2022鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療射血分數(shù)輕度減低心力衰竭的臨床試驗證據(jù)(全文)

1、鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑治療射血分數(shù)輕度減低心力衰竭的臨床試驗證據(jù)（全文）心力衰竭是一種以心功能不全的癥狀、體征和客觀證據(jù)三聯(lián)征為特征的綜合征。該綜合征根據(jù)左心室射血分數(shù)（）分為亞型。如果，則稱為射血分數(shù)降低的心力衰竭（）。在之間稱射血分數(shù)輕度降低心力衰竭（）和稱為射血分數(shù)保留心力衰竭（）。與其他心力衰竭亞型相比，預后較差，但由于缺乏有效的治療方法，仍然是一種醫(yī)學上尚未滿足的需求。根據(jù)心力衰竭患者的大型心血管結(jié)局試驗，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體抑制劑（）可降低心力衰竭患者在范圍內(nèi)的心血管死亡率和心力衰竭住院率。目前尚缺乏專門的試驗。然而，幾項關(guān)于心力衰竭的大型結(jié)果試驗可能提示在患者中的作用。達格列凈達格列

2、凈的心血管益處首次在試驗中報告。達格列凈每日可使有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ǎ╋L險的型糖尿病（）患者的因心力衰竭住院（）危險降低（危險比）。隨后，試驗專門研究了背景下的達格列凈，研究發(fā)現(xiàn)，無論是合并糖尿病還是基線有無心力衰竭治療，達格列凈天均能顯著使患者的心血管死亡率降低（）、降低（）和腎綜合預后降低（）。盡管這些結(jié)果支持了最近在美國和歐盟批準了達格列凈治療，由于證據(jù)不足，尚未批準在中使用。然而，在一些隨機對照試驗中，的亞組分析提示了達格列凈對患者的潛在療效。試驗是一項多中心隨機對照試驗，主要終點是周時的堪薩斯城心肌病問卷臨床總結(jié)評分（）。共有例（中位為）的患者被隨機分配接受周的達格列凈天或安

3、慰劑。達格列凈組在周時顯著增加了分。此外，達格列凈還改善了分鐘步行試驗的結(jié)果（效應量，），促進了體重減輕（效應量，）。在安全性方面，兩組之間的不良事件無顯著差異。研究結(jié)果表明，短期應用達格列凈在的心衰患者中耐受性良好，并較好改善了患者報告的與心衰、行走限制和運動功能相關(guān)的癥狀。試驗是一項全球多中心、雙盲、隨機對照、事件驅(qū)動試驗，旨在評估在和患者在應用達格列凈的安全性和有效性。試驗最終納入例級、的心衰患者。這項試驗研究了的兩個重要亞組，診斷時為的患者亞組和改善的患者亞組。主要終點為由心血管死亡、和因心衰急診就診的復合事件終點。研究結(jié)果顯示，達格列凈可顯著降低主要復合事件終點發(fā)生率，且所有組成事件

4、的發(fā)生風險都有一定程度的降低。此外，在預先設定的亞組分析中，患者獲益一致。恩格列凈試驗的亞組分析顯示，恩格列凈在治療患者方面有巨大前景。該試驗研究了恩格列凈在糖尿病患者（無論有無心衰病史）中的療效，未收集到數(shù)據(jù)。因此，將經(jīng)過驗證的射血分數(shù)預測模型應用于心衰亞組，以確定治療效果與之間的相關(guān)性。該試驗（）中約（）的糖尿病患者有心衰病史；其中（）被預測為，（）為。在年的中位隨訪中，恩格列凈被證明可有效降低心血管死亡或復合事件、心血管死亡、伴心衰（無論預測如何）的患者的全因死亡風險，這些獲益在各亞組中一致。這些發(fā)現(xiàn)與試驗一致。試驗是第一項評估恩格列凈在和患者（無論有無糖尿?。┲械寞熜Ш桶踩缘脑囼?。試

5、驗納入個國家個中心的例級、的心衰患者（平均年齡歲）?；颊弑浑S機分為恩格列凈組（每日一次，）和安慰劑組（）。在中位隨訪個月期間，恩格列凈組的總體主要復合結(jié)局（因或心血管死亡）的發(fā)生率為，顯著低于安慰劑組（）（）。此外，亞組分析表明，無論如何及是否合并糖尿病，患者在因心衰住院方面的獲益一致。然而，基線（）、（）和（）患者因心衰住院的治療效果存在異質(zhì)性，提示較高患者的獲益可能降低。相反，在和的情況下，恩格列凈治療對心血管死亡率的改善并不明顯。該試驗觀察到心血管死亡率（）在數(shù)字上有所下降（），但無統(tǒng)計學意義，任何原因?qū)λ劳龅挠绊懚际侵行缘模ǎＭ瑯?，在試驗中，恩格列凈并未顯著降低患者的心血管死亡率。然

6、而，結(jié)合試驗和試驗的數(shù)據(jù)進行的薈萃分析表明，達格列凈顯著降低了患者的心血管死亡，據(jù)報道，在的情況下，這兩種對心血管死亡的治療效果沒有異質(zhì)性?？梢越Y(jié)合和試驗的結(jié)果進行類似的分析，以測試環(huán)境中是否也存在這種治療效果模式。就安全性而言，恩格列凈治療更常見于無并發(fā)癥的泌尿生殖道感染和低血壓，但在試驗中未觀察到嚴重不良事件的顯著差異。然而，根據(jù)和試驗結(jié)果的匯總分析，恩格列凈對和患者的腎保護作用似乎低于患者。盡管主要終點事件的發(fā)生率（包括主要腎臟不良結(jié)果，包括持續(xù)下降和腎臟替代治療）很?。ǘ鞲窳袃艚M為，安慰劑組為），試驗（）中，恩格列凈對腎臟主要預后的有利作用明顯低于試驗（）。這意味著，隨著的升高，恩格列

7、凈的腎臟保護作用可能減弱，在患者中使用恩格列凈可能需要額外的注意。此外，考慮到上述與恩格列凈在和的心衰患者中對的益處相似，腎保護可能不是恩格列凈預防發(fā)生的主要機制。索格列凈的雙盲期臨床試驗是首次證明在患者發(fā)生失代償性心衰并輕度降低后早期應用索格列凈的潛在療效和安全性的隨機對照試驗。盡管該試驗的主要假設不是檢測是否存在于中，但該試驗包括因住院并接受靜脈利尿劑治療的患者。共有例患者（平均年齡歲）在個國家的醫(yī)療中心入選，中位數(shù)為的急性失代償性心衰住院治療后病情穩(wěn)定。在登記的患者中，的患者低于，但的確切分數(shù)沒有具體說明?；颊唠S機接受索格列凈（）或安慰劑（）。的參與者在出院前或的患者在出院后兩天內(nèi)開始服

8、用索格列凈（每天毫克）（目標劑量為毫克，取決于副作用）。經(jīng)過個月的中位隨訪，索格列凈組的總體主要綜合預后（包括心血管死亡、和心衰緊急就診）的發(fā)生率（每名患者年的事件數(shù)）為，安慰劑組為（）。然而，在評估個體預后時，索格列凈在降低心血管死亡率方面沒有達到統(tǒng)計學意義（索格列凈組為，安慰劑組為；）；這可能是由于資金損失和提前終止導致審判權(quán)力不足。然而，心血管死亡的點估計與所有可用的薈萃分析一致，據(jù)報道，心力衰竭患者的心血管死亡減少了約（）。無論和第一次給藥的時間長短，索格列凈的這些益處是一致的。盡管亞組分析表明范圍與治療反應之間沒有相互作用，但由于試驗中未規(guī)定患者的人數(shù)，因此很難可靠地估計患者的治療效

9、果。此外，由于試驗提前終止，并且只有的參與者，因此需要更多數(shù)據(jù)來得出關(guān)于范圍和索格列凈治療效果之間關(guān)系的確切結(jié)論。此外，該試驗表明，索格列凈在減少心血管死亡和方面的表現(xiàn)幾乎與上述選擇性相當。然而，在本試驗中，尚不確定阻斷劑與索格列凈治療是否可以作為患者受益的心臟保護的額外機制。與其他可用的相比，索格列凈對具有更大的抑制作用，在人心室和心房心肌中也發(fā)現(xiàn)了這種抑制作用。抑制有幾個優(yōu)點。首先，功能降低的個體（雜合錯義變體的個體）表現(xiàn)出、死亡率和糖尿病的發(fā)病率降低。第二，小鼠心臟的敲低與改善心室功能障礙和心肌肥厚相關(guān)，這被認為在中起關(guān)鍵作用。然而，需要更多的研究來揭示雙重抑制心臟益處的分子機制。此外，為了測試患者除阻斷外，抑制是否有任何增加值，需要進一步與選擇性進行直接比較試驗。小結(jié)在臨床實踐中，藥物經(jīng)常用于治療，可能是因為它們對管理這些常見的共病有影響。由于左室射血分數(shù)是一個動態(tài)參數(shù)，既可以從中改善，也可以從中惡化。因此，在患者中，治療的臨床益處可能是因為一些患者在左室射血分數(shù)提高到以上的同時仍在繼續(xù)治療。可降低體重和血壓，預防心衰和其他心血管事件，并降低死亡率。在中發(fā)揮作用的一些機制似乎對有益。它們會降低心臟容積，抑制心室重塑