武漢啟動(dòng)會(huì)8月28日會(huì)議-慢性乙肝規(guī)范化診療培訓(xùn)課件

1、請(qǐng)各位來(lái)賓將手機(jī)調(diào)至振動(dòng)會(huì)議即將開(kāi)始 謝謝！主席致開(kāi)幕詞 衛(wèi)生部醫(yī)政司代表致辭湖北、安徽、四川省醫(yī)政處代表致辭基層醫(yī)院慢乙肝規(guī)范化診療問(wèn)題日益突出中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 2009 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒城市慢乙肝患者 900萬(wàn)80%80%診斷60%15%接受抗病毒治療90%70%接受治療720萬(wàn)650萬(wàn)390萬(wàn)880萬(wàn)620萬(wàn)90萬(wàn) 農(nóng)村慢乙肝患者 1100萬(wàn)農(nóng)村地區(qū)慢乙肝患者接受抗病毒治療的只有15%，相當(dāng)比例的患者沒(méi)有接受抗病毒治療或者接受不規(guī)范的抗病毒治療（例如時(shí)機(jī)、療程、治療方案調(diào)整等）項(xiàng)目宗旨 針對(duì)基層醫(yī)院醫(yī)師進(jìn)行的慢性乙肝規(guī)范化診療培訓(xùn)，提升基層醫(yī)師慢乙肝診療的技術(shù)水平，促進(jìn)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)服

2、務(wù)能力的規(guī)范發(fā)展,改善患者對(duì)慢乙肝疾病的認(rèn)知，提供適宜基層醫(yī)師抗乙肝病毒治療藥物，進(jìn)一步改善慢乙肝患者的生活質(zhì)量和水平。項(xiàng)目專(zhuān)家組成員姓名單位李蘭娟浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院賈繼東北京友誼醫(yī)院魏來(lái)北京大學(xué)人民醫(yī)院王宇明第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院侯金林南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院繆曉輝第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院王貴強(qiáng)北京大學(xué)第一醫(yī)院田德英華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院高志良廣東中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院謝青上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院萬(wàn)謨斌第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院施光峰上海復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院竇曉光中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院陳成偉上海市八五醫(yī)院曾民德上海仁濟(jì)醫(yī)院姓名單位任紅重慶醫(yī)科大學(xué)附屬二醫(yī)院李智偉中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院陳士俊濟(jì)南

3、市傳染病醫(yī)院甄真河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院尚佳鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院趙偉南京市第二醫(yī)院黃祖瑚江蘇省人民醫(yī)院唐小平廣州市第八人民醫(yī)院潘晨福建省福州市傳染病醫(yī)院江家驥福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院唐紅華西醫(yī)科大學(xué)華西醫(yī)院李旭安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院白雪帆第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院李用國(guó)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院盛吉芳浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院阮冰浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院慢性乙肝的診斷和治療慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)難點(diǎn)耐藥管理和復(fù)發(fā)再治肝硬化免疫抑制劑治療或化療患者合并HBV感染HBV / HIV合并感染孕婦、重癥患者和HBV相關(guān)性腎病 （各地根據(jù)實(shí)際情況選擇其中兩個(gè)熱點(diǎn)難點(diǎn)問(wèn)題重點(diǎn)介紹） 培訓(xùn)內(nèi)容項(xiàng)目周期： 2010

4、年8月至11月培訓(xùn)形式：現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)視頻直播多媒體課件函授學(xué)習(xí)覆蓋范圍： 項(xiàng)目將覆蓋安徽、湖北、四川三省共42個(gè)縣培訓(xùn)開(kāi)展積極配合項(xiàng)目實(shí)施，在所在縣宣傳項(xiàng)目意義及宗旨；在各縣開(kāi)展活動(dòng)的前期準(zhǔn)備過(guò)程中，積極配合行政通知，邀請(qǐng)所在縣的所有相關(guān)科室的所有醫(yī)生參與培訓(xùn)活動(dòng)；與項(xiàng)目執(zhí)行人員積極溝通，根據(jù)本縣的實(shí)際情況，選出 “慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)”部分的講題；在培訓(xùn)活動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)，擔(dān)任會(huì)議主席；在培訓(xùn)活動(dòng)后，積極督促參與培訓(xùn)的醫(yī)生完成“多媒體函授學(xué)習(xí)”的自學(xué)考卷；在項(xiàng)目結(jié)束后，作為本縣的學(xué)術(shù)帶頭人，積極督促本縣相關(guān)科室醫(yī)生落實(shí)項(xiàng)目培訓(xùn)的精神在臨床醫(yī)療實(shí)踐中得以應(yīng)用。 各縣牽頭專(zhuān)家主要職責(zé)慢性乙肝的診斷和治療

5、李旭 教授中華感染病學(xué)會(huì)委員中華熱帶病和寄生蟲(chóng)學(xué)會(huì)委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)安徽省分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的診斷慢性乙型肝炎的治療全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV, 占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.54億，其中亞洲占2/3,中國(guó)占1/3全球60億人口15%25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病每年全球死亡75100萬(wàn)例，占死因第7位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107中國(guó)乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74% in 19927.18% in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中國(guó)第一位

6、的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬(wàn)全國(guó)每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬(wàn)例乙肝病毒的病原學(xué)乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝 DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約 3.2kb， 為部分雙鏈環(huán)狀 DNA中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南2005.12部分雙鏈的DNA胞漿膜乙肝病毒的復(fù)制過(guò)程細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南2005.12mRNAHBV感染的轉(zhuǎn)歸“持續(xù)病毒復(fù)制”是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因肝細(xì)胞癌急性HBV感染慢性 HB

7、V 感染5%-10%成年期感染95% 圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化慢性肝炎5年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)20%-23%10-30%失代償肝硬化慢性乙肝概述慢性乙型肝炎的診斷慢性乙肝的治療抗-HBc, 抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝臟功能的指標(biāo)膽紅素白蛋白凝血時(shí)間病毒學(xué)和血清學(xué)物指標(biāo)HBV DNAHBeAgHBsAg肝細(xì)胞損害的指標(biāo)ALTAST膽紅素乙肝的實(shí)驗(yàn)室診斷HBV感染攜帶者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者非活動(dòng)性HBsAg攜帶者輕、中、重活動(dòng)期和靜止期代償期失代償期HBeAg+慢乙肝急性乙肝HBeAg + (wild)HBe

8、Ag - / 抗-HBe +ALTHBV-DNA正?；蜉pCHB中重度CHB中重度CHB正?；蜉p度CHB 肝硬化非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)HBeAg 慢乙肝HBeAg + 慢乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期 再活動(dòng)期肝硬化109-1010 cp/ml104-108 cp/ml103 cp/ml非活動(dòng)肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV攜帶者小結(jié)：慢性乙型肝炎診斷指標(biāo)的意義及應(yīng)用一、明確診斷、判斷病情和預(yù)后；二、評(píng)價(jià)抗病毒治療的應(yīng)答，應(yīng)答的指標(biāo)： 1. ALT正常化； 2. HBeAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 3. HBV DNA病毒載量的變化； 4. 肝臟組織學(xué)炎癥、壞死程度、纖維化程度； 5. 肝組織中c

9、ccDNA水平檢測(cè)； 6. HBsAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換慢性乙肝概述 二. 慢性乙型肝炎的診斷 三. 慢性乙型肝炎的治療最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南2005.12持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因 N=3,774; log-rank 檢驗(yàn)

10、, p 0.001HBV DNA高負(fù)荷促進(jìn)了肝硬化的發(fā)生肝硬化累計(jì)發(fā)生率隨訪時(shí)間（年）基線處HBV DNA水平，拷貝/mLIloeje UH, et al Gastroenterology. 2006 ;130(3):678-86HBV DNA水平與肝細(xì)胞癌密切相關(guān)肝癌累計(jì)發(fā)生率臺(tái)灣隊(duì)列研究，N=3653基線處HBV DNA水平，拷貝/mL隨訪時(shí)間（年） Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803HBV DNA載量與慢性肝病病死率密切相關(guān)生存分布函數(shù)生存時(shí)間

11、 (年)月安慰劑 (n=215)ITT 人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00117.7%7.8%Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531 抗病毒治療可以有效延緩疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展患者的比例（%）安慰劑 (n=215) 拉米夫定 (n=436)診斷時(shí)間（月）拉米夫定安慰劑不包括第一年的5個(gè)病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)抗病毒治療可以顯著降低肝癌發(fā)生率診斷HCC的比例（%）Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 7.4%3.

12、9%選擇什么患者進(jìn)行治療？抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBV DNA105 (104 )拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；ALT 2ULN； 如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；如ALT 2 ULN， 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI 4， 或G2炎癥壞死，或 S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III) 應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證乙肝抗

13、病毒藥物發(fā)展情況聚乙二醇干擾素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韋聚乙二醇干擾素- 2a阿德福韋酯拉米夫定IFN- 2bUSFDASFDA替諾福韋克立夫定恩曲他濱帕拉德福韋抗病毒治療藥物的選用原則有效性安全性經(jīng)濟(jì)性應(yīng)綜合考慮所選藥物/藥物組合在 有效抑制HBV病毒復(fù)制 血清轉(zhuǎn)換 延緩疾病進(jìn)展 耐藥發(fā)生率等抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，應(yīng)盡量選用安全性相對(duì)最佳的藥物長(zhǎng)期的抗病毒治療應(yīng)盡量減輕患者負(fù)擔(dān)，以提高患者的的依從性-綜合考

14、量藥物/藥物組合的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性制訂對(duì)于不同患者的個(gè)體化的最佳治療方案慢乙肝治療的終點(diǎn)和療程選擇理想的終點(diǎn) 對(duì)于HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)滿意的終點(diǎn) 在HBeAg陽(yáng)性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點(diǎn)下一個(gè)最想要的終點(diǎn)（next most desirable)-基本的終點(diǎn) 未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類(lèi)似物治療后，維持HBV-DNA在檢測(cè)不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV-DNA持續(xù)檢測(cè)不到。 治療終點(diǎn)EASL Clinical Practice Guidel

15、ines. J Hepatol 2009; 50:227-242.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 患者比例（%）治療1年時(shí)不同藥物治療1年HBV DNA檢測(cè)不到的比例 HBeAg陽(yáng)性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（非頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)）上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBV DNA檢測(cè)方法，且非頭對(duì)頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對(duì)待HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg狀態(tài)和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)性Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168121086420累積累生率 (%)0 1 2 3 4

16、 5 6 7 8 9 10 年HBsAg+, HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-11,893 臺(tái)灣男性 年齡: 30-65歲, 平均隨訪: 8.5年05101520253035=50進(jìn)展至肝硬化的患者比例（% ） 出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的年齡 (歲)Chu & Liaw ,J Viral Hepat 2007;14:147HBeAg狀態(tài)和肝硬化進(jìn)展的關(guān)系不同藥物治療1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%21%23%21%EASL CPGs: Management of chronic hepatitis

17、B; J Hepatol 2009;50:227-42100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF50%48%41%30%26%5 年2 年Dienstag, N Engl J Med 2008;359:1486; Heathcote et al., Hepatology 2008;48:376A; Han et al., Hepatology 2008;48:705A不同藥物治療1年以上HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生

18、率持續(xù)非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài)隨訪25年存活率明顯高于HBeAg陽(yáng)性者0100806040200510152025存活概率（%）非活動(dòng)狀態(tài)HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆轉(zhuǎn)HBeAg+ 持續(xù)Fattovich et al. Gut 2008時(shí)間(年)HBsAg消失Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 309例肝硬化患者平均隨訪5.7年（回顧性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清轉(zhuǎn)換的患者無(wú)HBsAg 血清轉(zhuǎn)換的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清轉(zhuǎn)換生存率明顯提高 不同

19、藥物治療1年HBsAg消失率3%02%3%1%1%012345PegLAMADVETVLdTTDF% HBsAg Loss 4%001%1%1.0 log10，并在一月后確認(rèn)生化學(xué)突破(Biochemical breakthrough)在一個(gè)依從性良好的患者中治療過(guò)程中ALT復(fù)常后再次出現(xiàn)ALT水平升高Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184抗病毒耐藥的表現(xiàn)Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184ALT水平（U/L）治療時(shí)間（月）抗病毒藥物基因型耐藥病毒學(xué)

20、突破病毒反彈生化學(xué)突破肝炎突發(fā)HBV DNA水平（IU/L）耐藥對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，ALT水平升高的危險(xiǎn)通常與變異病毒感染期相關(guān)，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨肝功能失代償?shù)娘@著危險(xiǎn)相比無(wú)耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進(jìn)展的益處減弱阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學(xué)突破和ALT水平升高；一些患者也會(huì)發(fā)生肝炎突破和肝功能衰竭Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608核苷類(lèi)似物耐藥發(fā)生率（%）Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1

21、608藥物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年拉米夫定2346557180-替比夫定e(+) e(-)4.421-2.78.6-阿德福韋酯e(-)(拉米夫定耐藥）0361829-最高20-恩替卡韋(初治) (拉米夫定耐藥) 0.20.51.21.21.21.261536465157預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生的主要因素HBV DNA載量高血清ALT水平低體重指數(shù)（BMI）大既往NA治療和治療過(guò)程中病毒抑制不明顯Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608AASLD建議：針對(duì)接受核苷類(lèi)似物治療發(fā)生“反彈”考慮耐藥的患者Lok AS,

22、 McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 核查治療的依從性，如果患者有長(zhǎng)時(shí)間未服藥則重新開(kāi)始用藥(III)如果可能，進(jìn)行抗病毒耐藥變異的檢測(cè)，以區(qū)分原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或者“反彈”，同時(shí)了解是否存在多種藥物耐藥（在服用過(guò)超過(guò)1種核苷類(lèi)似物的患者中） (III)所有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮“耐藥救援” (IIa)耐藥類(lèi)型 2009年1 2007年2 LAMr 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 停用LAM，改用ETV ADVr 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用

23、ETV 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用ETV ETVr 改用TDF或Truvada 加用或改用ADV或TDF LdTr 加用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 加用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 停用LdT，改用ETVAASLD建議：耐藥救援策略 指南更新點(diǎn)LAMr、LDTr不推薦換用ETV,長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-6622. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 拉米夫定耐藥患者加用

24、阿德福韋酯：耐藥率遠(yuǎn)低于其它治療方案耐藥發(fā)生率（%）提示耐藥后治療加藥優(yōu)于換藥耐藥發(fā)生率（%）16051231. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL022.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐藥后聯(lián)合用藥的選擇選擇沒(méi)有交叉位點(diǎn)的藥物L(fēng)ocarnini S et al.

25、Antivir Ther 2004; 9: 67993.早期應(yīng)答不佳決定聯(lián)合或者換藥降低耐藥率提高遠(yuǎn)期應(yīng)答 患者最大程度獲益主動(dòng)干預(yù)定期監(jiān)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答除了被動(dòng)管理耐藥外是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？耐藥/應(yīng)答不佳的管理：優(yōu)化治療 為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？ 如何選擇優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？ 優(yōu)化治療循證醫(yī)學(xué)和方案探討為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn) 血清轉(zhuǎn)換率不高 短期治療HBV DNA抑制不持久 長(zhǎng)期治療增加耐藥發(fā)生Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10 慢性乙肝治療的 復(fù)雜性、難治性各種核苷類(lèi)似物治療后仍有相當(dāng)比

26、例的患者應(yīng)答不佳Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-7924 周10.3 9.5 7.4 9.5 7.7HBV DNA檢測(cè)到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%020406080100基線 HBV DNA HBeAg (+)HBeAg (-)Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy

27、Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-7987%ADV8.9 48 周Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;34

28、8:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.*(ETV-022 + ETV-901) 較ETV-022研究的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率31%增加16% (第二年).長(zhǎng)期治療只有約50%的患者可以實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換目標(biāo)50474029220204060

29、LAMADVETVLdT12345治療時(shí)間 （年）患者 (%)患者 (%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治療時(shí)間 （年）患者 (%)020406080100患者 (%)非頭對(duì)頭； 不同患者人群和研究設(shè)計(jì)293735治療不應(yīng)答或者耐藥降低了治療的獲益程度Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303對(duì)照YMDD變異株野生株肝硬化或HCC患者比例 (%)14p=0.031210 8 6 4 20012345678p=0.024 患者例數(shù) 拉米夫定14214214

30、214013613312511258 對(duì)照124124121120117115108 9573年p=0.39肝 癌 發(fā)生：LAM組1例，對(duì)照組3例肝硬化發(fā)生：LAM組6例，對(duì)照組15例HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長(zhǎng)期隨訪020406080100對(duì)LAM-Rcli者LAM + ADV (20012003)對(duì)LAM-Rvbk者 LAM + ADV (20032005) 35%LAM單藥治療(19962001)LAM+ADV應(yīng)答者LAM單藥治療應(yīng)答者100%HBV DNA 3.3 log 拷貝/毫升患者（%）治療失敗者83%Lampertico P et al. (EASL 2006).

31、 J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499. N=1245年 治療HBV DNA達(dá)到檢測(cè)不到水平的比例演變優(yōu)化治療方案帶來(lái)更多益處如何選擇優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？早期病毒抑制對(duì)遠(yuǎn)期應(yīng)答的預(yù)測(cè)24周時(shí)的HBV DNA12周時(shí)的HBV DNA1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51. PCR陰性患者 (%)020406080100PegIFN alfa-2a 治療72周1HBeAg(-) 400 c/mL 400 c/mLn =6131701

32、06LAM 治療52周2 HBeAg(+) QL QL8420146317 干擾素 NAs203578310714663791651781816101572024LdT104周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100 4 4LAMHBeAg(+)HBeAg()24周時(shí)的HBV DNA (log10 拷貝/mL) Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.24周病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)104周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰的

33、預(yù)測(cè)替比夫定臨床研究數(shù)據(jù)替比夫定24周療效與2年時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān)24周時(shí)血清HBV DNA 水平（copies/ml）2 年時(shí)E抗原血清轉(zhuǎn)換率恩替卡韋24周療效與48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān)24周時(shí)血清HBV DNA 水平（copies/ml）48周時(shí)E抗原血清轉(zhuǎn)換率BMS data on file拉米夫定24周理想應(yīng)答者，長(zhǎng)期療效顯著Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to sele

34、ct HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-6858090100根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答的治療流程12周 評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答24周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素完全應(yīng)答PCR檢測(cè)HBV DNA 陰性部分應(yīng)答HBV DNA 60 到 103 copies/ml拉夫米定的優(yōu)化治療方案開(kāi)始拉夫米定治療繼續(xù)拉夫米定治療獲得理想應(yīng)答HBV DNA ALT e抗原血清轉(zhuǎn)換 （HBeAg陽(yáng)性患者） 纖維化 肝硬化 HCC基 線24 周2-5年HBV DNA 水平 103 copies/ml繼續(xù)拉夫米定治療調(diào)整治療方案：加用阿德福

35、韋酯重新獲得病毒學(xué)抑制3HBeAg-陰性慢性乙肝2 HBVDNA107 copies/ml ALT 升高HBeAg-陽(yáng)性慢性乙肝1HBVDNA109 copies/ml ALT 2ULN1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).3. Lampertico P,et al.Hepatology 20

36、08.48(S4) :712A.(Abstract 906)治療優(yōu)化選擇替比夫定路徑圖開(kāi)始替比夫定治療12周HBVDNA：評(píng)估治療應(yīng)答24周HBVDNA：更合理的療效預(yù)測(cè)點(diǎn)完全應(yīng)答300 拷貝/毫升(60IU/ML)繼續(xù)替比夫定治療，每6月監(jiān)測(cè)一次部分應(yīng)答300 拷貝/毫升104拷貝/毫升(2000 IU/ML)建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物36周時(shí)，如HBVDNA8 logp104 cp/mlLC Wang et al. JVH 2010; 17: 178-1846.5%35.5%66.7%100.0%6.9%34.5%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%7

37、0.0%80.0%90.0%100.0%HBV DNA5 log10 copies/mL換用恩替卡韋1.0mg挽救治療 患者數(shù)12例HBeAg陽(yáng)性11例肝硬化3例LAM耐藥史6例ADV中位療程79周（范圍：49-135）中位HBV DNA水平7.7 log10 copies/mL（范圍：5.2-10.1）ADV耐藥變異（N236TA181V/T）3例Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 患者的基線特征ETV治療ADV應(yīng)答不佳患者未能獲得完全應(yīng)答治療24周時(shí)：中位HBV DNA下降 3.7 log10 copies/mL中位HBV DNA水平 3

38、.8 log10 copies/mLHBV DNA仍然可測(cè)到： 400-3 log10：33% 3.1-5 log10 ： 42% 5 log10 ： 25%HBeAg血清轉(zhuǎn)換：1例未檢測(cè)到ETV耐藥變異Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 小 結(jié) 耐藥在抗病毒治療過(guò)程中無(wú)法避免各種口服抗病毒藥物耐藥發(fā)生率不一，一旦發(fā)生耐藥物則影響患者預(yù)后 指南推薦：規(guī)律監(jiān)測(cè)HBV DNA，一旦發(fā)生耐藥突變，則考慮聯(lián)合一種沒(méi)有交叉耐藥的抗病毒藥物治療對(duì)應(yīng)答不佳/耐藥患者正從被動(dòng)處理轉(zhuǎn)向主動(dòng)預(yù)防，盡早干預(yù)，減少耐藥，提高應(yīng)答核苷（酸）類(lèi)似物均可通過(guò)基線預(yù)測(cè)和治療

39、中應(yīng)答監(jiān)測(cè)，采取優(yōu)化抗病毒治療方案以提高療效復(fù)發(fā)再治管理停藥后復(fù)發(fā)“達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn),有時(shí)亦指ALT或AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST的升高”1 2005年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南“在隨訪過(guò)程中連續(xù)2次測(cè)試血清中HBeAg 和/或HBV DNA再現(xiàn)”2 Shin JW, et al.1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2005) 2.Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.“停藥后

40、復(fù)發(fā)”-口服抗病毒藥物的共同問(wèn)題拉米夫定 100mg QD 4852周恩替卡韋 0.5mg QD 48周阿德福韋酯 10mg QD 48周替比夫定 600mg QD 52周E抗原陽(yáng)性患者規(guī)范停藥后復(fù)發(fā)比例*205031%1020E抗原陰性患者規(guī)范停藥后復(fù)發(fā)比例90%NA95NA各種口服抗病毒藥物均存在“停藥后復(fù)發(fā)”問(wèn)題拉米夫定或恩替卡韋：無(wú)或短期鞏固治療，阿德福韋酯和替比夫定：大部分患者 進(jìn)行了鞏固治療 NA 無(wú)數(shù)據(jù)Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94. 停藥后復(fù)發(fā)率與停藥時(shí)間相關(guān)2010年最新臨床研究：拉米夫定單

41、藥治療獲得完全應(yīng)答*的患者停藥后的復(fù)發(fā)率從第1年的15.9%增至第5年的30.2%停藥后距離復(fù)發(fā)平均時(shí)間：11.9 11.1個(gè)月評(píng)估的患者數(shù)（n）復(fù)發(fā)率（%）累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）*完全應(yīng)答：定義為ALT水平復(fù)常、血清HBV DNA消失且HBeAg清除Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.停藥后復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素預(yù)測(cè)變量OR95% CIP值年齡（歲） 401.9501.031-3.6890.040 401.0HBeAg清除后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 129.2594.184-20.408

42、0.001HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 1214.2926.791-34.2850.001Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.拉米夫定完全應(yīng)答停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的多變量Cox回歸分析預(yù)測(cè)因子（n=178）口服抗病毒藥物治療停藥后復(fù)發(fā)的原因現(xiàn)有抗HBV藥物不能完全清除細(xì)胞內(nèi)cccDNA，一旦停藥后，cccDNA可作為HBV復(fù)制模板重新轉(zhuǎn)錄復(fù)制，導(dǎo)致”停藥后復(fù)發(fā)”1垂直傳播和長(zhǎng)時(shí)間的感染患者不完全的免疫反應(yīng)2通過(guò)抑制聚合酶阻止病毒復(fù)制和提高CD4介導(dǎo)的肝細(xì)胞融解間接恢復(fù)宿主免疫

43、21.朱傳武. 抗感染藥學(xué), 2005, 2(2): 68-70.2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397. 口服抗病毒藥物“停藥后復(fù)發(fā)”患者應(yīng)積極予以再治與所有慢性乙肝患者一樣，“停藥后復(fù)發(fā)”可使慢性乙肝病情惡化，導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化和肝癌等嚴(yán)重后果12009 AASLD指南推薦：核苷類(lèi)似物治療停藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)21. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8.2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662.

44、 LAM用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治患者，快速降低HBV DNA和ALT水平 拉夫米定再治3個(gè)月，病毒學(xué)應(yīng)答率即達(dá)85%，68%的患者ALT水平正常拉夫米定再治6個(gè)月，病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)90%，高達(dá)83%的患者ALT水平正常拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月）病毒學(xué)應(yīng)答率* (%)ALT 正?；颊弑壤?%)3856869083*病毒學(xué)應(yīng)答率：指血清HBV DNA檢測(cè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限，或較基線下降2log10患者的比例對(duì)20例拉米夫定單藥初治后復(fù)發(fā)的抗HBe陽(yáng)性患者使用拉夫米定單藥再治的療效進(jìn)行評(píng)估，每3個(gè)月進(jìn)行一次生化和病毒學(xué)檢查。Niro GA, Santantonio T, Fontana R

45、, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940. LAM用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，高效抑制病毒復(fù)制拉夫米定用于拉米夫定初治復(fù)發(fā)后再治16個(gè)月，93.9%患者HBV DNA 消失 93.9%HBV DNA 消失在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間16個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.LAM用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，有效實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)拉夫米定用于拉米

46、夫定初治復(fù)發(fā)后再治16個(gè)月，69.7%患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換 拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月）累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%）賀普丁再治持續(xù)時(shí)間（月）4 7 10 15Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間16個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月）LAM用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，相比拉米夫定初治更早獲得HBeAg陰轉(zhuǎn) 至實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的平均時(shí)間（月）在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝

47、患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間16個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.4.79.7再治患者 初治患者早期病毒學(xué)應(yīng)答是拉米夫定再治獲得良好應(yīng)答的主要決定因素 時(shí)間（月）再治時(shí)達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間2個(gè)月再治時(shí)達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間2個(gè)月累積HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（%）Jang JW, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(2): 384-91.2000-2004年間51例使用拉米夫定初始治療獲得HBeAg應(yīng)答且無(wú)耐

48、藥的復(fù)發(fā)患者（42例HBeAg陽(yáng)性，8例HBeAg陰性）用拉米夫定再治至少12個(gè)月。復(fù)發(fā)患者再治建議復(fù)發(fā)患者初治藥物治療應(yīng)答不佳*初治藥物治療良好應(yīng)答重新應(yīng)用原有藥物治療仍然可以獲得良好應(yīng)答加用無(wú)交叉耐藥藥物或換用更強(qiáng)效的藥物*應(yīng)答不佳參考European Association For The Study Of The Liver 2009小結(jié)：停藥后復(fù)發(fā)管理 “停藥后復(fù)發(fā)”：口服抗病毒藥物的共同問(wèn)題 “停藥后復(fù)發(fā)”患者應(yīng)積極予以再治 初治獲得良好應(yīng)答患者復(fù)發(fā)后可以重新應(yīng)用原有藥物進(jìn)行治療，仍能獲得理想療效初治應(yīng)答不佳的患者復(fù)發(fā)后患者可以加用無(wú)交叉耐藥的藥物或者換用更強(qiáng)效的藥物茶 歇慢乙肝抗

49、病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)二 唐紅 教授中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委員四川省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員亞太肝病學(xué)會(huì)會(huì)員四川大學(xué)華西醫(yī)院 教授 博士生導(dǎo)師國(guó)家杰出青年基金獲得者 慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)難點(diǎn)-特殊患者的管理華西醫(yī)院 唐 紅 教授慢性乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)問(wèn)題 治療目標(biāo) 治療療程和終點(diǎn) 耐藥管理 特殊人群的抗HBV治療 肝硬化患者 重癥肝炎患者 肝移植患者 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 腎功損害患者 兒童患者 老年患者 肝癌患者 HBV合并HIV感染患者 HBV合并HCV感染患者 妊娠問(wèn)題 母嬰傳播阻斷HBV感染特殊人群的抗病毒治療：多學(xué)科關(guān)注的話題 肝硬化患者免疫抑制劑治療或化療患者合并HBV感染

50、HBV / HIV合并感染孕婦、重癥患者和HBV相關(guān)性腎病內(nèi) 容死亡2%6% HBeAg(+) CHB8%10% for HBeAg(-) CHB20%50%慢性HBV感染CHB代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞肝癌非活動(dòng)性1.0%2%3%7%8%20%50%30%的CHB患者290%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1肝癌(HCC)肝移植1.Fattovich G, et al. Hepatology 1995,21(1):77-82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6

51、):930-8肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是大部分HBV感染進(jìn)展的最后轉(zhuǎn)歸乙型肝炎肝硬化的臨床診斷代償期肝硬化代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級(jí)可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無(wú)明顯肝功能失代償表現(xiàn)可有門(mén)靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、無(wú)腹水和肝性腦病等慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案) 乙型肝炎肝硬化的臨床診斷失代償期肝硬化失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)患者多已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白35g/L，膽紅素35mol/L

52、，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)60% 慢性乙型肝炎防治指南 (2008更新草案) 治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生核苷（酸）類(lèi)似物：無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用 盡量選用耐藥發(fā)生率低的藥物或方案干 擾 素： 因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能 應(yīng)十分慎重 如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始代償期乙肝肝硬化患者 治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，屬禁忌證 對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者 在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給核苷（酸）類(lèi)似物予治療 治療起點(diǎn)是HBV DNA陽(yáng)性(可檢測(cè)出)則立即治療 不可隨意停藥

53、,一般多采取終身(life-time) 最好采用低耐藥的藥物或方案 注意腎功問(wèn)題失代償期乙肝肝硬化患者代償期肝硬化：治療指征指南治療指征中國(guó)指南 2005 1HBeAg(+)者, HBV DNA 105拷貝/mlHBeAg (-)者, HBV DNA 104拷貝/ml, ALT 正?；蛏逧ASL 2009 2若檢測(cè)到血清HBV DNA, 即使ALT正常和/或HBV DNA 水平2 000 IU/mL, ALT 2ULN和ALT正?；蜉p度增高 (II-2) 代償期肝硬化，若PCR法檢測(cè)到血清HBV DNA，不論水平高低，也不論ALT水平如何，HBeAg是陽(yáng)性還是陰性，均考慮給予抗病毒治療3中國(guó)

54、慢性乙型肝炎防治指南(2005) 2. EASL. Journal of Hepatology. 2009;50:227242 3. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 失代償期肝硬化-治療指征指南治療指征中國(guó)指南 2005 1HBV DNA 陽(yáng)性, ALT 正?；蛏逧ASL 2009 2立即抗病毒治療, 尤其需要快速抑制病毒和有效防止耐藥; 病毒復(fù)制的控制可顯著改善臨床預(yù)后; 進(jìn)展期肝病患者應(yīng)考慮肝臟移植 (A1) AASLD 2009 3立即給予NA抗病毒治療, 以產(chǎn)生快速的病毒抑制和低耐藥風(fēng)險(xiǎn) (II-1)失代償期肝

55、硬化，只要檢測(cè)到任何水平的血清HBV DNA，均應(yīng)立即給予NUC抗病毒治療。HBV DNA檢測(cè)陰性的患者，在知情同意的原則上，也可以盡早實(shí)用 4中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2005) 2. EASL. Journal of Hepatology. 2009;50:227242 3. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 4. Wei L. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23: 16271634. 月安慰劑 (n=215)ITT 人群LAM(n=436)p=0.001LAM安慰劑P=0.00117.

56、7%7.8%Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531 經(jīng)典研究4006： 抗病毒治療可有效延緩疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展患者的比例（%）LAM治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55安慰劑 (n=215) LAM (n=436)診斷時(shí)間（月）LAM安慰劑不包括第一年的5個(gè)病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)經(jīng)典研究4006： 抗病毒治療可顯著降低肝癌發(fā)生率診斷HCC的比例（%）Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 7.4%3.9%LAM治療使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了51

57、4006試驗(yàn)隨訪10年數(shù)據(jù)證實(shí)：LAM長(zhǎng)期治療組織學(xué)明顯改善， 顯著延緩疾病進(jìn)展所有患者入選時(shí)肝組織學(xué)顯示，Ishak纖維化評(píng)分4隨訪結(jié)束時(shí)，16例患者接受了第二次肝組織學(xué)檢查12例（75%）達(dá)到組織學(xué)改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)基線 (n=16)隨訪末 (n=16)P 值HAI肝臟炎癥活動(dòng)指數(shù)7.13.21.11.4 4 x 109/l 提前治療 (n = 15) ALT前出現(xiàn)DNA即開(kāi)始LAM治療化療后6周停止LAM治療，WCC 4 x 109/l 每2周監(jiān)測(cè)一次 (ALT和HBV DNA)Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 174

58、29. 010203040 無(wú)肝病復(fù)發(fā)的生存率 (%)020406080100010203040化療時(shí)間無(wú)再活動(dòng)的生存率 (%)提前治療 (n = 15)p = 0.002提前治療 (n = 15)預(yù)防治療 (n = 15)提前治療 (n =15)p = 0.0012例 急性肝衰竭Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 17429. 預(yù)防治療與提前治療020406080100化療時(shí)間對(duì)所有HBsAg(+)患者進(jìn)行預(yù)防 更加經(jīng)濟(jì)、安全21項(xiàng)研究符合預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn) (2項(xiàng)RCT、14項(xiàng)前瞻性 、5項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究)17項(xiàng)在東亞、2項(xiàng)在土耳其、1項(xiàng)在以色列、1項(xiàng)在意大利313例患者接受LAM提前治療532例患者為對(duì)照 (7項(xiàng)研究為L(zhǎng)AM延期治療、14項(xiàng)研究未予LAM治療)Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102 關(guān)于LAM治療HBsAg(+)化療患者的