腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展 內(nèi) 容 簡 介一.腫瘤內(nèi)科治療的 發(fā)展和現(xiàn)狀 1.腫瘤的發(fā)病情況 2.內(nèi)科治療發(fā)展情況 3.內(nèi)科治療水平及進(jìn) 展?fàn)顩r 二.內(nèi)科與綜合治療的原則和策略 1.綜合治療 2.細(xì)胞增殖動力學(xué)： 分四小部分 3.劑量強度 4.根治性化療 5.克服耐藥 三.展望腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展2 內(nèi) 容 簡 介一.腫瘤內(nèi)科治療的 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤的發(fā)病情況： 癌癥發(fā)病率逐年增加，近10年來更明顯 WHO 1998年估計： 新發(fā)病例1000萬/年 死于癌癥600-700萬/年 預(yù)計2020年新發(fā)病例1470萬/年 我國（90年代初）新發(fā)病例160萬/年， 現(xiàn)有患者300萬，死

2、于癌癥130萬/年 腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展3腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤的發(fā)病情況：腫瘤腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況 1946年Gilman和Philips發(fā)表氮芥治療 淋巴瘤為開端 1948年MTX（抗葉酸藥）治療白血病有效 1950年MTX成為治療絨癌有效藥物 1956年放線菌素D（ACTD）治療腎母細(xì)胞瘤、 絨癌有效 1957年合成CTX、5-Fu腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展4腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況腫瘤內(nèi)科 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展情況 1967年分離出ADM 1971年DDP臨床應(yīng)用， 第2、3代鉑類已上 市 20世紀(jì)80年代后期NVB、PT

3、X（紫杉醇） 用 于臨床 20世紀(jì)80年代后期開發(fā)出5-HT3和G-CSF， 使化療的最大障礙骨髓抑制及嚴(yán)重嘔吐 取得突破性進(jìn)展，對推動腫瘤內(nèi)科治療 起到重要的作用腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展5 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤治療的發(fā)展 治愈率 時間 外科治療 放射治療 內(nèi)科治療 1894 乳腺根治術(shù) 發(fā)現(xiàn)X線 20% 1920 抗生素 250KV 移植性動物腫瘤 1946 支持治療 氮芥治療淋巴瘤 1955 根治手術(shù) 治愈絨癌 33% 1957 微小轉(zhuǎn)移灶 60Co機(jī) 1961 直線加速器 治愈白血病及 晚期霍奇金病 36% 1970 切除轉(zhuǎn)移瘤 放射增敏 輔助化療

4、免疫治療 細(xì)胞雜交技術(shù) 粒子治療 多藥耐藥 腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展6 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤治療的發(fā)展 治愈率 時間 外科治療 放射治療 內(nèi)科治療 41% 1980 保守手術(shù) 快中子治療 生物治療 整形手術(shù) 應(yīng)用CT設(shè)計 單克隆抗體 劑量強度 AMBT 49% 1985 與其他治療 熱療 初次化療 方法結(jié)合 解決耐藥 三維放療 生化治療 針對靶系統(tǒng) 反義核苷酸制劑 1990 檢測轉(zhuǎn)移 監(jiān)測治療反應(yīng) 測定殘存腫瘤腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展7 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 美國兒童腫瘤36年間5年生存率的提高 1960年 1996年 所有部位 28% 70%

5、 骨關(guān)節(jié) 20% 64% 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 25% 61% 腦和其他神經(jīng)系統(tǒng) 35% 60% 腎母細(xì)胞瘤 33% 92% Hodgkin病 52% 92% 急性淋巴細(xì)胞白血病 4% 78% 急性粒細(xì)胞白血病 3% 28% 非Hodgkin淋巴瘤 18% 69%腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展8 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 內(nèi)科治療的水平 內(nèi)科治療取得根治性療效的腫瘤（治愈率30%） 淋巴瘤、睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤、某些兒童 腫瘤、急性白血病 術(shù)后應(yīng)用一定程度提高治愈率的腫瘤：乳腺癌、 大腸癌、卵巢癌、軟組織肉瘤 可以明顯延長生存期（治愈率 60% 兒童急淋；CR 95%，治愈率50% 播

6、散性HD：MOPP方案CR 60-80%，治愈率 40- 50%；MOPP/ABVD交替使用無病生存率75% NHL：CHOP方案無病生存率30-40%；M-BACOP 等方案，無病生存率50-60% Burkitt淋巴瘤：、期單用CTX即可治愈 急粒；DNR+Ara-C方案CR50%腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展12 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 多種腫瘤化療療效進(jìn)展 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 多種腫瘤化療療效進(jìn)展?fàn)顩r 睪丸癌：VBP方案CR50-70% 腎母細(xì)胞瘤：局部手術(shù)和/或放療+ACTD治愈率80% 卵巢癌：ADM+DDP方案CR40% 成骨肉瘤：術(shù)后HD-MTX+ADM+DDP無病生存率 50-70

7、% 小細(xì)胞肺癌（局限期）：CR40-60% 乳腺 癌（絕經(jīng)前、根治術(shù)后）：CMF輔助化療20年 總生存率47%，單純手術(shù)24%； 、 期術(shù)后輔助 化療（FAC方案）10年總生存率54%，單純手術(shù)33%腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展13 腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展和現(xiàn)狀 多種腫瘤化 內(nèi)科與綜合治療原則和策略（一）綜合治療 1、綜合治療定義 2、綜合治療原則 3、綜合治療模式腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展14 內(nèi)科與綜合治療原則和策略（一）綜合治綜合治療定義根據(jù)病人身體狀況，腫瘤病理分類 侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢 有計劃、合理應(yīng)用現(xiàn)有治療手段 以期較大幅度提高治愈率， 改善病人生活質(zhì)量它重視病人身體和疾病兩方面不排斥任何有效方法腫

8、瘤內(nèi)科治療進(jìn)展15綜合治療定義根據(jù)病人身體狀況，腫瘤病理分類腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展1綜合治療原則 1、目的要明確，安排順序要符 合腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律 2、安排要合理腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展16綜合治療原則 腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展16綜合治療原則1、目的要明確，安排順序要符 合腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律 腫瘤治療失敗的主要原因可有三方面： 局部治療不徹底或不成功治療后局部復(fù)發(fā) 遠(yuǎn)處播散 機(jī)體免疫功能低下，為復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展17綜合治療原則1、目的要明確，安排順序要符 腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展處理病人應(yīng)首先明確以下三點(1)病人的機(jī)體狀況 特別是免疫、骨髓功能并將治療過程歸納為： 第一階段 盡可能除去腫瘤； 第二階段 使

9、病人體力各方面得到恢復(fù)， 尤其是免疫和骨髓功能， 以后視情況再進(jìn)行強化治療, 治療后還需不斷提高病人免疫力腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展18處理病人應(yīng)首先明確以下三點(1)病人的機(jī)體狀況腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)(2)、局限與播散 要抓住主要威脅或首先需解決的問題局限而播散趨向較小的腫瘤： 如NSCLC 手術(shù)、放療 播散趨向較大的腫瘤： 小細(xì)胞肺癌 化療、手術(shù)、放療 腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展19(2)、局限與播散腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展19(3)、治療的益處和負(fù)擔(dān)手術(shù)、放射、化療、生物治療均有一定副作用衡量增加一種治療給病人帶來的得失根治性治療應(yīng)盡可能保留器官 腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展20(3)、治療的益處和負(fù)擔(dān)腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展202、安排要

10、合理要根據(jù)腫瘤類型、期別、生物學(xué)行為制定合理、有計劃的綜合治療方案NSCLC局部控制相對是主要問題， SCLC多數(shù)診斷時即為播散性， 化療為首選腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展212、安排要合理要根據(jù)腫瘤類型、期別、生物學(xué)行為制定合理、有計個體化治療原則具體病人的預(yù)期壽命病人對治療的耐受性期望的生存質(zhì)量病人的愿望各種腫瘤的異質(zhì)性根據(jù)以上內(nèi)容科學(xué)設(shè)計綜合治療方案腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展22個體化治療原則具體病人的預(yù)期壽命腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展22生存率與生存質(zhì)量并重原則病人預(yù)期壽命是否因治療而延長病人生存質(zhì)量是否因治療而改善病人生活依賴性是否因治療而改變綜合治療實施應(yīng)使病人生命得到延長、生存質(zhì)量提高腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展23生存率

11、與生存質(zhì)量并重原則病人預(yù)期壽命是否因治療而延長腫瘤內(nèi)腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展培訓(xùn)課件方式先放療后化療：部分乳腺癌先化療后放療：惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌放化療同時：尤文肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸腫瘤交替進(jìn)行：頭頸部腫瘤腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展25方式先放療后化療：部分乳腺癌腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展25手術(shù)、放療、化療聯(lián)合 理由： 減少局部復(fù)發(fā)機(jī)會術(shù)后放療 縮小手術(shù)范圍，增加手術(shù)切除機(jī)會術(shù)前 放療，如頭頸腫瘤 降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移術(shù)后化療 提高晚期腫瘤的切除機(jī)會術(shù)前化療腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展26手術(shù)、放療、化療聯(lián)合 理由： 腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展26方式：術(shù)后放、化療：乳腺癌、睪丸腫瘤、軟組織肉瘤術(shù)前化療：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（期）、肺癌（A

12、期）、小細(xì)胞肺癌術(shù)前放療：肺鱗癌伴肺不張、肺門縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫支氣管，放療使支氣管通暢再手術(shù),直腸癌等術(shù)中放療：胰腺癌等消化道腫瘤腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展27方式：術(shù)后放、化療：乳腺癌、睪丸腫瘤、軟組織肉瘤腫瘤內(nèi)科治癌癥多學(xué)科綜合治療研究趨向加強細(xì)胞分子生物學(xué)預(yù)測和預(yù)后因素研究采用循證醫(yī)學(xué)研究，臨床隨機(jī)對照研究方法為基本有效證據(jù)方法療效統(tǒng)計學(xué)分析強調(diào)多中心合作、樣本量、中位生存期分析等指標(biāo)，并引入了病理學(xué)緩解的概念各學(xué)科自身研究的深化為綜合治療增加了更多選擇，手術(shù)、化療、放療腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展28癌癥多學(xué)科綜合治療研究趨向加強細(xì)胞分子生物學(xué)預(yù)測和預(yù)后因素研（二）細(xì)胞增殖動力學(xué) 現(xiàn)已知細(xì)胞群中經(jīng)常只有部

13、分細(xì)胞處于增殖周期 增殖周期又分為G1、S、G2、M期 S 期對干擾核酸合成的藥物較敏感 M期對長春堿類、鬼臼類敏感 烷化劑、抗腫瘤抗生素、金屬藥對整個周期中細(xì)胞 均有殺傷作用，此類藥物稱為周期非特異性藥物 （CCNSC） 只作用于某一時期(如S、M期)的藥物稱為周期特異 性藥 物（CCSC） G0期對各類藥物均不敏感，是復(fù)發(fā)根源、化療難題腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展29（二）細(xì)胞增殖動力學(xué)腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展29 （二）細(xì)胞增殖動力學(xué) 兩類藥物特性比較 CCNSC對癌細(xì)胞的作用較強而快，迅速殺死癌細(xì)胞 CCSC作用較弱而慢，需一定時間才發(fā)揮殺傷作用 CCNSC劑量反應(yīng)曲線接近直線，殺傷力隨劑量增加 而增加，

14、劑量增加一倍，殺傷癌細(xì)胞的能力可增加 數(shù)倍或數(shù)十倍 CCSC劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線，小劑量時類似于 直線，達(dá)一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平坡 CCNSC宜一次推注，CCSC則宜慢滴、肌注或口服腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展30 （二）細(xì)胞增殖動力學(xué)腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展30（二）細(xì)胞增殖動力學(xué) 細(xì)胞增殖動力學(xué)對化療具有重要指導(dǎo)意義 1.數(shù)量概念： 機(jī)體腫瘤細(xì)胞數(shù)少時，化療效果最好，化療效果與細(xì)胞數(shù)成反比，一定劑量藥物殺死一定比例腫瘤細(xì)胞。治療開始時一個病人的瘤細(xì)胞數(shù)可有1010 -1012 （約10-1000g），能使細(xì)胞數(shù)減少2-3個對數(shù)級，就可達(dá)CR，CR時殘存瘤細(xì)胞數(shù)仍可達(dá)109 - 1010 （1-10g）

15、。誘導(dǎo)階段達(dá)CR，只是根治的第一步，繼續(xù)強化治療，使殘存細(xì)胞數(shù)降低到106以下、機(jī)體免疫可消滅數(shù)量十分必要腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展31（二）細(xì)胞增殖動力學(xué) 細(xì)胞增殖動力學(xué)對化療具有重要指導(dǎo)意（二）細(xì)胞增殖動力學(xué) 2.每個化療周期長短設(shè)計 主張應(yīng)包括幾個細(xì)胞增殖周期 增殖周期短或較短的腫瘤，如絨癌、急淋、Burkitt、 SCLC、淋巴瘤、睪丸腫瘤，一般6-8周內(nèi)給藥 3-4次較合理，一個增殖周期內(nèi)反復(fù)給藥2-3次， 療效明顯增強 周期時間短，腫瘤化療大量殺傷腫瘤，正常細(xì)胞 毒性不大，可達(dá)完全緩解、甚至治愈 增殖周期與正常細(xì)胞相近，治療很難避免毒性， 療效也較差腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展32（二）細(xì)胞增殖動力學(xué)腫

16、瘤內(nèi)科治療進(jìn)展32（二）細(xì)胞增殖動力學(xué)3. 聯(lián)合化療應(yīng)遵循以下原則： 選單藥應(yīng)用有效的藥物 應(yīng)包括兩類以上作用機(jī)制不同的藥物，常用CCNSC 和CCSC配合 盡量選毒性不相重復(fù)的藥物，提高正常細(xì)胞耐受性 藥物數(shù)量多主張3-4個最好，太多并不提高療效 序貫用藥較合理 CCNSC使G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，有利CCSC發(fā)揮 作用，CCSC殺滅敏感時相細(xì)胞的同時，阻止細(xì)胞從 某一時相進(jìn)入下一時相，導(dǎo)致細(xì)胞暫時性蓄積，如 VCR阻滯細(xì)胞于M期腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展33（二）細(xì)胞增殖動力學(xué)3. 聯(lián)合化療應(yīng)遵循以下原則：腫瘤內(nèi)科（二）細(xì)胞增殖動力學(xué)4. 給藥途徑與治療時限 CCNSC瞬時濃度十分重要，迅速與細(xì)胞D

17、NA結(jié)合起作用；CCSC多數(shù)則一定時間更重要，以抑制、阻斷DNA合成 腎母細(xì)胞瘤：手術(shù)、放療后給6周期，療效同12周期 乳腺癌（腋窩LN1-3+）：術(shù)后CMF6療程同12療程 HD：MOPP或MOPP/ABVD交替6-8周期足夠打破過去輔助化療或鞏固治療需間斷給藥2年的規(guī)范，6周期足夠殺滅敏感腫瘤細(xì)胞，不敏感的再多周期亦無用腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展34（二）細(xì)胞增殖動力學(xué)4. 給藥途徑與治療時限腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展（三.）劑量強度（dose intensity，DI）劑量強度：指一定時間內(nèi)抗腫瘤藥物的劑量，定義為每周藥物按體表面積每平方米的劑量（mg/m2 /w），而不計較給藥途徑是由于發(fā)現(xiàn)某些腫瘤療效與

18、化療在單位時間內(nèi)的劑量相關(guān)得出的，基礎(chǔ)是劑量-反應(yīng)曲線為線性關(guān)系：劑量愈高療效愈大。只見于多數(shù)化療敏感腫瘤：淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感腫瘤如大腸癌、NSCLC，DI與療效并無線性關(guān)系DI概念也是臨床應(yīng)用高劑量化療的基礎(chǔ)腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展35（三.）劑量強度（dose intensity，DI）劑量強（四.）根治性化療 腫瘤細(xì)胞數(shù)與化療的關(guān)系 1個體細(xì)胞惡變后，經(jīng)30次倍增，需數(shù)月至數(shù)年，細(xì) 胞數(shù)達(dá)109可形成直徑為1cm的腫塊，達(dá)臨床可診斷 程度 不治療，再倍增10 次，細(xì)胞數(shù)1012 、腫瘤重達(dá)1Kg， 可致死 經(jīng)治療，細(xì)胞被殺滅99.999%，即5個對數(shù)殺滅，體 內(nèi)仍殘存104細(xì)胞，但達(dá)臨床CR 停止治療加有利于腫瘤細(xì)胞生長的條件，繼續(xù)增殖， 超過109達(dá)臨床復(fù)發(fā)腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展36（四.）根治性化療 腫瘤細(xì)胞數(shù)與化療的關(guān)系腫瘤內(nèi)科治療（四.）根治性化療 分2個階段 誘