絡(luò)氨酸激酶抑制劑TKI治療腦轉(zhuǎn)移患者的意義課件

1、TKI治療腦轉(zhuǎn)移患者的意義TKI治療腦轉(zhuǎn)移患者的意義NSCLC患者總生存期延長，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使腦轉(zhuǎn)移 發(fā)生率增高 1首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移 2所有NSCLC患者中 40-55%的患者在整個病程的某個 階段 會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移3-41. Mehta MP, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2529-2536.2. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480.3. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675.4. Ceresoli GL, et al. C

2、ancer. 2002;95:605-612.NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 NSCLC患者總生存期延長，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使腦轉(zhuǎn)移1. 1.singon, M et al. Int. J. Cancer: 2006,119, 14911494NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 2.James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902EGFR突變患者2更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 肺腺癌患者11.singon, M et al. Int. J. CaNSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差致死率增加4倍 1 不給予治療平均中位生存時間小于7周2 腦轉(zhuǎn)移患者明顯降低生

3、活質(zhì)量，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀 如顱內(nèi)高壓癥狀，腦膜刺激癥，癲癇，視乳頭水腫等 與轉(zhuǎn)移部位、水腫效應(yīng)有關(guān)語言、運動障礙步態(tài)異常 跌倒復(fù)視 1.Mamon HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1530-1537. 2.Zabel A, et al. Lung Cancer 2004; 45 (Suppl. 2):S247-S252. NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的危害 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差致死率增加4倍 1 語言、運檢查方法主要是MRI及增強CT腦轉(zhuǎn)移影像學(xué)分類：腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移(Brain metastases, BM)腦膜轉(zhuǎn)移(Leptomeningeal metast

4、ases, LM)腦膜轉(zhuǎn)移易漏診：腦脊液檢查 （金標(biāo)準(zhǔn)）1.Schwer A.L. Clin Lung Cancer.2006;3(8): 180-1862.Berger LA, et al. Lung Cancer 2013 doi:10.1016/j.lungcan.2013.02.004.NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的診斷 檢查方法主要是MRI及增強CT1.Schwer A.L. CNSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:

5、1-9. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35. 治療選擇 中位生存時間（MST)支持治療+糖皮質(zhì)激素1-2個月1全腦放療（多發(fā)病灶）6個月2手

6、術(shù)or 立體定向放療（SRS)（1-3個病灶）9-10個月3,4藥物治療（化療）6-8個月5,6,7靶向藥物（TKI） ?NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇Weissman DE.J Cli大部分藥物無法通過血腦屏障化療藥物血腦屏障透過性差1Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:352-63. 靶向藥物？周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞基底膜主動外排運輸親脂性擴(kuò)散大部分藥物無法通過血腦屏障化療藥物血腦屏障透過性差1SteeTKI能更易穿過血腦屏障，特羅凱透過率和腦脊液濃度均高于吉非替尼Togashi Y et al. Cancer Chemother Pharmac

7、ol. 2012,70(3):399-405腦脊液濃度透過血腦屏障的比例吉非替尼 1.13% 特羅凱 2.77%吉非替尼 8.2nM 特羅凱 66.9nM同一研究結(jié)果的直接比較TKI能更易穿過血腦屏障，特羅凱透過率和腦脊液濃度均高于吉非造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個有增強信號的轉(zhuǎn)移病灶把C11-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個轉(zhuǎn)移病灶有明顯的C11-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有C11-厄洛替尼濃聚J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289特羅凱在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：把C1

8、1-厄洛替 主要終點：PFS 次要終點：ORR，6個月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù) 顱內(nèi)病灶 PD 或 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀特羅凱 150mg/天 一線含鉑雙藥治療26個 周期后顱外病灶無進(jìn)展 伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突變 （n=48）特羅凱二線治療EGFR突變或腺癌腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者研究（ CTONG 0803） YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI單藥治療 主要終點：PFS 顱內(nèi)病灶 PD特羅凱 Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605野

9、生型(n=15)外顯子19缺失(n=4)L858R缺失(n=4)未知(n=25)總計(n=48)CR00112 (4.2%)PR5411626 (54.2%)ORR5421728 (58.3%)SD20158 (16.7%)DCR743636 (75.0%)PD801211 (22.9%)未評估00011 (2.1%) 客觀緩解率高達(dá)58.3% 疾病控制率高達(dá)75.0% TKI單藥治療YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCOITT人群：PFS（顱內(nèi)）長達(dá) 10.1個月 O

10、S 長達(dá) 18.9個月YL Wu, C. Zhou, et al Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI單藥治療ITT人群：PFS（顱內(nèi)）長達(dá) 10.1個月 James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902共有17個進(jìn)行了EGFR檢測，9例EGFR突變型，8例EGFR野生型 TKI聯(lián)合放療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者(N=40) 接受全腦放療特羅凱 150 mg /day 特羅凱 150mg/day 1周特羅凱維持至PD特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期研究James, w et al. J Clin

11、Oncol. OS顱內(nèi)PFSOS=11.8個月OS1.00.80.60.40.206121824303642iPFS=8.0個月CNS無進(jìn)展生存率1.00.80.60.40.206121824303642時間 (月)時間 (月)特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期研究James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902中位隨訪時間 28.5個月 TKI聯(lián)合放療OS顱內(nèi)PFSOS=11.8個月OS1.00.80.60.419.1m vs 9.3m12.3m vs 5.2mOS顱內(nèi)PFS1.00.80.60.40.261218243

12、036421.00.80.60.40.26121824303642OSPFS時間 (月)時間 (月)突變型 (n=9)野生型 (n=8)突變型 (n=9)野生型 (n=8)James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902特羅凱同步放療治療EGFR突變型腦轉(zhuǎn)移患者, 生存獲益更明顯 TKI聯(lián)合放療P=0.534P=0.74219.1m vs 9.3m12.3m vs 5.2mOS顱 安全性主要不良反應(yīng)為皮疹，腹瀉，乏力，未見45級AEJames, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-9

13、02 TKI聯(lián)合放療 小 結(jié) 特羅凱較吉非替尼具有更高的血腦屏障透過率，并具有腦 轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚作用 特羅凱單藥治療肺腺癌和EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者效果更優(yōu) （CTONG0803）顱內(nèi)PFS 10.1m,OS 18.9m 特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效好，且耐受性 良好， OS 11.8m；顱內(nèi)PFS 8.0m；EGFR突變的腦 轉(zhuǎn)移患者獲益更明顯OS19.1m；顱內(nèi)PFS 12.3m小 結(jié)小 結(jié) 特羅凱較吉非替尼具有更高的血腦屏障透過率，并具有腦 轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚作用 特羅凱單藥治療肺腺癌和EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者效果更優(yōu) （CTONG0803）顱內(nèi)PFS 10.1m,OS 18.9m

14、小 結(jié) EGFR突變患者提早使用TKI治療能否 降低CNS的進(jìn)展率和發(fā)生率？思考和討論 EGFR突變患者提早使用TKI治療能否思考和討論Heon S, et, al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382.TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 和進(jìn)展風(fēng)險 回顧性分析2002-2009年， 100例IIIB/IV復(fù)發(fā)EGFR突變NSCLC一線使用吉非替尼和特羅凱治療的患者特羅凱患者占85% Heon S, et, al .Clin Cancer ReHeon S, et, al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382

15、.TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 和進(jìn)展風(fēng)險 時間1年2年全組CNS進(jìn)展率 7%19% 時間1年2年CNS進(jìn)展率 (新發(fā)）6%13%CNS進(jìn)展率 (已有）11%47%Heon S, et, al .Clin Cancer ReTKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 和進(jìn)展風(fēng)險 1.Heon S, et al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382 2.Chen AM, et al.Cancer.2007;109:1668-753.Ceresoli GL, et al Cancer.2002;95:605-12 .全組CNS進(jìn)展

16、率(EGFR-TKI治療） 28%1 出現(xiàn)CNS進(jìn)展的中 位時間（EGFR-TKI治療）19月1 N=100 中位隨訪時間42.2 月NSCLC的CNS進(jìn)展率（所有治療） 40-55%2,3出現(xiàn)CNS進(jìn)展的中 位時間 （所有治療）9-13月2,3全組CNS進(jìn)展率僅28%，CNS進(jìn)展中位時間為19個月TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 Stephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.TKI和化療對EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響 2000.8-2010.6， 確診為IV期or 術(shù) 后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的

17、EGFR突變NSCLC (n=155)厄洛替尼or吉非替尼一線治療 （n=101） 化療一線治療 （n=54）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或進(jìn)展 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或進(jìn)展 回顧性隊列研究主要終點：6-，12-，24-month CNS 進(jìn)展率 CNS進(jìn)展時間 Stephanie Heon,et. al. Clin CaStephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.患者基線特征特羅凱患者占89% Stephanie Heon,et. al. Clin CaStephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 1

18、8(16); 440614. 2012 AACR.TKI和化療對EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響 CNS進(jìn)展率 6M12M24MEGFR-TKI1%6%21%化療 7%19%32%P=0.026P=0.032CNS進(jìn)展率 (新發(fā)）6M12M24MEGFR-TKI1%3%15%化療 7%17%30%除去治療前已有腦轉(zhuǎn)移的入組患者總?cè)虢M患者Stephanie Heon,et. al. Clin CaStephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR. 31.6個月 56.0個月HR=0.5695%CI=0.34-0.

19、94P=0.01結(jié)論：對于EGFR突變的晚期NSCLC患者初始使用TKI治療和 化療相比能顯著降低CNS的進(jìn)展率和延長CNS的進(jìn)展時間CNS進(jìn)展時間（月）TKI和化療對EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響 化療組TKI治療組Stephanie Heon,et. al. Clin Ca厄洛替尼可用于預(yù)防IIIB/IV期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移劉靜等 山東省腫瘤醫(yī)院， ASCO2013厄洛替尼可用于預(yù)防IIIB/IV期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移劉靜出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病理學(xué)確診為IIIB/IV期NSCLC (n=124)化療組（一，二線未接受厄洛替尼和其他TKI治療）(n=63)厄洛替尼組（一線突變or二線曾

20、接受厄洛替尼治療至少一月）（n=61）本研究排除了存在腦轉(zhuǎn)移的IV期患者，兩組間臨床特征參數(shù)進(jìn)行了平衡分層 主要終點：出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時間1-，2-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率劉靜等 山東省腫瘤醫(yī)院， ASCO2013厄洛替尼可用于預(yù)防IIIB/IV期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病理學(xué)確診為IIIB/IV期NSCLC 患者基線特征特征厄洛替尼組( 61 人)化療組(63 人)P 值病人例數(shù)%No. of pts%治療 一線1016.41727.00.193 二線5183.64673.0年齡 均值(范圍)58 (22-92)57 (35-86) 603557.43657.11.000 602642.62741.9性別 男3354.14266.70.199 女2845.92133.3組織學(xué)腺癌5285.24774.60.180 非腺癌914.81625.4分期 IIIB1219.72133.1 0.105 IV4980.34266.7PS 0-1 5082.05688.90.316 2-31118.0711.1劉靜等 山東省腫