神經(jīng)病運動障礙性疾病 課件

1、 運動障礙性疾病 Movement disorders 齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，孫叢叢 congcongsun 提綱總論概述癥狀學(xué)分類病因運動環(huán)路解剖基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)解剖基礎(chǔ)個論帕金森病肝豆?fàn)詈俗冃约埩φ系K其他（小舞蹈病、亨廷頓病、原發(fā)性震顫、抽動穢語綜合征、遲發(fā)性運動障礙）學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握帕金森病的鑒別診斷，藥物治療熟悉帕金森病的病因及發(fā)病機(jī)制肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷及治療肌張力障礙（各種類型的名稱及臨床特征）Meige綜合征、Tourette綜合征概念。了解運動障礙總論中：病因及發(fā)病機(jī)制。小舞蹈病、亨廷頓病、原發(fā)性震顫、遲發(fā)性運動障礙。概述定義：一組以隨意運動遲緩、不自主運動、肌張力異常、姿勢步態(tài)障礙等運動癥

2、狀為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。以往稱錐體外系疾?。╡xtrapyramidal diseases），大多與基底節(jié)病變有關(guān)。錐體外系：廣義上指錐體系以外的所有軀體運動的傳導(dǎo)通路，包括紋狀體系統(tǒng)和前庭小腦系統(tǒng)，狹義上指基底節(jié)。運動傳導(dǎo)通路-大腦皮質(zhì)至骨骼肌的神經(jīng)聯(lián)系錐體系，管理骨骼肌的隨意運動上運動神經(jīng)元：胞體：中央前回、中央旁小葉前部軸突：錐體束（皮質(zhì)核束、皮質(zhì)脊髓束）下運動神經(jīng)元：胞體：腦神經(jīng)運動核、脊髓前角細(xì)胞軸突：腦神經(jīng),脊神經(jīng)錐體外系，調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)肌肉活動廣義：大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、背側(cè)丘腦、腦橋核、前庭核、小腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。狹義：基底節(jié)新紋狀體：尾狀核、殼核舊紋狀體：蒼白球紅核、黑質(zhì)、丘

3、腦底核錐體系額、頂皮質(zhì)尾狀核殼蒼白球背側(cè)丘腦運動皮質(zhì)（1）皮質(zhì)紋狀體背側(cè)丘腦皮質(zhì)環(huán)路錐體外系(2) 紋狀體黑質(zhì)環(huán)路錐體外系（3）皮質(zhì)腦橋小腦皮質(zhì)環(huán)路錐體外系(4) 蒼白球-底丘腦環(huán)路丘腦底丘腦下丘腦蒼白球殼內(nèi)囊尾狀核錐體外系膽堿能細(xì)胞群及通路多巴胺能神經(jīng)元的胞體和纖維5-羥色胺能神經(jīng)元的胞體和纖維r-氨基丁酸能神經(jīng)元的胞體和纖維 病因及發(fā)病機(jī)制遺傳因素：許多運動障礙疾病是由基因異常導(dǎo)致的，通過家系研究、全基因組關(guān)聯(lián)分析研究的開 展，目前已明確較多致病基因及遺傳易感區(qū)域，如（帕金森、亨廷頓、肝豆?fàn)詈俗冃?、震顫、抽?癥、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)） 但在臨床上，神經(jīng)遺傳的篩查因倫理、社會法律未完善等原

4、因尚未 常規(guī)開展，大多僅用于科研。環(huán)境因素：除草劑、殺蟲劑、化學(xué)物質(zhì)等接觸史是否為高危因素尚需大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究。生理因素：年齡老化在神經(jīng)退行性疾病中起重要作用。繼發(fā)因素：卒中、炎癥、外傷、藥物中毒?？傊?，運動障礙性疾病病因復(fù)雜，各種因素相互作用，共同導(dǎo)致運動傳導(dǎo)通路（如大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、腦干、小腦、脊髓）中神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺、r-氨基丁酸）產(chǎn)生及傳遞障礙，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。 癥狀學(xué)分類運動過度震顫抽動手足徐動肌張力障礙共濟(jì)失調(diào)舞蹈不寧腿，REM期睡眠行為障礙發(fā)作性運動障礙四肢末端肌陣攣運動減少強(qiáng)直肌肉僵硬運動遲緩運動不能精神運動性抑郁癥、強(qiáng)迫性遲緩、帕金森?。≒ar

5、kinsonss disease）常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，男性稍高于女性，我國65歲人群患病率1700/10萬。病因及發(fā)病機(jī)制：遺傳：10%有家族史，目前已發(fā)現(xiàn)18個單基因（PARK1-18）及28個易感單核苷酸多態(tài)位點。（運動障礙疾病的原理與實踐，陳生弟等，2013年人衛(wèi)出版，p92-93；Nalls, M. A., et al. Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinsons disease. Nat Genet. 2014

6、,46(9): 989-993.）環(huán)境：MPTP、魚藤酮、殺蟲劑、除草劑、異喹啉等化合物接觸。神經(jīng)系統(tǒng)老化：30歲以后，隨年齡增長黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元呈退行性變。多種因素相互作用通過氧化應(yīng)激、蛋白酶體功能障礙、炎癥反應(yīng)、線粒體功能減退導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元顯著變性丟失（50%以上），黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路變性，紋狀體多巴胺降低70%以上時出現(xiàn)臨床癥狀。 一. 概述黑質(zhì)、藍(lán)斑等含色素 神經(jīng)元變性丟失殘留神經(jīng)元出現(xiàn)路易小體（Lewy body）Braak病理分級病 理 臨床表現(xiàn)運動癥狀“N”型進(jìn)展：單側(cè)上肢-同側(cè)下肢-對側(cè)下肢四主征：靜止性震顫肌強(qiáng)直運動遲緩姿勢平衡障礙非運動癥狀感覺障礙：嗅覺減退，肢體

7、麻木疼痛睡眠障礙：快速眼動期睡眠行為障礙，不寧腿綜合征自主神經(jīng)功能障礙：脂顏，多汗，口水，便秘尿潴留，性功能減退，體位性低血壓精神障礙：抑郁，焦慮，癡呆，視幻覺輔助檢查血和腦脊液中目前尚缺乏公認(rèn)的biomarker顱腦CT及MRI無特征性改變PET-CT：多巴胺遞質(zhì)合成顯著減少多巴胺轉(zhuǎn)運體DAT（突觸前膜，攝取突觸間隙中多巴胺）功能顯著降低經(jīng)顱超聲：黑質(zhì)回聲增強(qiáng)靜止性震顫肌強(qiáng)直運動遲緩姿勢及平衡障礙PET-CT18F-FP-CIT顯像示多巴胺轉(zhuǎn)運體DAT功能顯著降低排除：反復(fù)卒中發(fā)作，伴PD特征的階梯狀進(jìn)展反復(fù)腦損傷史明確腦炎史，非藥物所致動眼危象癥狀出現(xiàn)時，用抗精神病藥物，多巴胺耗竭藥1個親

8、屬患病CT可見顱內(nèi)腫瘤、交通性腦積水接觸已知的神經(jīng)毒類癥狀持續(xù)緩解或發(fā)展迅速用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）發(fā)病3年后仍嚴(yán)格單側(cè)受累出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征診斷：運動減少：啟動隨意運動的速度緩慢。疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動作的運動速度及幅度均降低。至少存在1項：肌肉僵直、靜止性震顫4-6Hz，勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感覺功能障礙造成） 支持標(biāo)準(zhǔn)，至少存在3項： 單側(cè)起病、靜止性震顫、逐漸進(jìn)展、發(fā)病 后多為持續(xù)性的不對稱受累、對左旋多巴 治療反應(yīng)70-100%，左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異 動癥、左旋多巴治療效果持續(xù)5年、臨床 病程10年 診斷：UK腦庫+中國PD診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷-帕金

9、森綜合征繼發(fā)性帕金森綜合征感染：腦炎后、慢病毒藥物：吩噻嗪、丁酰苯、利血平、胃復(fù)安、a-甲基多巴、鋰、氟桂利嗪、桂利嗪毒物：MPTP、殺蟲劑、除草劑、Mn、Hg、一氧化碳、二硫化碳、甲醇、乙醇血管性：多發(fā)性腦梗、低血壓性休克外傷：拳擊性腦病代謝性：甲減、甲狀旁腺功能異常其他：肝腦變性、腦瘤、正常壓力腦積水遺傳變性帕金森綜合征常顯遺傳路易小體病亨廷頓病肝豆?fàn)詈俗冃陨n白球黑質(zhì)紅核色素變性脊髓小腦變性家族性基底節(jié)鈣化家族性帕金森綜合征伴周圍神經(jīng)病神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥帕金森疊加綜合征進(jìn)行性核上性麻痹多系統(tǒng)萎縮帕金森綜合征-癡呆-肌萎縮側(cè)索硬化復(fù)合征皮質(zhì)基底節(jié)變性偏側(cè)萎縮-偏側(cè)帕金森綜合征常見鑒別診斷-隨

10、訪病情變化是關(guān)鍵帕金森綜合征：卒中腦積水（認(rèn)知能力下降、排尿困難或尿失禁和以步態(tài)障礙為主的運動困難）。路易體?。喊V呆幻覺帕金森綜合征運動障礙，癡呆出現(xiàn)早，進(jìn)展迅速，可有肌陣攣，對左旋多巴反應(yīng)不佳, 對副作用極敏感。肝豆?fàn)詈俗冃裕呵嗌倌臧l(fā)病，銅代謝異常，角膜KF環(huán)，肝功能異常，血清銅藍(lán)蛋白降低，尿銅增加。進(jìn)行性核上性麻痹：核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能)，常伴額顳癡呆/假性球麻痹，構(gòu)音障礙、錐體束征，對左旋多巴反應(yīng)差。多系統(tǒng)萎縮：主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng)，左旋多巴治療不敏感。皮質(zhì)基底節(jié)變性：肌強(qiáng)直運動遲緩姿勢不穩(wěn)肌張力障礙&肌陣攣，皮質(zhì)復(fù)合感覺缺失一側(cè)肢體忽略失用失語&癡呆，眼球活動

11、障礙錐體束征，左旋多巴治療無效疾病嚴(yán)重程度評價UPDRS評分（綜合評分）NIHSS評分（非運動癥狀）Hoehn-Yahr分級（1-2.5早期，3-5中晚期）1級： 單側(cè)肢體受累1.5級：單側(cè)肢體+軀干軸2級： 雙側(cè)肢體，但無平衡障礙2.5級：雙側(cè)肢體癥狀，但能從后拉試驗中恢復(fù)3級： 雙側(cè)癥狀，后拉試驗陽性，姿勢不穩(wěn)，可自理4級： 重度病殘，不需幫助仍能站立和行走5級： 坐輪椅或臥床，完全需要別人幫助 治療-中國帕金森治療指南第三版 治療-中國帕金森治療指南第三版原則：早診斷、早治療，長期綜合治療，運動癥狀、非運動癥狀兼顧，藥物、手術(shù)、運動療法、心理疏導(dǎo)、護(hù)理。藥物治療為主，目標(biāo)是改善癥狀，提高

12、生活治療，無法有效阻止病情進(jìn)展，更無法治愈。個體化：發(fā)病年齡、疾病特點、嚴(yán)重程度、有無認(rèn)知障礙、有無共病、藥物的副作用、患者經(jīng)濟(jì)承受能力。劑量滴定：盡可能小劑量達(dá)到滿意臨床效果，推遲或減少藥物的副作用及并發(fā)癥。藥物類型作用位點用法抗膽堿能：苯海索抑制突觸間隙多巴胺再攝取適用于伴震顫，60歲者，1-2mg tid金剛烷胺促進(jìn)紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺，抑制突觸間隙多巴胺再攝取50-100mgbid-tid（末次在16:00前服）改善癥狀及異動癥復(fù)方左旋多巴：芐絲肼左旋多巴美多芭卡比多巴左旋多巴息寧補充中樞內(nèi)左旋多巴62.5-125mg bid-tid（餐前1h或餐后1.5h），有效劑量5

13、00-1000mg/d，分3-4次早期400mg/d并不增加異動癥發(fā)生。非麥角類多巴胺受體激動劑：吡貝地爾緩釋片泰舒達(dá)，普拉克索，羅匹尼羅羅替戈汀像多巴胺一樣激活多巴胺受體，避免對紋狀體突觸后膜的多巴胺受體產(chǎn)生脈沖樣刺激，預(yù)防或減少并發(fā)癥發(fā)生吡貝地爾-初始50mgqd，易產(chǎn)生副反應(yīng)改25mg bid，第2周增至50mg bid，有效劑量50mg tid，不超過250mg/d。餐后立即半杯水吞服（每250mg左旋多巴需50mg）。單一用藥3-5片/日，分3-5次，聯(lián)合用藥1-3片/日。每3天增加1片。普拉克索-0.125mg tid(易產(chǎn)生副反應(yīng)qd-bid)，每周增加0.125mg tid，達(dá)

14、到0.5 tid時每周加量一次，每次日劑量增加0.75，有效劑量0.5-0.75 tid，不超過4.5mg/d。水吞服，伴或不伴餐均可。MAO-B單胺氧化酶抑制劑：司來吉蘭，咪多吡、思吉寧、金思平；雷沙吉蘭降低腦內(nèi)多巴胺代謝，延長有效作用時間。司來吉蘭-2.5-5.0mg bid早中，合用時左旋多巴應(yīng)減量30%。雷沙吉蘭-1mg qd早兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑恩他卡朋珂丹托卡朋可逆的、特異性的、主要作用于外周，與左旋多巴制劑同時使用，減少其代謝為3-氧位-甲基多巴，增加了腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量恩托卡朋-100-200mg，次數(shù)左旋多巴，單用無效，最大0.2g，10次/日。托卡

15、朋-100mg tid，第一劑與左旋多巴同服，此后間隔6h服用，可單用，600mg/d 早期治療-中國帕金森治療指南第三版早發(fā)不伴智能障礙者：歐美指南：1/2/5.經(jīng)濟(jì)困難：3.力求改善癥狀或認(rèn)知減退：4/5；小劑量聯(lián)合應(yīng)用1/2/3+4.晚發(fā)或伴智能障礙者：首選4.療效減退時添加1.2.或改為5. 晚期治療-中國帕金森治療指南第三版劑末惡化Wearing off：服藥后有效時間縮短,在下一次服藥前12h癥狀惡化,再服藥惡化的癥狀消失。開關(guān)現(xiàn)象onoff ：一天當(dāng)中，患者的癥狀在突然緩解（開期）與加重（關(guān)期）之間波動，可反復(fù)迅速交替出現(xiàn)多次。這種變化速度非?？?，且不可預(yù)測，如同電源開關(guān)一樣。凍

16、結(jié)步態(tài)：起步、轉(zhuǎn)身或通過狹窄通道時步態(tài)明顯受阻，雙腳像被黏在地上，原地小碎步踏步，起步猶豫，一旦凍結(jié)消除，行走同正常人。劑末惡化：1/2/3/4/5/6(丘腦底核)開關(guān)現(xiàn)象：3/微量泵輸注左旋多巴甲酯或受體激動劑 晚期治療-中國帕金森治療指南第三版異動癥：一種舞蹈樣、手足徐動樣或簡單重復(fù)的不自主動作，常見于面部肌肉，頸、背和肢體亦可出現(xiàn)。嚴(yán)重者影響生活，因為這種不自主動作幅度可以很大，可持續(xù)整個左旋多巴的起效期。劑峰運動障礙（用藥過量或多巴胺受體超敏）；雙相運動障礙（劑初與劑末，機(jī)制不清）；肌張力障礙（清晨服藥前，足或小腿痛性痙攣）劑峰異動：1/2/3/4/換為左旋多巴常釋劑，避免控釋劑累積效

17、應(yīng)雙相異動：換常釋劑或水溶劑緩解劑初；2/3緩解劑初與劑末；微量泵入左旋多巴甲酯/受體激動劑晨起肌張力障礙：睡前加用左旋多巴控釋片/多巴胺受體激動劑起床前服用左旋多巴常釋劑/水溶劑精神障礙（焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙、癡呆）依次減量或停用抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑若癥狀仍存在，在不明顯加重運動癥狀前提下，逐漸減量復(fù)方左旋多巴藥物調(diào)整后效果欠佳，考慮為疾病本身進(jìn)展所致，對癥治療易激惹：勞拉西泮、地西泮焦慮、抑郁：選擇性SSRI，或DR激動劑，尤其是普拉克索幻覺、妄想：氯氮平（1-2%導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥，監(jiān)測血常規(guī)）、喹硫平認(rèn)知障礙、癡呆：膽堿酯酶抑制劑（利伐斯明、多奈哌齊、美金剛

18、）自主神經(jīng)功能障礙便秘：攝入足夠的液體、蔬菜、水果、纖維素；導(dǎo)瀉藥（乳果糖、大黃、番瀉葉）；促胃腸蠕動藥（多潘立酮、莫沙必利）；停用抗膽堿能藥并增加運動泌尿障礙（尿頻、尿急、急迫性尿失禁）：外周抗膽堿藥（奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定、莨菪堿）；逼尿肌無反射者（慎用膽堿能制劑，以防加重運動癥狀）；尿潴留（間歇性清潔導(dǎo)尿）；前列腺肥大增生（必要時手術(shù)）位置性低血壓：增加鹽、水?dāng)z入量；睡眠時抬高頭位，不要平躺；可穿彈力褲；不要快速從臥位或坐位起立；首選a-腎上腺能激動劑米多君，療效最佳；可用外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮非運動癥狀治療-中國帕金森治療指南第三版 非運動癥狀治療-中國帕金森治療指南第三

19、版睡眠障礙（失眠、RBD、白天過度嗜睡）1. 頻繁覺醒可能使得震顫在淺睡眠期再次出現(xiàn)，或者由于白天服用的多巴胺能藥物濃度在夜間已耗盡，患者夜間運動不能而導(dǎo)致翻身困難，或者夜尿增多。 如果與夜間的帕金森病癥狀相關(guān)，加用左旋多巴控釋劑、 激動劑或 抑制劑則會有效。 司來吉蘭需在早晨、中午服用，金剛烷胺需在下午4點前服用；2. 若無明顯改善，則需減量甚至停藥，或選用短效的鎮(zhèn)靜安眠藥。 對 患者可睡前給予氯硝西泮，一般 0.5mg就能奏效。 3. 白天過度嗜睡可能與帕金森病的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能減退有關(guān)，也可與抗帕金森病藥物 激動劑或左旋多巴應(yīng)用有關(guān)。 如果患者在每次服藥后出現(xiàn)嗜睡，則提示藥物過量，將用

20、藥減量會有助于改善 ；也可予左旋多巴控釋劑代替常釋劑，可能會有助于避免或減輕服藥后嗜睡。感覺障礙（嗅覺減退、麻木或疼痛、不寧腿綜合征）嗅覺減退目前無改善方法。疼痛或麻木在晚期患者中常見，可由疾病引起，也可是伴隨骨關(guān)節(jié)病變所致，如果抗帕金森病藥物治療“開期”疼痛或麻木減輕或消失，“關(guān)期”復(fù)現(xiàn)，則提示由帕金森病所致，可以調(diào)整治療以延長“開期”。 反之，則選擇相應(yīng)疾病的治療措施。 對伴有不寧腿綜合征的帕金森病患者，在入睡前 內(nèi)選用 激動劑如普拉克索治療十分有效，或給予復(fù)方左旋多巴也可奏效。腦深部電刺激術(shù)DBS：可以明顯改善運動癥狀，但不能根治疾病，術(shù)后仍需應(yīng)用藥物，但可相應(yīng)減少劑量。適應(yīng)癥：早期藥物

21、治療顯效，長期療效減退，且出現(xiàn)異動癥者。禁忌癥：PD疊加綜合征效果：對震顫和/或肌強(qiáng)直療效較好，對姿勢、步態(tài)異常，平衡障礙無明顯療效靶點：蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核和丘腦底核，在丘腦底核行DBS對震顫/強(qiáng)直/運動遲緩/異動癥療效顯著 預(yù)后評估：丘腦底核DBS術(shù)前對左旋多巴敏感、年齡和病程；尚無足夠證據(jù)對蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦腹中間核的預(yù)后因素做任何建議 手術(shù)治療-中國帕金森治療指南第三版康復(fù)和運動療法：健身操、慢跑、太極拳；語言障礙、步態(tài)、姿勢平衡訓(xùn)練每日堅持可改善運動癥狀，延長藥物有效期心理疏導(dǎo)：運動癥狀出現(xiàn)前后均可出現(xiàn)抑郁，會影響抗帕金森病藥物的有效性?？茖W(xué)護(hù)理：防誤吸、跌倒防抖動智能勺子（L

22、iftware Spoon）Lift官方網(wǎng)站銷售，295美元，能有效減少抖動影響76%。 其他治療-中國帕金森治療指南第三版 預(yù)后多數(shù)患者前幾年尚可繼續(xù)工作，數(shù)年后逐漸喪失工作能力，疾病晚期由于全身僵硬、活動困難，終至不能起床，最后常死于肺炎等各種并發(fā)癥。自然病程：病情并非呈線性發(fā)展，發(fā)病早期疾病惡化速度較快。發(fā)病年齡較大的患者比發(fā)病年齡較輕的患者進(jìn)展更快。認(rèn)知功能損害、幻覺是預(yù)示高死亡率的最可信指標(biāo)。早期認(rèn)知功能損害、高齡、發(fā)病時不伴有震顫，相對提示預(yù)后不良。疾病隨年齡的進(jìn)展主要表現(xiàn)在PD的軸性損害上（步態(tài)和姿勢）。肝豆?fàn)詈俗冃詇epatolenticular degenerationWil

23、sons disease概述常染色體隱性遺傳、銅代謝障礙疾病?；疾÷剩?.5-3）/10萬，基因頻率0.3%0.5%，致病基因ATP7B（定位于染色體13q14.3），細(xì)胞膜銅轉(zhuǎn)運P型-ATP酶，主要分布在肝腎，功能排銅。其功能喪失將導(dǎo)致過量銅離子在肝、腦、腎、角膜等組織沉積致病?；蛲蛔? 超過200種，大多數(shù)錯義突變或無義突變，中日韓人群突變熱區(qū)8號，Arg778Leu和Arg778Gly；歐美人群突變熱區(qū)14號，His1069Gln。此外尚有數(shù)十種蛋白與WD發(fā)病相關(guān)，作用機(jī)制目前均未明確。病理：肝臟外表及切面可見結(jié)節(jié)、假小葉、肝硬變、脂肪變性、銅顆粒，電鏡下肝細(xì)胞內(nèi)線粒體致密，線粒體嵴消

24、失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂。殼核、蒼白球、尾狀核、大腦皮質(zhì)變性萎縮，色素沉著加深，形成空洞，鏡下殼核內(nèi)神經(jīng)元和髓鞘纖維顯著減少或完全消失，膠質(zhì)細(xì)胞增生。角膜邊緣后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)有棕黃色細(xì)小顆粒沉積。臨床表現(xiàn)基因突變導(dǎo)致ATP7B功能減弱或喪失血清銅藍(lán)蛋白合成減少、膽道排銅障礙， 游離銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進(jìn)行性加重的：肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害、角膜色素環(huán) 等。大多在1025歲出現(xiàn)癥狀，男稍多女肝型：肝病首發(fā)，平均年齡為11.4歲；腦型：腦癥狀首發(fā)。平均年齡18.9歲；精神型：平均年齡2025歲；晚發(fā)型在4060歲發(fā)病。少數(shù)病例以急性溶血性貧血、皮下出血、軟骨病、關(guān)節(jié)炎

25、、肌痛、皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。臨床表現(xiàn)神經(jīng)癥狀精神癥狀肝臟癥狀眼部異常其他緩慢發(fā)展，階段性緩解加重，可有快速進(jìn)展。面部表情怪異，構(gòu)音障礙，震顫，肌強(qiáng)直，運動遲緩，舞蹈樣及手足徐動樣動作，肌張力障礙。共濟(jì)失調(diào)，語言障礙，假性球麻痹，病理反射。肥胖，持續(xù)高熱，高血壓。少數(shù)有癲癇發(fā)作。情感障礙及行為異常。淡漠抑郁，欣快躁動，動作幼稚或怪異，生活懶散，攻擊行為幻覺、妄想、強(qiáng)笑、人格改變記憶力減退，智能障礙，反應(yīng)遲鈍。非特異性慢性肝病癥候群倦怠無力、食欲缺乏、肝區(qū)疼痛、脾大脾亢、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食道靜脈曲張破裂出血、肝性腦病。慢性活動性肝炎。無癥狀性肝脾大、轉(zhuǎn)氨酶升高。內(nèi)分泌紊亂：青春期延遲、月經(jīng)

26、不調(diào)或閉經(jīng)、男性乳房發(fā)育。肝衰竭、急性溶血性貧血。K-F環(huán)絕大多數(shù)為雙眼鞏膜角膜交界處，角膜內(nèi)表面，綠褐色或金褐色早期需裂隙燈檢查少數(shù)有晶體混濁、暗適應(yīng)下降、瞳孔對光反射遲鈍。皮膚色素沉著：面部及雙小腿伸側(cè)。腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿，腎小管酸中毒。肌無力、肌萎縮、骨質(zhì)疏松、骨和軟管變性。K-F環(huán)輔助檢查 血清CP100ug/24h (反映血清非銅藍(lán)蛋白依賴銅水平)（正常50ug/24h） 肝穿刺活檢肝銅250ug/g（肝干重）（正常50ug/g干重）1. 血清銅藍(lán)蛋白(CP)&尿銅 是重要的診斷依據(jù) 肝功能異常 ：轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血因子合成障礙。2. 肝腎功能 近端腎小管

27、、腎小球損傷血尿、蛋白尿、氨基酸尿、高鈣磷尿、尿比重下降等。CP在肝內(nèi)合成，是急性相反應(yīng)蛋白，肝功異常時會降低，應(yīng)激、炎癥等刺激時會反應(yīng)性升高，低CP肝豆（如腎病綜合征，慢性活動性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化，營養(yǎng)不良、無銅藍(lán)蛋白血癥等）； 27%肝豆患者CP正常（如肝豆合并慢性活動性肝炎）輔助檢查肝臟CT檢查：肝硬化表現(xiàn)，肝臟左右葉比例失調(diào)，肝內(nèi)多發(fā)大小不等稍高密度結(jié)節(jié)，可輕微強(qiáng)化，后期可見門脈高壓征象。顱腦CT檢查：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查：異常信號常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1

28、加權(quán)像見病變部多表現(xiàn)為低信號和稍低信號，T2加權(quán)像和質(zhì)子密度像則多表現(xiàn)為高信號。病灶雙側(cè)對稱為其特點。T1T2FLAIRT1T2CT診斷 確診WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的癥狀前WD-符合 可能的WD-符合4條中的2條診斷 根據(jù)四條標(biāo)準(zhǔn) 肝病史/肝病征錐體外系體征 血清CP顯著降低和/或肝銅增高 角膜K-F環(huán) 陽性家族史鑒別診斷肝臟急慢性肝炎肝硬化神經(jīng)系統(tǒng)小舞蹈病亨廷頓病原發(fā)性肌張力障礙帕金森病精神?。ň穹至?、躁狂、抑郁）治療是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病之一。強(qiáng)調(diào)早期治療，愈早愈好，可控制到無癥狀、隨訪超過30年，晚期治療無效?；蛑委熓歉局委?，但現(xiàn)今仍以藥物治

29、療為主。飲食：低銅高蛋白：避免食用含銅量高的食物如甲殼魚類、堅果類、巧克力、瘦肉、豬肝、羊肉、香菇、螺類、貝殼類、蜜糖等。藥物治療以驅(qū)銅為主 治療-兩大類驅(qū)銅藥物驅(qū)除體內(nèi)銅離子: 主要是絡(luò)合劑如青霉胺PCA、曲恩汀、TRIENE、二巰丙磺酸鈉DMPS、二巰丁二酸鈉Na-DMS、二巰丁二酸DMSA ，這類藥物尤其是青霉胺能強(qiáng)力促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出； 阻止腸道對外源性銅吸收的藥物： 1. 鋅劑：硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅 2. 四硫鉬酸銨TM。 基本不用的藥物：二巰基丙醇（BAL）、依地酸鈣鈉、硫化鉀、 藻酸雙酯鈉、各種離子交換樹脂等。 治療-藥物選擇及方法盡可能按分型選擇驅(qū)銅藥物，切勿全部

30、首選青霉胺。青霉胺對肝型（除爆發(fā)性肝衰竭、肝硬化失代償期）療效都好；有肝功能損害而無腦部癥狀者，應(yīng)早期開始應(yīng)用青霉胺，可延緩病情進(jìn)展，減少肝移植手術(shù)的必需。方法：先皮試，空腹，小劑量開始（125-250mg/d），每3-4天遞增125mg，至尿銅量較用藥前明顯增高或青霉胺總量達(dá)1000-2000mg/d為止。每2-4周測24小時尿銅調(diào)整藥量，如多次24小時尿銅200-500ug，且癥狀穩(wěn)定，說明量已足，可減量或間歇用藥（成人用2周停2周，兒童用1周停1周）治療-藥物選擇及方法腦型患者37%50% 使用青霉胺 后神經(jīng)癥狀加重，其中半數(shù)患者不可逆。初診患者的神經(jīng)癥狀評分值越高，使用青霉胺后出現(xiàn)神經(jīng)

31、癥狀加重的可能性大。 以震顫為主-用青霉胺較好舞蹈樣不自主運動-可用青霉胺手足徐動和畸形-慎用或不用青霉胺明顯扭轉(zhuǎn)痙攣和畸形-不用青霉胺中藥相對適應(yīng)癥：癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者、長期維持治療者（上述情況也需視病情單用或合用西藥）具有利尿及輕度排銅作用的中藥：大黃、黃連、姜黃、魚腥草、澤瀉、莪術(shù)、金錢草等避免含銅量高的中藥：川芎、北芪、桑葉、桔梗、丹參、薄荷、藿香、枸杞、烏梅、紅花、防風(fēng)、砂仁、棗仁、龍骨、蜈蚣、全蝎、鱉甲等 治療-對癥治療，手術(shù)治療肌強(qiáng)直、震顫-金剛烷胺、苯海索、左旋多巴精神癥狀-抗精神病藥、抗抑郁藥、促智藥無論有無肝損害均需護(hù)肝治療-葡醛內(nèi)酯、肌酐、維生素C脾切除

32、：嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)，因長期白細(xì)胞和血小板顯著減少，經(jīng)常出血和或感染，青霉胺也有降低二者副作用，患者不能或僅能用小劑量達(dá)不到療效。肝移植：各種治療無效的嚴(yán)重病例。肌張力障礙 Dystonia概述病因：遺傳、卒中、顱內(nèi)感染、變性病、藥物、中毒（CO）、代謝（基底節(jié)鈣化、大腦類脂質(zhì)沉積）、外傷、腫瘤發(fā)病機(jī)制：腦內(nèi)某些部位去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT遞質(zhì)濃度異常，額葉運動皮層興奮抑制通路異常，皮層感覺運動整合功能障礙病理：原發(fā)性扭轉(zhuǎn)痙攣：殼核、丘腦、尾狀核的小神經(jīng)元變性死亡，基底節(jié)脂質(zhì)及脂色素增多；繼發(fā)性隨原發(fā)病不同而異，其他無特異改變。臨床表現(xiàn)及分型不自主、持續(xù)的肌肉收縮（主動肌、拮抗肌同時收縮）引

33、起的受累肢體扭曲、重復(fù)運動或姿勢異常綜合征。面部肌肉比較特殊，少造成扭曲，主要是前額、眼瞼、下面部肌肉的持續(xù)收縮。原發(fā)型多為散發(fā)，少數(shù)有家族史。DYT1基因突變：原發(fā)性扭轉(zhuǎn)痙攣，外顯率30-50%GCH-1基因突變：多巴反應(yīng)性肌張力障礙常見于7-15歲繼發(fā)型有明確病因，常見于感染（腦炎后）、變性病（肝豆、蒼白球黑質(zhì)紅核變性、進(jìn)行性核上性麻痹、家族性基底節(jié)鈣化）、中毒（CO）、代謝障礙（大腦類脂質(zhì)沉積、核黃疸、甲狀旁腺功能低下）、腦血管病、外傷、腫瘤、藥物（吩噻嗪類、丁酰苯類神經(jīng)安定劑、左旋多巴、甲氧氯普胺）臨床表現(xiàn)及分型局灶型單一部位肌群眼瞼痙攣書寫痙攣痙攣性構(gòu)音障礙痙攣性斜頸節(jié)段型 多灶型偏

34、身型兩個相鄰肌群Meige綜合征（眼、口、下頜）一側(cè)上肢+頸部雙側(cè)下肢兩個不相鄰肌群半側(cè)肢體受累 全身型下肢+節(jié)段型扭轉(zhuǎn)痙攣臨床表現(xiàn)-局灶型書寫痙攣書寫時手臂僵硬，肘部不自主向外弓形抬起，腕、手彎曲，筆和紙幾乎呈平行。書寫、彈琴、打字時出現(xiàn)的手、前臂異常姿勢，做與此無關(guān)的其他動作正常。痙攣性斜頸多見于30-50歲，男女比例1:2胸鎖乳突肌、斜方肌為主的頸部肌群陣發(fā)性不自主收縮，頭向一側(cè)扭轉(zhuǎn)或陣攣性傾斜，受累肌肉常有痛感。情緒激動加重，手托下頜、面部、枕部減輕，睡眠時消失臨床表現(xiàn)Meige綜合征特發(fā)性口面肌肌張力障礙，中老年起病，瞼痙攣及口面部異常運動眼瞼痙攣、口-下頜肌張力障礙。眼瞼刺激感、眼

35、干、畏光、瞬目頻繁，后發(fā)展為不自主眼瞼閉合，痙攣可持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，多為雙眼。精神緊張、強(qiáng)光照射、閱讀、注視時加重，講話、唱歌、張口、咀嚼、笑時減輕，睡眠消失。張口閉口、撇嘴咧嘴、縮舌、伸舌扭舌、呲牙咬牙，嚴(yán)重者影響發(fā)聲和吞咽。講話、咀嚼觸發(fā)，觸摸下巴、壓迫頦下部減輕，睡眠消失手足徐動癥肢體遠(yuǎn)端為主的緩慢彎曲的蠕動樣不自主運動，極緩慢的手足徐動導(dǎo)致姿勢異常。臨床表現(xiàn)-全身型扭轉(zhuǎn)痙攣兒童多有家族史，一側(cè)或兩側(cè)下肢開始，逐漸進(jìn)展至廣泛的不自主扭轉(zhuǎn)運動和姿勢異常。成人多為散發(fā)，上肢或軀干開始，20%發(fā)展為全身性。早期下肢輕度運動障礙，足內(nèi)翻跖屈，行走時足跟不能著地特征：以軀干為軸的扭轉(zhuǎn)或螺旋樣運動，

36、常引起脊柱前凸、側(cè)凸、和骨盆傾斜。扭轉(zhuǎn)時肌張力增高，扭轉(zhuǎn)后肌張力正常或減低。累及頸肌出現(xiàn)痙攣性斜頸，面肌受累出現(xiàn)擠眉弄眼，牽嘴歪舌，舌伸縮扭動。扭轉(zhuǎn)痙攣臨床表現(xiàn)-特殊類型多巴反應(yīng)性肌張力障礙兒童期發(fā)病，男：女=1：（2-4）緩慢起病，常首發(fā)于下肢，肌張力障礙（可有PD綜合征表現(xiàn)），異常姿勢，步態(tài)（腿僵直，足屈曲或外翻）波動性癥狀：晨起或午后輕微，運動后或晚間加重對小劑量左旋多巴具有戲劇性和持久性反應(yīng)，長期服用無需增加劑量，且不會出現(xiàn)運動并發(fā)癥。起病后20年內(nèi)進(jìn)展明顯，20-30年趨于緩和，40年穩(wěn)定。發(fā)作性運動障礙突然出現(xiàn)，反復(fù)發(fā)作，發(fā)作間期正常運動誘發(fā)性（靜止到運動或改變運動形式誘發(fā)）過度運

37、動誘發(fā)性（長時間運動后發(fā)生）非運動誘發(fā)性（自發(fā)發(fā)生，或飲用酒、茶、咖啡，或疲勞、饑餓誘發(fā)）睡眠誘發(fā)性（睡眠中發(fā)生）診斷及鑒別診斷主要是依據(jù)癥狀表現(xiàn)，盡量尋找病因頭顱CT或MRI排除腦器質(zhì)性損害，頸部MRI排除脊髓病變，血細(xì)胞涂片排除棘紅細(xì)胞增多癥，代謝篩查排除遺傳代謝病，銅代謝及裂隙燈排除Wilson病，基因突變檢測排除原發(fā)性。鑒別：扭轉(zhuǎn)痙攣與舞蹈癥（肌張力低，運動模式變幻莫測、無持續(xù)姿勢異常）、僵人綜合征（stiff-person syndrome）（病前有感染史，自身免疫病，發(fā)作性軀干肌、四肢近端肌僵硬強(qiáng)直，常伴疼痛，面肌及四肢遠(yuǎn)端常不受累）。痙攣性斜頸與先天性斜頸（短頸畸形，2個頸椎椎體

38、融合）、癥狀性斜頸（局部疼痛刺激，痛性痙攣）治療藥物抗膽堿能：苯海索地西泮氟哌啶醇左旋多巴巴氯芬卡馬西平A型肉毒素注射選擇痙攣最嚴(yán)重的肌肉或肌電圖顯示明顯異常放電的肌群療效維持3-6個月，重復(fù)注射有效局灶型或節(jié)段型首選注射肉毒素，全身型口服藥物+注射肉毒素手術(shù)藥物或注射無效時適用腦深部刺激術(shù)DBS其他運動障礙小舞蹈病風(fēng)濕熱在神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)：不自主樣舞蹈運動多見于兒童和青少年，女性較多。通常亞急性起病。病前常有上呼吸道感染史。與A組-溶血性鏈球菌感染有關(guān)，1/4病前已有風(fēng)濕病表現(xiàn)（關(guān)節(jié)痛、紅斑、紫癜、風(fēng)心病），1/2病中或日后出現(xiàn)多種風(fēng)濕病癥狀。病理可見黑質(zhì)、紋狀體、丘腦底核、小腦齒狀核和大腦皮

39、質(zhì)充血、水腫、炎細(xì)胞浸潤和少量神經(jīng)元變性，還可見動脈炎，微梗死，點狀出血等改變。早期蒼白、虛弱、情緒不穩(wěn)、注意力不集中、字跡歪斜、舉止笨拙、面部及手指輕微不自主動作。舞蹈樣動作：快速、不自主、面部（擠眉弄眼、撅嘴、吐舌、搖動下頜）上肢（各關(guān)節(jié)交替屈伸、內(nèi)收，動作極不穩(wěn)準(zhǔn)）下肢動作較少（步態(tài)顛簸，行走困難）軀干（扭轉(zhuǎn)和不規(guī)則的呼吸動作）軟腭和咽喉?。?gòu)音障礙，吞咽困難）肌張力低和肌力減退，腱反射減弱，但無感覺障礙。精神癥狀（失眠躁動，情緒不穩(wěn)，易激動，焦慮不安，嚴(yán)重者有視幻覺，譫妄）輔助檢查血清學(xué)1. WBC增多，血沉加快，C反應(yīng)蛋白升高，抗鏈球菌溶血素O滴度增加。喉試培養(yǎng)可見A族溶血性鏈球菌腦

40、電圖及影像學(xué)EEG: 輕度彌漫慢活動，無特異性。CT：尾狀核區(qū)低密度灶及水腫MRI：尾狀核、殼核、蒼白球增大，T2加權(quán)像信號增強(qiáng)，隨癥狀好轉(zhuǎn)而消退診斷及鑒別診斷兒童/青少年起病，風(fēng)鏈球菌濕熱，鏈球菌感染史，亞急性或急性起病的舞蹈癥伴肌張力低下，肌無力，精神癥狀。與少年型亨廷頓病，神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥，肝豆?fàn)詈俗冃?，癥狀性舞蹈?。ㄋ幬?、感染、腦缺氧、核黃疸）鑒別對癥治療舞蹈癥：多巴受體拮抗劑，氯丙嗪，氟哌啶醇，奮乃靜，硫必利，丙戊酸鈉，苯二氮卓類對因治療青霉素80萬單位 im bid*1-2周，以后給予長效青霉素120萬單位im 每月1次免疫治療糖皮質(zhì)激素，血漿置換，免疫球蛋白自限病程，3-6月自行緩解，適當(dāng)治療可縮短療程，1/4患兒復(fù)發(fā)亨廷頓病Hunti