肺鱗癌免疫治療進(jìn)展

1、病例特征患者李某，71歲, PS評(píng)分1分2015.9以“咳嗽伴痰中帶血半月余”為主訴入院半月前開(kāi)始出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血，當(dāng)?shù)亟o予對(duì)癥、抗炎治療效差胸片提示：右肺不規(guī)則腫物吸煙史4040支天；否認(rèn)腫瘤家族史入院查體：全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大右上肺呼吸音減低入院檢查（胸部）右肺上葉不規(guī)則腫塊影，邊緣欠清，強(qiáng)化欠均，腫塊實(shí)性不分大小約為41mm 41mm，邊緣見(jiàn)不規(guī)則空洞影?？v膈見(jiàn)多發(fā)淋巴結(jié)影，強(qiáng)化欠均，部分相互融合，短徑約29mm。入院檢查頭顱MRI：雙側(cè)額葉、頂葉及半卵圓中心斑點(diǎn)狀缺血性脫髓鞘改變未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移征象彩超：肝左葉小囊腫膽、胰、脾未見(jiàn)異常雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)異常未見(jiàn)轉(zhuǎn)移征象入院檢查講義纖維支氣

2、管鏡檢查講義右肺上葉支氣管口粘膜浸潤(rùn)、肥厚CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢講義右肺：鱗癌，小灶性區(qū)伴腺樣分化免疫組化：CK+，Vim -，Ki-67+約70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+， TTF-1 -，CD10 -，Pax-8 -，RCC -，CK20 -/灶+，PSA -，Villin -/小灶+，Hepa -，CD56 -一線治療如何選擇？一線治療方案的選擇同步化放療化療方案EPVP-16 50mg/m2 d1-d5，d29-d33DDP 50mg/m2 d1，d8，d28，d36胸部放療腫瘤局部及淋巴結(jié)引流區(qū)域：6MV-X線IMRT DT46Gy/23f縮野放療： 6MV-X線IM

3、RT DT 16Gy/8f療效評(píng)價(jià): PR（接近CR）出現(xiàn)II度中性粒細(xì)胞減少，I度貧血治療前后影像學(xué)對(duì)比治療前后影像學(xué)對(duì)比治療前后影像學(xué)對(duì)比2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19治療前后影像學(xué)對(duì)比治療前后影像學(xué)對(duì)比下一步治療如何選擇？鞏固治療觀察等待其他2016.3復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移右肺上葉軟組織結(jié)節(jié)伴周?chē)斩矗^前范圍增大；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；縱隔及右肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)，較前增大；心包及右側(cè)胸腔少量積液。是否需要進(jìn)一步行基因檢測(cè)?目前診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療后復(fù)發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期)ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進(jìn)行一線治

4、療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行腫瘤EGFR突變檢測(cè)來(lái)確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療。 ESMO2012指南：進(jìn)行個(gè)體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進(jìn)行組織學(xué)診斷和分子檢測(cè)在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)考慮重新檢測(cè)NCCN2014指南：對(duì)晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標(biāo)本鱗癌/混合組織學(xué)類型肺癌的治療強(qiáng)調(diào)了治療前必須檢測(cè)EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測(cè)序項(xiàng)目應(yīng)該包含這2個(gè)靶點(diǎn)的檢測(cè)”原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015版：對(duì)于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR及ALK 基因突變檢測(cè)，檢測(cè)前應(yīng)有送檢標(biāo)本的質(zhì)控（包括亞型確認(rèn)及樣本量確認(rèn)）多部指南均

5、強(qiáng)調(diào)治療前進(jìn)行基因檢測(cè)1. 組織形態(tài)學(xué)診斷基于臨床與組織學(xué)的治療(基于化合物的治療):使用臨床病理學(xué)因素為個(gè)體患者選擇可用的藥物2. 分子學(xué)診斷存檔的FFPE標(biāo)本存檔的組織標(biāo)本切割或顯微切割核酸抽提DNA與RNA現(xiàn)有的個(gè)體化治療（靶向治療 V1.0）：?jiǎn)畏肿訉W(xué)檢測(cè)為患者選擇特定的藥物進(jìn)化的個(gè)體化藥物 （靶向治療 V 2.0）更高靈敏度和通路的方法進(jìn)行多靶點(diǎn)檢測(cè)為患者選擇有效的藥物治療未來(lái)的個(gè)體化治療（個(gè)體化治療）高通量測(cè)序法應(yīng)用基因組資料為患者制訂個(gè)體化的治療方案具有代表性的技術(shù)：?jiǎn)蝹€(gè)生物標(biāo)志物檢驗(yàn)： Sanger DNA測(cè)序或焦磷酸測(cè)序 RT-PCR FISH IHC多靶點(diǎn)檢驗(yàn)： 基于PCR

6、的SNapShot 基于PCR大規(guī)模陣列SNP檢測(cè)初始高通量技術(shù)： SNP/CNV DNA微陣列 RNA微陣列表觀遺傳修飾下一代測(cè)序： 全基因組或外顯子組捕獲測(cè)序 (DNA) 全或有針對(duì)性的轉(zhuǎn)錄測(cè)序 (RNA) 表觀遺傳學(xué)分析單基因檢測(cè)多基因檢測(cè)NGS檢測(cè)Li T, et al. J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49.新鮮組織如何進(jìn)行肺癌的個(gè)體化檢測(cè)？肺癌八基因檢測(cè)（2016.4）-野生型 最終診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療后復(fù)發(fā)并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(cT4N2M1a-IV期) EGFR ALK野生型下一步治療如何選擇？晚期肺鱗癌可選擇的治療方案CheckMate

7、-063: Nivolumab單藥治療先前治療過(guò)的肺鱗癌Primary endpoint: ORR and DoR by IRC (July 2014 database lock)Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.IIIB/IV期肺鱗癌; 2個(gè)系統(tǒng)治療; ECOG PS 0-1 (N = 140)Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 117)治療直到進(jìn)展或不可耐受毒性n = 95 response evaluable1007550-100250-25-50-75DeceasedConfirmed responde

8、rsAlivePtsBest Reduction From Baseline in Target Lesion ( by IRC) (%)OutcomeIRC Assessment(n = 95)ORR, % (95% CI)15 (9-22)Median DoR, mos (95% CI)NR (8.3-NR)Ongoing response, n/N (%)13/17 (77)Median time to response, mos (range)3.3 (2.2-4.8)Median OS, mos (95% CI)8.2 (6-11)1-yr OS, % (95% CI)41 (32-

9、50)18-mo OS, % (95% CI)27 (19-35)CheckMate-063:探索性分析PD-L1表達(dá)和ORR、OS的關(guān)系86 可評(píng)估標(biāo)本(76 可評(píng)估)SubgroupsORR, % (n/N) Overall15 (17/117) PD-L1 1%20 (9/45) 1%13 (4/31) 5%24 (6/25) 5%14 (7/51)Indeterminate/not evaluable30 (3/10)MosOS (%)0369121518212427020406080100 1% 1%Not evaluableRizvi NA, et al. Lancet Oncol

10、. 2015;16:257-265.Median OS, Mos (95% CI)Events, n/NPD-L1 1%8.3 (5.6-15.6)23/31PD-L1 1%10.1 (5.5-16.8)32/45Not evaluable13.0 (1.1-20.8) 8/10CheckMate-017: Nivolumab vs 多西他賽二線治療肺鱗癌開(kāi)放、隨機(jī) III 期研究IIIB/IV期肺鱗癌; 接受過(guò)1個(gè)含鉑化療方案治療失敗; ECOG PS 0-1 (N = 272)Nivolumab(n = 135) 3 mg/kg IV q2wDocetaxel(n = 137) 75 mg

11、/m2 IV q3wBrahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 May 31. Epub ahead of print10080604020003691215182124MosProbability of Survival (% of Pts)Median OS, Mos (95% CI)9.2 (7.3-13.3)6.0 (5.1-7.3)NivolumabDocetaxelHR: 0.59 (95% CI: 0.44-0.79); P .0011-Yr OS, Mos (95% CI)42 (34-50)24 (17-31)CheckMate-017: PD-

12、L1表達(dá)和ORR、OS的關(guān)系PD-L1 Expression Level*ORR, % 1% 1% 5% 5% 10% 10%NENivolumab17171521161939Docetaxel10111281193Interaction P value0.940.290.64Median OS, Mos10080604020006121824Mos06121824Mos06121824Mos1% PD-L1 Expression Level5% PD-L1 Expression Level10% PD-L1 Expression LevelNivolumab PD-L1+Nivolumab

13、PD-L1-Docetaxel PD-L1+ Docetaxel PD-L1-PD-L1 1%PD-L1 1%Nivolumab9.38.7Docetaxel7.25.9Median OS, MosPD-L1 5%PD-L1 5%Nivolumab10.08.5Docetaxel6.46.1Median OS, MosPD-L1 10%PD-L1 10%Nivolumab11.08.2Docetaxel7.16.1OS (%)*Percent membranous staining in 100 tumor cells. CR + PR per RECIST v1.1 criteria con

14、firmation of response required (investigator assessment).Nivolumab was FDA approved in metastatic squamous NSCLC on or after progression with platinum-based chemotherapy based on data from CheckMate-063 and -017KEYNOTE-001: Pembrolizumab治療 NSCLC的 I 期研究Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-202

15、8.初治或經(jīng)治的晚期 NSCLC(N = 495)Pembrolizumab IV 2 mg/kg q3w (n = 6)強(qiáng)制留取腫瘤組織標(biāo)本Pembrolizumab IV 10 mg/kg q3w (n = 287)Pembrolizumab IV 10 mg/kg q2w (n = 202)CR, PR, SDPD, 不能耐受的AE, 或研究者決定 繼續(xù)原劑量治療每9周評(píng)價(jià)療效 出組ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Total49519.4 (16.0-23.2)Treatment naive10124.8 (16.7-34.4)Previously tre

16、ated39418.0 (14.4-22.2)Nonsquamous40118.7 (15.0-22.9)Squamous8523.5 (15.0-34.0)主要終點(diǎn): ORR (RECIST)次要終點(diǎn): 免疫相關(guān)的療效標(biāo)準(zhǔn) (irRC)KEYNOTE-001: Pembrolizumab療效與 PD-L1表達(dá)PFSOS100806040200PFS (%)100806040200OS (%)02468101214161820222426Mos04812162024Mos28PS 50% (n = 119)PS 1% (n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)PS 50% (n

17、= 119)PS 1% (n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Percent PD-L1 staining 50%7345.2 (33.5-57.3)1% to 49%10316.5 (9.9-25.1) 1%2810.7 (2.3-28.2)Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.Pembrolizumab was FDA approved in metastatic NSCLC expressing PD-L1, as determined by a

18、n FDA-approved test, with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy based on data from KEYNOTE-001KEYNOTE-001: 組織學(xué)類型和抗腫瘤活性 TPS 50%TPS 1-49%TPS 1% TotalnORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)NORR, % (95% CI)Overall14438.2 (30.2-46.7)18511.9 (7.6-17.4)8010.0 (4.4-18.8)5

19、5020.2 (16.9-23.8)Squamous2450.0 (29.1-70.9)2917.2 (5.8-35.8)130.0 (0.0-24.7)9526.3 (17.8-36.4)Non-squamous11735.9 (27.2-45.3)15311.1 (6.6-17.2)6512.3 (5.5-22.8)44619.1 (15.5-23.0)Hellman MD, et al. WCLC 2015. Abstract 3057.048121620242832020406080100MosPFS (%)6SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%10.3 (1.

20、9-15.7)6.0 (4.1-8.2)3.5 (2.0-6.2)Median PFS, Mos (95% CI)242913172161183632001000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%048121620242832020406080100MosOS (%)242913202410161578125022000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%14.0 (8.3-15.7)9.2 (6.0-NR)15.8 (3.4-NR)Median OS, Mos (95% CI)P

21、OPLAR: Atezolizumab對(duì)比Docetaxel 在經(jīng)治的進(jìn)展期NSCLC主要終點(diǎn): PD-L1選擇和ITT人群的OS次要終點(diǎn): safety , PD-L1選擇和ITT人群的PFS, ORR, DoR局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性 NSCLC；ECOG PS 0-1； 含鉑化療方案治療失敗(N = 287)Atezolizumab 1200 mg IV q3w(n = 144)Docetaxel 75 mg/m2 IV q3w(n = 143)按照 PD-L1在免疫細(xì)胞表達(dá) (0 vs 1 vs 2 vs 3), 組織學(xué)分型(鱗癌 vs 非鱗癌), 和治療線數(shù) (二線 vs 三線)分層Spir

22、a AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. II期研究POPLAR : ORR和OSMedian OS, Mos (Range)TC3 or IC3(n = 47)TC2/3 or IC2/3(n = 105)TC or IC1/2/3 (n = 195)TC0 or IC0(n = 92)Atezolizumab15.5 (9.8-NE)15.1 (8.4-NE)11.5 (11.0-NE)9.7 (8.6-12.0)Docetaxel11.1 (6.4-14)7.4 ( 6.0-12.5)9.2 (7.3-12.8)9.7 (6.7-11.4)HR (95

23、% CI)P value0.49 (0.22-1.07)0.0680.54 (0.33-0.89)0.0140.63 (0.40-0.85)0.0051.12 (0.64-1.93)0.871TC3 or IC3TC1/2/3 or IC1/2/3TC0 and IC0TC2/3 or IC2/3ITTSpira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.38403020100ORR (%)Atezolizumab (n = 144)Docetaxel (n =

24、143)1322151818810151550POPLAR: 組織學(xué)分層的OSEvent/pt ratio: Squamous 69% (63% for atezolizumab, 75% for docetaxel)Nonsquamous 56% (49% for atezolizumab, 62% for docetaxel)Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.10.1 (6.7-14.5)15.5 (9.8-NE)12.6 (9.7-16.4)8.6 (5.4-11.6)10.9 (8.8-13.6)9.7 (8.6-12.

25、0)AtezolizumabDocetaxelMedian OS, Mos (95% CI)SquamousNonsquamousITT97 (34)190 (66)N = 287Subgroupn (%)0.2120.690.800.73Favors atezolizumabFavors docetaxelHR*Unstratified HR for subgroups and stratified HR for ITT. Data cutoff May 8, 2015.如果不保持警惕, 可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的免疫治療相關(guān)性 AEs肺肺炎間質(zhì)性肺疾病急性間質(zhì)性肺炎神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性神經(jīng)病變脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病格林巴利綜合癥重癥肌無(wú)力肝臟肝炎, 自身免疫性GastrointestinalColitisEnterocolitisNecrotizing colitisGI perforation皮膚剝脫性皮炎多形性紅斑Stevens-Johnson 綜合癥中毒性表皮壞死溶解癥白癜風(fēng)脫發(fā)免疫治療相關(guān)的免疫性AEs眼 葡萄膜炎 虹膜炎胃腸 結(jié)腸炎 小腸結(jié)腸炎 壞死性結(jié)腸炎 胃腸穿孔腎臟 自身免疫性腎病 腎衰內(nèi)分泌 甲狀腺機(jī)能減退 甲狀腺功能亢進(jìn) 腎上腺功能不全 垂體炎PD-1/PD-L1抑制劑免疫介導(dǎo)的毒性Villadolid J, et al.