鉑類藥物新進(jìn)展與肺癌中應(yīng)用課件

1、鉑類藥物新進(jìn)展與肺癌中應(yīng)用鉑類藥物新進(jìn)展與肺癌中應(yīng)用鉑類藥物新進(jìn)展與肺癌中應(yīng)用主要內(nèi)容鉑類藥物新進(jìn)展與肺癌中應(yīng)用鉑類藥物新進(jìn)展與肺癌中應(yīng)用鉑類藥物鉑類藥物的發(fā)展歷史鉑化合物的作用機(jī)制和種類鉑化合物的毒性未上市處于試驗階段的鉑類化合物肺部腫瘤中的臨床應(yīng)用主要內(nèi)容鉑類藥物的發(fā)展歷史鉑化合物的作用機(jī)制和種類鉑化合物的毒性未上一、鉑類藥物的發(fā)展歷史一、鉑類藥物的發(fā)展歷史美國 Rosenberg 20世紀(jì)60年代揭開了此類獨特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕 實驗:電場對細(xì)菌生長的影響首次觀察到鉑化合物能 抑制細(xì)胞生長的現(xiàn)象美國 Rosenberg 揭開了此類獨特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展腎毒性水化推進(jìn)研究適應(yīng)癥局

2、限與5-FU聯(lián)用順利上市惡心嘔吐昂丹司瓊上市鞏固地位原因解決方案意義第一次，1974年第二次，1976年第三次，上市后順 鉑 不 順5腎毒性水化推進(jìn)研究適應(yīng)癥局限與5-FU聯(lián)用順利上市惡心嘔吐昂治療腫瘤腫瘤臨床試驗篩選類似物鉑化合物1969年10種獲上市僅5種廣范應(yīng)用抑制細(xì)胞 實驗28種數(shù)千種腫瘤臨床篩選鉑化合物1969年10種獲上市僅5種廣范應(yīng)用抑制7已上市的鉑類化合物 鉑類首次上市藥品名稱上市國家生產(chǎn)企業(yè) 第1代1978年Cisplatin 順鉑 美國Squibb 第2代1986年Carboplatin 卡鉑 英國Squibb 第2代1995年Nedaplatin 奈達(dá)鉑 日本Shiono

3、giSeiyaku 第3代1996年Oxaliplatin 奧沙利鉑 法國Sanofi 第3代1999年Eptaplatin 依鉑 韓國Sunkyong 第3代2005年Lobaplatin 洛鉑 中國CAIP7已上市的鉑類化合物 鉑類首次上市藥品名稱上市國家生產(chǎn)企業(yè) 二、鉑化合物的作用機(jī)制和種類8二、鉑化合物的作用機(jī)制和種類8（一）癌癥發(fā)生的機(jī)制致癌因子 不受機(jī)體控制 連續(xù)分裂惡性增殖細(xì)胞正常細(xì)胞病毒、真菌、亞硝胺、無機(jī)物、放射線等9（一）癌癥發(fā)生的機(jī)制致癌因子 不受機(jī)體控制惡性增殖細(xì)胞正（二）鉑類藥物作用機(jī)理J.Welink, et al. Journal of Chromatograph

4、y B,1996,675,107-111.2. Aristides G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.（二）鉑類藥物作用機(jī)理J.Welink, et al. JDNA復(fù)制受抑制 致使轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡 可見鉑化合物是一類周期非特異性抗癌藥物鉑與DNA作用的形式 1）鏈內(nèi)交聯(lián)（主要方式）2）鏈間交聯(lián)3）DNA-蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)DNA復(fù)制受抑制 致使轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡鉑與D順鉑氨基基團(tuán)- Cl。奈達(dá)鉑甘醇酸基團(tuán)-取代Cl。樂鉑1,2二氨甲基環(huán)丁烷 - 乳酸基團(tuán)卡鉑環(huán)丁二羧酸基團(tuán)取代Cl。奧沙利鉑載體基團(tuán)由二氨環(huán)己

5、烷取代順鉑氨基基團(tuán)，離去基團(tuán)由草酸基團(tuán)取代Cl。（三）鉑化合物種類順鉑奈達(dá)鉑樂鉑卡鉑奧沙利鉑（三）鉑化合物種類分類通用名水中溶解度溶解度PH值第1代順鉑1mg/ml微溶5.57.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.07.0第2代奈達(dá)鉑10mg/ml略溶5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.07.0第3代洛鉑12mg/ml略溶6.08.0微溶：溶質(zhì)1g(ml)能在1001000ml溶劑中溶解；略溶：溶質(zhì)1g(ml)能在30100ml溶劑中溶解分類通用名水中溶解度溶解度PH值第1代順鉑1mg/ml微溶5鉑類藥物新進(jìn)展與肺癌中應(yīng)用課件三、鉑化合物的毒性15三、鉑化合物的毒性15鉑化合物的毒性 鉑化合

6、物主要毒性反應(yīng)（1）腎毒性（2）胃腸道毒性（4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性（5）耳毒性（3）血液系統(tǒng)毒性16鉑化合物的毒性 鉑化合物主要毒性反應(yīng)（1）腎毒性（2）胃腸道不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+耳毒性+外周神經(jīng)毒性+白細(xì)胞減少+血小板減少+消化道毒性+劑量限制性腎毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神經(jīng)毒性血小板減少常用鉑類化合物的毒性的比較不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+耳毒性四、未上市處于試驗階段的鉑類化合物18四、未上市處于試驗階段的鉑類化合物18(1)賽特鉑（Satraplatin，JM26） 第1個進(jìn)入臨床試驗的口服鉑類化合物 英國Johnson Matthey公司與施貴寶聯(lián)合開發(fā)I

7、期臨床發(fā)現(xiàn)藥動學(xué)存在非線形關(guān)系，未達(dá)到最大耐受劑量即停止研究劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性II期治療小細(xì)胞肺癌有效率31，治療非小 細(xì)胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定目前正進(jìn)行針對耐激素的前列腺癌的III期臨床試驗。(1)賽特鉑（Satraplatin，JM26） 第1個進(jìn)入 日本開發(fā)的第2代鉑化合物劑量限制性毒性為白細(xì)胞下降，最大耐受劑量1g/，無神經(jīng)、腎、耳毒性，胃腸反應(yīng)較輕 II期臨床劑量8001000mg/，每34周給藥2次，顯示對卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌療效欠佳。正進(jìn)行的III期臨床試驗觀察卵巢癌的療效(2)WA

8、2114R 日本開發(fā)的第2代鉑化合物劑量限制性毒性為白細(xì)胞下降，最(3)SKI2053R (3)SKI2053R (4) L-NDDP 1個進(jìn)入臨床試驗的親脂性鉑化合物美國開發(fā)大耐受劑量：300mg/，未報道骨髓抑制及腎毒性II期臨床治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎(4) L-NDDP 1個進(jìn)入臨床試驗的親脂性鉑化合物大耐五、肺部腫瘤中的臨床應(yīng)用五、肺部腫瘤中的臨床應(yīng)用StudyDrugs# Pts%, St. IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 15

9、94Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%35%Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13):

10、 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24含鉑的雙藥化療是晚期NSCLC一線治療基石Tax:泰素；Gem:吉西他濱；Txt: 泰索帝；Vnr:諾維本StudyDrugs# Pts%, St. IV%,OR晚期NSCLC全身治療EGFR基因敏感突變不存在耐藥基因ALK融合基因陽性病理分型和分子遺傳學(xué)

11、特征GFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知EOCG01分2分3分含鉑兩藥方案非鉑類兩藥聯(lián)合聯(lián)合血管生成抑制劑治療單藥化療最佳支持治療選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量克唑替尼GFR-TKIs一線治療最佳支持治療中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識 (2016年版)晚期NSCLC全身治療EGFR基因敏感突變ALK融合基因陽性廣泛期SCLC的化療EOCG02分3分EP、ECIP、IC胸部放療PCI最佳支持治療單藥化療減量化療聯(lián)合局部放療一線化療過程中疾病進(jìn)展難治性復(fù)發(fā)一線化療結(jié)束3個月內(nèi)進(jìn)展一線化療結(jié)束3個月以后進(jìn)展耐藥復(fù)發(fā)敏感復(fù)發(fā)療效差，有效率10預(yù)期有效率約為25臨床試驗

12、3m6m內(nèi)復(fù)發(fā)6m后復(fù)發(fā)拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇初始化療方案中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識 (2016年版)廣泛期SCLC的化療EOCG02分3分EP、EC最佳支持患者基本情況及鉑類相關(guān)毒性作用交叉耐藥指南患者基本情況及鉑類相關(guān)毒性作用中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識 (2016年版)中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識 (2016年版)中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識 (2016年版)中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識 (2016年版)2005年中 國1986年英 國1978年美 國1995年日 本2005年1986年1978年1995年結(jié)論:洛鉑/順鉑聯(lián)合依托泊苷治療初治小細(xì)胞肺癌的療效相當(dāng)

13、但在安全性方面洛鉑優(yōu)于順鉑結(jié)論:伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌療效高于聯(lián)合卡鉑，且不良反應(yīng)可耐受結(jié)論伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌療效高于聯(lián)合卡鉑，且結(jié)論： 以洛鉑為主的聯(lián)合化療方案治療NSCLC患者的療效與以順鉑為主的聯(lián)合化療方案相當(dāng) 但安全性優(yōu)于后者由于納入研究的樣本量偏小、 質(zhì)量較低， 該結(jié)論尚需大樣本、 多中心的RCT進(jìn)一步驗證結(jié)論： 含 LBP 聯(lián)合方案在一線治療、維持治療及二線治療中均取得較好療效， 與含 PDD 聯(lián)合方案療效相當(dāng) 安全性和耐受性較好LBP 治療晚期 NSCLC 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不夠充分， 需要加強(qiáng)研究， 尤其是大樣本的前瞻性 隨機(jī)對照多中心臨床試驗含 LBP 聯(lián)合方案在一線治療、維持治療及二線治療中均取得較呼吸內(nèi)鏡介入治療是一種有效的治療手段呼吸內(nèi)鏡介入治療是一種有效的治療手段呼吸內(nèi)鏡介入治療的方法呼吸內(nèi)鏡介入治療的方法支氣管鏡下介入治療支氣管鏡下介入治療內(nèi)科硬質(zhì)胸腔鏡下介入治療內(nèi)科硬質(zhì)胸腔鏡下介入治療結(jié)論:洛鉑胸腔灌注治療肺癌所致惡性胸腔積液療效顯著 , 患者生活質(zhì)量明顯提高 , 值得臨床進(jìn)一步推廣結(jié)論:血管介入治療1、抗癌藥物 CDDP、CBPVP-16CTXMTX等2、栓塞材料明膠海綿碘油