加大，則不易通過生物膜進(jìn)入其他組織，因而影響藥物的分布，常使藥物失去藥理活性。只有游離

10、型藥物才具有藥理活性。33 組織屏障 血腦屏障許多大分子或極性高的藥物不易透過血腦屏障而進(jìn)入腦組織，只有脂溶性較高，未與血漿蛋白結(jié)合的非離子型藥物才能通過； 胎盤屏障胎盤屏障的穿透性和一般細(xì)胞膜相似。 34 藥物與組織的親和力 藥物與器官或組織的親和力越大，它在該組織中的分布就越多。 病理因素 嚴(yán)重的寄生蟲病、失血性疾病或營養(yǎng)不良患畜，由于血漿蛋白大大減少，可使血中游離藥物濃度增加，影響藥物作用的強(qiáng)度。35三 代謝 Medabolism 又稱生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation），是藥物在體內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化過程。 藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化方式最重要的有氧化、還原、分解及結(jié)合四種。36 藥物代謝

11、的主要器官是肝臟，也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。這是因?yàn)楦闻K中存在著與藥物代謝關(guān)系密切的微粒體酶，由于它們可促進(jìn)藥物代謝，故稱肝臟微粒體藥物代謝酶 (Hepatic Microsomal Drug Metabolizing Enzymes)，簡稱肝藥酶。37 某些藥物可使肝藥酶的活性增強(qiáng)或減弱。 能提高肝藥酶的活性或能加速其合成的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑（Inducer），如苯巴比妥、水合氯醛等 ； 能抑制肝藥酶活性或減少藥酶合成的藥物，稱為藥酶抑制劑（Inhibitor），如雷米封、氯霉素等。38影響藥物代謝的因素： 遺傳因素 藥酶誘導(dǎo)劑與抑制劑 病理因素39四 排泄 Excretion 已吸

12、收入血的原型藥物或其代謝產(chǎn)物通過機(jī)體排泄器官排出體外的過程，叫做排泄。 排泄是藥物在體內(nèi)的最后過程。 腎臟是大多數(shù)藥物排泄的重要器官。 此外，膽道、肺、汗腺、乳腺以及腸道也可以排泄某些藥物。40 影響藥物排泄的主要因素 尿液pH 病理因素 藥物的理化性質(zhì)41第三節(jié) 血漿藥物濃度與半衰期血漿藥物濃度 Concentration of plasm drug時(shí)效（量）關(guān)系 Time-response relationship血漿半衰期 Half-life time 42一 血漿藥物濃度（Concentration of plasm drug） 藥物的血中濃度通常是指血漿中的濃度。因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物的藥效強(qiáng)度與血漿藥物濃度是平行一致的，因此，血漿藥物濃度常常是反映作用部位藥物濃度的可靠指標(biāo)，也是藥效強(qiáng)度的指標(biāo)。43二 時(shí)效（量）關(guān)系 Time-response relationship 藥物在血漿中的濃度是隨時(shí)間而變化的，血藥濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律，可用時(shí)效或時(shí)量曲線來表示。 如以橫坐標(biāo)代表時(shí)間，以縱坐標(biāo)代表血藥濃度或藥效，就可繪出一條時(shí)效/時(shí)量曲線。44t最高藥物濃度最小有效濃度代謝排泄相 持續(xù)期 潛伏期Cmax 圖38 時(shí)效（量）關(guān)系曲線圖 高峰期 殘留期45三 血漿半衰期 Half-life time，T1/2 簡稱半衰期。指血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間