遺傳代謝性疾病課件

1、遺傳性疾病 兒科：胡 瀟 濱遺傳性疾病 兒科：胡 瀟 濱遺傳病的分類：可按遺傳物質(zhì)的不同分為三類 單基因病 線粒體病 分子病 多基因遺傳病 體細(xì)胞遺傳病 染色體病概 述基因病遺傳病的分類：可按遺傳物質(zhì)的不同分為三類概 述基因病單基因?。簡蝹€基因突變所致的遺傳病，符合孟德爾定律，發(fā)病率低，但表現(xiàn)型復(fù)雜。如先天性聾啞I型、原發(fā)性生長激素缺乏癥等。線粒體?。壕幋amtRNA、mrRNA及與細(xì)胞氧化磷酸化有關(guān)的酶的基因發(fā)生突變所致的疾病。如帕金森氏病、母系遺傳糖尿病等。單基因?。簡蝹€基因突變所致的遺傳病，符合孟德爾定律，發(fā)病率低分子?。河捎诤铣缮锎蠓肿拥幕蛲蛔儗?dǎo)致生物大分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所致的疾病

2、。 血紅蛋白異常（血紅蛋白病、地中海貧血）血漿蛋白異常（血友病、肝豆?fàn)詈俗冃裕?細(xì)胞受體蛋白異常（遺傳性高脂蛋白血癥） 酶蛋白異常（苯丙酮尿癥、半乳糖血癥）多基因遺傳?。簝煞N以上異?；蚝铜h(huán)境因素共同作用，產(chǎn)生表型效應(yīng)而起病。如高血壓、糖尿病等。分子?。河捎诤铣缮锎蠓肿拥幕蛲蛔儗?dǎo)致生物大分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量體細(xì)胞遺傳?。河捎隗w細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)改變所引起的疾病。如各種腫瘤、先天畸形等。染色體?。河扇旧w數(shù)目異?；?和結(jié)構(gòu)畸變所引起的疾病。這類疾病為多系統(tǒng)、多器官、表現(xiàn)復(fù)雜的臨床綜合征。體細(xì)胞遺傳?。河捎隗w細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)改變所引起的疾病。如各種 本病又稱先天愚型或Down綜合征。其遺傳學(xué)異常關(guān)鍵部

3、位在21q22，只有當(dāng)這一片段呈三體性時，才出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)，21號染色體的異常有三種類型。21-三體綜合征（21-trisomy syndrome） 本病又稱先天愚型或Down綜合征。其一、分型和發(fā)病機(jī)理（Type and pathogenesis） 標(biāo)準(zhǔn)型：即典型21三體型，占95%。 核 型：47，xy（xx），+21 機(jī) 理：由于親代生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂中， 21號染色體不分離所致。多見于高齡婦 女。 一、分型和發(fā)病機(jī)理（Type and pathogenesi遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件 易位型：占2.55% 有二種類型： D/G易位型：55%新生的，45%遺傳而來。 核型：

4、46，xx（xy）,14，+t（14q;21q） G/G易位型：5%為遺傳而來。 核型：46，xx（xy）,21，+t（21q;21q） 平衡易位攜帶者：核型：45，xx（xy）, 14,21，+t（14q;21q） 易位型：占2.55% 46, xx (xy)46,xx(xy),-14,+t (14q;21q)45,xx(xy),-14,-21,+t(14q;21q) 46, xx (xy)46,xx(xy),-14,+t (1遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件 嵌合型：占24% 機(jī) 理：受精卵在早期有絲分裂過程中發(fā)生21號染色體不分離，使胚胎體內(nèi)存在兩種細(xì)胞系：正常細(xì)胞系，21三體細(xì)胞系

5、，形成嵌合體。 嵌合型：占24% 遺傳代謝性疾病課件二、致病因素（Pathogenic factors） 妊娠時父母年齡 放射線 誘發(fā)染色體畸變因素 病毒感染 化學(xué)因素 3. 遺傳因素二、致病因素（Pathogenic factors）三、臨床表現(xiàn)（Clinical manifestations） 特殊面容 智能低下 體格發(fā)育落后 伴發(fā)畸形 50%伴有先心病，胃腸畸形、白血病及先天性甲狀腺低功等疾病的發(fā)生率均高于正常小兒。 皮膚特點(diǎn)三、臨床表現(xiàn)（Clinical manifestations遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病

6、課件遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件患者手指斗形紋頻率減少，而箕形紋增多，特別是橈側(cè)箕比例高。小指常是單一指褶線。大約有一半患者出現(xiàn)通貫手，atd60。70%以上患者球區(qū)脛側(cè)弓形紋。患者手指斗形紋頻率減少，而箕形紋增多，特別是橈側(cè)箕比例高。 四、輔助檢查（Subsidiary examination） 染色體檢查 酶的檢查：患者紅細(xì)胞中SOD-1（超氧化物歧化酶-1）活性比正常人高約50%，白細(xì)胞中的堿性磷酸酶亦增高。 免疫功能改變：患者T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化反應(yīng)受抑制，胸腺因子水平、丙種球蛋白含量均下降。 四、輔助檢查（Subsidiary examinat 五、診斷及鑒別診斷（Diagnosi

7、s and Differential diagnosis） 診 斷：臨床表現(xiàn)，皮紋特點(diǎn)，染色體檢查，早期普查初篩：測紅細(xì)胞內(nèi)SOD-1含量。 鑒別診斷：呆小病 特 點(diǎn)：面容呈粘液性水腫；皮膚粗糙，頭發(fā)干燥稀疏；血清T3 、T4下降，TSH升高；甲狀腺131I吸收率降低；染色體正常。 六、預(yù)防 （Prevention） 五、診斷及鑒別診斷（Diagnosis and Dif苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU） 一、病因 （Pathogenic factor） 由于基因突變引起酶的缺陷致苯丙氨酸代謝障礙，引起高苯丙氨酸血癥。分兩種

8、類型：經(jīng)典型苯丙酮尿癥（苯丙氨酸羥化酶，PAH缺乏）占98%。非典型苯丙酮尿癥（二氫生物喋呤還原酶或丙酮酰喋呤合成酶缺陷）占2%。 一、病因 （Pathogenic factor） 二、遺傳學(xué)特點(diǎn) 屬常染色體隱性遺傳，PAH基因定位于12q22q24，國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)7種不同的PAH基因突變位點(diǎn)。 二、遺傳學(xué)特點(diǎn)三、發(fā)病機(jī)理（Pathogenesis） 鳥苷三磷酸（GTP） GTP環(huán)化水合酶（GTP-CH） 三磷酸二氫新蝶呤 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（6-PTS） 6-丙酮酰四氫蝶呤輔酶I 四氫生物蝶呤 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸還原 醌式二氫 酪氨酸 DOPA 5-羥色胺輔酶I 生物蝶呤 二氫生物蝶

9、呤還原酶（DHPR）苯丙氨酸羥化酶（PAH）三、發(fā)病機(jī)理（Pathogenesis） CH2 CHCOOH NH2 CH2 COHCOOH H CH2 CHCOOH NH2 CH2 COCOOH CH2COOHOHPAHBH4多巴胺黑色素甲狀腺素腎上腺素苯丙氨酸酪氨酸 苯乙酸苯丙酮酸 苯乳酸 CH2 CHCOOH NH2 CH2 COHC 四、臨床表現(xiàn)（Clinical manifestations） 神經(jīng)系統(tǒng) 智能發(fā)育落后、行為異常、肌震攣、癲癇發(fā)作。BH4缺乏者癥狀更重。 外貌 皮膚、毛發(fā)、虹膜顏色變淺。 尿、汗有鼠尿味。嘔吐、皮膚可有濕疹。 四、臨床表現(xiàn)（Clinical manifes

10、tati遺傳代謝性疾病課件 五、診斷（Diagnosis） Guthrie細(xì)菌抑制試驗(yàn) 適用于新生兒篩查 可疑病例：0.24mmol/L (4mg/dl) 尿三氯化鐵試驗(yàn)和尿2，4二硝基苯肼試驗(yàn) 適用于較大兒童初篩。 注意點(diǎn): 1) 一次陰性 不能排除本病。 2) 對新生兒診斷價值不大。 3) 特異性差：亦可見于其他類型氨基酸尿癥患者。 五、診斷（Diagnosis）遺傳代謝性疾病課件遺傳代謝性疾病課件 血漿游離氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 用于確定診斷及鑒別其他氨基酸、有機(jī)酸代謝障礙。 正常值： 0.060.18mmol/L (13mg/dl) 患 者：0.364.88mmol/L (680m

11、g/dl) 典型病例：1.2mmol/L (20mg/dl) 血漿游離氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 4. 尿蝶呤分析 懷疑BH4缺乏型PKU時做此項(xiàng)檢查，并可鑒別各型PKU。總蝶呤新蝶呤新蝶呤/生物蝶呤四氫生物蝶呤PAHNDHPR6-PTSGTP-CH 4. 尿蝶呤分析總蝶呤新蝶呤新蝶呤/四氫生物PAHN 5. 酶學(xué)診斷 PAH僅存在于肝細(xì)胞中，不易檢測，可用于檢測其他三種酶。 6. DNA分析 即從基因水平進(jìn)行診斷。PAH和DPHR缺陷可做，并可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。 5. 酶學(xué)診斷 六、治療（Treatment） 低苯丙氨酸飲食 適合于經(jīng)典型PKU 每天進(jìn)食苯丙氨酸3050mg/kg（蛋白質(zhì)6001

12、000/kg）,維持苯丙氨酸濃度在0.120.6mmol/L (210mg/dl)水平。 6個月：加輔食，以淀粉類、蔬菜和水果為主。 六、治療（Treatment） 治療效果：取決于開始治療的年齡 停止治療時間：青春期以后 2. BH4、5-羥色胺酸和L-DOPA 適于BH4缺乏型 七、預(yù)防（Prevention） 遺傳咨詢：避免近親婚配，進(jìn)行產(chǎn)前診斷。 進(jìn)行新生兒普查：Guthrie試驗(yàn)。 治療效果：取決于開始治療的年齡原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease，PID）原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodefici 一、概念（concep

13、t）免疫缺陷?。褐笝C(jī)體免疫系統(tǒng)的器官、免疫活性細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、淋巴因子、補(bǔ)體成分和細(xì)胞膜表面分子）發(fā)生缺陷，從而引起一種或多種免疫功能缺損的病癥。原發(fā)性免疫缺陷?。阂蜻z傳因素，如基因突變、缺失等所致免疫功能缺陷病稱為原發(fā)性免疫缺陷病。 一、概念（concept） 二、分類（classification） 抗體缺陷病 全丙種球蛋白 低下血癥 X連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton?。┏Ｒ娮儺愋兔庖呷毕莶。–VID）嬰兒暫時性低丙種球蛋白 血癥 二、分類（classification）X連鎖無 選擇性 Ig 缺陷癥選擇性 IgA 缺陷選擇性 IgM 缺陷選擇性

14、IgG 亞類缺陷 選擇性 選擇性 IgA 缺陷細(xì)胞免疫缺陷病胸腺發(fā)育不全綜合征（DiGeorge綜合征）伴嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺乏的免疫缺陷病細(xì)胞免疫缺陷病胸腺發(fā)育不全綜合征（DiGeorge綜合征）聯(lián)合免疫缺陷病嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID）Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）伴共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張的免疫缺陷（Ataxia-Telaniec,AT）AR的SCIDXL的SCID伴腺苷脫氨酶缺陷的SCID (ANA)聯(lián)合免疫缺陷病AR的SCID原發(fā)性非特異性免疫缺陷 嗜中性白細(xì)胞減少癥 吞噬功能缺陷 遺傳性補(bǔ)體成分缺陷 補(bǔ)體缺陷 原發(fā)性非特異性免疫缺陷三、病因及臨床表現(xiàn)（eti

15、ology and clinical manifestations)三、病因及臨床表現(xiàn)（etiology and clinica抗體缺陷病疾 病IgB病 因遺傳表 現(xiàn)X連鎖無丙種球蛋白血癥(Bruton病)Xq12.3-22突變(bkt基因)XL48月發(fā)??；反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌感染 ；缺乏天然抗體 ；淋巴腺發(fā)育不良；漿細(xì)胞缺如常見變異型免疫缺陷病(CVID)不明不明青壯年發(fā)??；多有自身抗體、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；易感染HP、梨型鞭毛蟲嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥分化障礙；輔助功能成熟延遲不明嬰兒期發(fā)?。患?xì)菌感染；低水平天然抗體；有漿細(xì)胞；自限性；偶有家族史抗體缺陷病疾 病IgB病 因遺傳表 現(xiàn)X連

16、鎖無丙種球蛋白抗體缺陷病疾 病IgB病 因遺傳表 現(xiàn)選擇性 IgA 缺陷IgAsIgA+IgA+B分化障礙AD/AR呼吸道、消化道、泌尿道感染；常合并免疫性疾病、過敏性疾病；不宜輸含IgA的生物制品。 選擇性 IgM 缺陷IgMT輔助細(xì)胞缺陷不明IgM100mg/L；嚴(yán)重G-細(xì)菌感染選擇性IgG 亞類缺陷IgG亞類同種型分化障礙不明IgG亞類X2SD；IgG1缺乏不產(chǎn)生對蛋白質(zhì)抗原的抗體； IgG2缺乏不產(chǎn)生對多糖抗原的抗體抗體缺陷病疾 病IgB病 因遺傳表 現(xiàn)選擇性 sIgA+I細(xì) 胞 免 疫 缺 陷 病疾 病IgT病 因遺 傳表 現(xiàn)胸腺發(fā)育不全綜合征(DiGeorge 綜合征)胸腺發(fā)育不全

17、或不發(fā)育21q11-ter 缺失心臟畸形、面部異常、胸腺發(fā)育不良、腭裂、低鈣血癥（又稱CATCH22）；反復(fù)感染；部分可自愈伴嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺乏的免疫缺陷病dGTP毒性AR反復(fù)慢性腹瀉、易患重癥水痘、不能接種、可發(fā)生GVH細(xì) 胞 免 疫 缺 陷 病疾 病IgT病 因遺 傳表 聯(lián) 合 免 疫 缺 陷 病疾 病IgBT病 因遺傳表 現(xiàn)AR的SCID(瑞士型)細(xì)胞內(nèi)激酶(Jak3)突變AR早期生后12月嚴(yán)重感染；生長發(fā)育停滯；疫苗病；淋巴腺、胸腺缺如XL的SCID(Gitlin型)Xq13.1IL-2Rr 突變XL同上伴ANA缺陷的SCIDdATP毒性AR6m2j發(fā)病；伴有骨骼系統(tǒng)異常聯(lián)

18、 合 免 疫 缺 陷 病疾 病IgBT病 因遺傳表 疾 病IgBT病 因遺 傳表 現(xiàn)濕疹-血小板減少伴免疫缺陷Wiskott-Aldrich綜合征(WAS)IgMIgAIgEIgGXq11.22的WASP突變或缺失XR有家族史、男嬰發(fā)??；出血、濕疹；肝脾腫大；嚴(yán)重感染；淋巴瘤；早期夭折伴共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張的免疫缺陷(Ataxia-Telaniec,AT)IgGIgAIgEAT突變、P53異常AR進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)；耳垂、球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張； AFP 增高；嚴(yán)重感染；易發(fā)腫瘤；DNA損傷不易修復(fù)聯(lián) 合 免 疫 缺 陷 病疾 病IgBT病 因遺 傳表 現(xiàn)濕疹-血小板減少伴免 四、診斷 1.病史：妊娠史、個人史、家族史 2.應(yīng)注意發(fā)病年齡與病種的關(guān)系： 生后不久即發(fā)病多見于先天性胸腺發(fā)育不全 生后12個月發(fā)病 瑞