新輔助化療NAC與pCR培訓(xùn)課件

1、新輔助化療NAC與pCR新輔助化療NAC與pCR新輔助治療優(yōu)選人群von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804. 獲得pCR的HER2陽性(非Luminal型)和TNBC患者可顯示非常優(yōu)異的生存預(yù)后Luminal A型HER2陽性三陰性Luminal B型(HER2陰性)Luminal B型(HER2陽性)2新輔助化療NAC與pCR新輔助治療優(yōu)選人群von Minckwitz G, et a新輔助治療優(yōu)選人群: HER2+/TNBC臨床腫瘤亞組激素受體陽性，HER2陰性，1/2級(jí)(n=1986)激素受體陽性，HER2陰性，3級(jí)

2、(n=630)HER2陽性，激素受體陽性，使用曲妥珠單抗(n=385)HER2陽性，激素受體陽性，未使用曲妥珠單抗(n=701)HER2陽性，激素受體陰性，使用曲妥珠單抗(n=364)HER2陽性，激素受體陰性，未使用曲妥珠單抗(n=471)三陰性(n=1157)獲得pCR患者的OS更優(yōu)未獲得pCR患者的OS更優(yōu)pCR和長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系最緊密的兩組分別為：三陰性乳腺癌患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比0.24（95% CI=0.180.33），總生存期0.16（95% CI=0.110.25）接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性，激素受體陰性腫瘤患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比是0.15（95% CI=0.09

3、0.27），總生存期為0.08（95% CI=0.030.22）Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 16472在TNBC亞組和使用曲妥珠單抗的HER2陽性且激素受體陰性腫瘤亞組中，pCR與長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系最為密切3新輔助化療NAC與pCR新輔助治療優(yōu)選人群: HER2+/TNBC臨床腫瘤亞組獲得p分子亞型決定pCR的唯一因素Gentile LF,et al.Ann Surg Oncol,20174新輔助化療NAC與pCR分子亞型決定pCR的唯一因素Gentile LF,et al手術(shù)紫杉醇: 80mg/ q1w非聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素: 20mg/ q1w貝伐

4、珠單抗：15mg/kg, q3w卡鉑: AUC 1.5 q1wTNBC或HER2+乳腺癌患者（n=595）主要終點(diǎn)：pCR率(ypT0 ypN0)次要終點(diǎn)：耐受性和毒性、TNBC和HER2+亞組的療效、臨床完全緩解率、保乳率等GeparSixto：卡鉑用于TNBC新輔助化療GeparSixto研究在Her2陽性或TNBC患者新輔助治療方案中加入卡能否提高pCR率，和探討該研究中可能存在的生物標(biāo)記物Gunter Von Minckwitz et al. Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-565新輔助化療NAC與pCR手術(shù)紫杉醇: 80mg/ q1wTNBC或HER2

5、+主要終TNBC患者中，含卡鉑方案較不含卡鉑方案顯著提高pCR率pCR率（%）P=0.005Odd ratio: 1.94 (1.24 -3.04)Gunter Von Minckwitz et al. Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-566新輔助化療NAC與pCRTNBC患者中，含卡鉑方案較不含卡鉑方案顯著提高pCR率p增加卡鉑提高TNBC患者的DFS和OS經(jīng)過中位時(shí)間47.3個(gè)月的隨訪，接受PMCb治療的TNBC患者較接受PM治療患者有更顯著的DFS和OS獲益P=0.0224HR PMCb vs PM=0.5695% CI 0.34-0.93P=0.0244

6、01224364860DFS (月)PM N=157PMCb N=158020406080100無病生存患者比例 (%)TNBCP=0.1060HR PMCb vs PM=0.6095% CI 0.32-1.12P=0.109901224364860OS (月)PM N=157PMCb N=158020406080100生存率 (%)TNBCUntch M, et al. ESMO 2017. Abstract 163PD.7新輔助化療NAC與pCR增加卡鉑提高TNBC患者的DFS和OS經(jīng)過中位時(shí)間47.3個(gè)CALGB/Alliance 40603 研究設(shè)計(jì)II開放標(biāo)簽臨床研究采用22析因設(shè)計(jì)

7、，探討在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑和/或貝伐珠單抗是否能顯著提高TNBC患者的pCR率期可手術(shù)TNBC患者（N=443）R2 2析因紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4貝伐珠單抗10mg/kg 每2周x9周期紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4卡鉑 AUC 6 每3周4周期卡鉑 AUC 6 每3周4周期貝伐珠單抗10mg/kg 每2周x9周期紫杉醇 80mg/ 每周12周期ddAC 4主要終點(diǎn)：乳腺pCR率次要終點(diǎn)：乳腺/腋窩pCR率、毒性、嚴(yán)重不良事件、RFS、OS等Sikov WM, et al. J Clin Oncol.20

8、15 Jan 1;33(1):13-21.8新輔助化療NAC與pCRCALGB/Alliance 40603 研究設(shè)計(jì)II開放標(biāo)在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗均可顯著提高TNBC患者乳腺病理完全緩解率46%（4053%）60%（5466%）P=0.001848%（4154%）59%（5265%）P=0.0089N=212N=221N=218N=215Sikov WM, et al. J Clin Oncol.2015 Jan 1;33(1):13-21.9新輔助化療NAC與pCR在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗均可顯著提高TNBC患者乳研究結(jié)果 （EFS）01346時(shí)間 (年)25不含卡鉑(

9、n=218)，3年=71%卡鉑(n=225) 3年=76%HR=0.84 (0.58-1.22), p=0.36EFS1.00.80.40.00.20.6SABCS15-S2-05PublishedFebruary 201610新輔助化療NAC與pCR研究結(jié)果 （EFS）01346時(shí)間 (年)25不含卡鉑(n=卡鉑 vs. 不含卡鉑1.00.80.40.00.20.60134625不含卡鉑(n=218)，3年=85%卡鉑(n=225)，3年=81%HR=1.15 (0.74-1.79), p=0.53OS時(shí)間 (年)研究結(jié)果 （OS）盡管CALGB 40603中pCR明顯增高，但是含卡鉑新輔助

10、方案未能延長(zhǎng)TNBC的OSSABCS15-S2-05PublishedFebruary 201611新輔助化療NAC與pCR卡鉑 vs. 不含卡鉑1.00.80.40.00.20.6新輔助化療NAC與pCR培訓(xùn)課件曲妥珠單抗+拉帕替尼組顯著提高pCR率Baselga J, et al. Lancet 2012; 6736(11):61847-61853.*排除15例淋巴結(jié)無法評(píng)估的患者L=拉帕替尼; H= 曲妥珠單抗ypT0/isypT0/isypN0*p = 0.13p = 0.0007p = 0.34p = 0.0001患者(%)患者(%)n = 154n = 149n = 152n =

11、150n = 145n = 1450102030405060LHL+H24.729.551.30102030405060LHL+H20.027.646.813新輔助化療NAC與pCR曲妥珠單抗+拉帕替尼組顯著提高pCR率Baselga J, NeoALTTO長(zhǎng)期生存：各治療組EFS/OS無差異EFSOSAzambuja ED，et al. Lancet. 2014拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與紫杉醇治療也提高了pCR率，但沒有轉(zhuǎn)化為無事件生存和總生存獲益14新輔助化療NAC與pCRNeoALTTO長(zhǎng)期生存：各治療組EFS/OS無差異EFSONeoSphere 研究: 生存結(jié)果Gianni L, Pi

12、enkowski T, Im Y-H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial published online ahead of print May 11, 2016. Lancet Oncol

13、. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7.Pts With pCR, n (%)Trastuzumab, Docetaxel(n = 107)Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel (n = 107)Pertuzumab, Trastuzumab(n = 107)Pertuzumab, Docetaxel (n = 96)5年P(guān)FS率81%86%73%73%HR0.695年DFS率81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療(NeoALTTO研究) 也達(dá)到了很大的pCR提高（46.8% vs

14、27.6%），但是最終EFS/OS未有顯著性差異，因此拉帕替尼未能獲得新輔助適應(yīng)癥15新輔助化療NAC與pCRNeoSphere 研究: 生存結(jié)果Gianni L, PiGeparQuinto: 曲妥珠單抗對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合化療用于HER2早期乳腺癌新輔助化療III期臨床研究Untch M, et al. SABCS 2010. Abstr S3-1Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44HER2陽性 原發(fā)乳腺癌患者(IHC 3+或FISH+)n=620DocRDoc*EC粗針穿刺E;表柔比星 90 mg/m T:曲妥珠單抗 6 (8)

15、 mg/kg C:環(huán)磷酰胺 600 mg/m L:1000-1250 mg/d p.o.Doc:多西它賽 100 mg/m *+ G-CSF(每3周為一個(gè)周期)EC手術(shù) (最后一劑后d21-d35)曲妥珠單抗 (T)拉帕替尼 (L)T 治療6月T 治療12月主要終點(diǎn)：pCR（ypT0/ypN0）16新輔助化療NAC與pCRGeparQuinto: 曲妥珠單抗對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合化療用于pCR率（ ypT0/ypN0 ）Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-4430.322.701020304050EC-D+T(N=307)EC-D+L(N=

16、308)患者獲得pCR (%) P=0.04* pCR 定義為中心實(shí)驗(yàn)室報(bào)告審核乳腺&淋巴結(jié)無侵襲性/非侵襲性殘留蒽環(huán)、紫杉類藥物+曲妥珠單抗組較拉帕替尼組獲得顯著更高的pCR率pCR, 病理完全緩解 EC, 表阿霉素+環(huán)磷酰胺D, 多西他賽 L, 拉帕替尼 T,曲妥珠單抗17新輔助化療NAC與pCRpCR率（ ypT0/ypN0 ）Untch M,et al中位55個(gè)月： DFS及OS在兩組間無顯著差異（拉帕替尼組接受了18個(gè)月抗HER2治療）Presented By Michael Untch at 2015 ESMO Annual MeetingECH-TH 60/307事件ECH-TL

17、 63/308事件 + 刪失Log P=0.8079 + 刪失Log P=0.8079 ECH-TH 33/307事件ECH-TL 25/308事件 18新輔助化療NAC與pCR中位55個(gè)月： DFS及OS在兩組間無顯著差異（拉帕替尼組接NSABP B-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似B-18 16年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC方案對(duì)OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長(zhǎng)期生存相似B-27 8年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC-T方案對(duì)OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長(zhǎng)期生存相似新輔助 vs 輔助19新輔助化療NAC與pCRNSABP B-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似B研究新輔助療法局

18、部復(fù)發(fā)率輔助療法局部復(fù)發(fā)率權(quán)重風(fēng)險(xiǎn)比乳腺癌保乳手術(shù)Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合計(jì)8.6%7.0%65.501.13異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.26, I2 = 24.5%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z = 0.74, P = 0.46乳房切除術(shù)ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合計(jì)7.4%5.0%34.411.14異質(zhì)性檢驗(yàn)P =

19、 0.55, I2 = 0%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z = 0.58, P = 0.56總計(jì)8.2%5.9%1001.13異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.53, I2 = 0%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z = 0.94, P = 0.350.10.20.512510J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189200.有利于新輔助治療有利于輔助治療相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（固定效應(yīng)模型）局部復(fù)發(fā)無差異新輔助 vs 輔助20新輔助化療NAC與pCR研究新輔助療法輔助療法權(quán)重風(fēng)險(xiǎn)比乳腺癌保乳手術(shù)LithuanAvril/MauriacDanforthMakrisNSA

20、BP B18Scholl/broetSemiglazovVan der Hage總計(jì)（RR=0.99, 95% CI=0.91-1.07）Meta分析：疾病進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無顯著差異Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABP B18Scholl/broetSemiglazov總計(jì)（RR=0.94, 95% CI= 0.83-1.06）0.20.40.60.8124風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI）Davide M et al., J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率有利于新輔助治療有利于輔助治療0.40.60.81240.2風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI） 疾病進(jìn)展率 有利于新輔助治療有利于輔助治療新輔助 vs 輔助21新輔助化療NAC與pCRAvril/MauriacDanforthMakrisNSAAvril/MauriacDanforthGazetMakr