貝伐單抗在晚期NSCLC中的研究進展課件

1、貝伐珠單抗一線治療NSCLC最新數(shù)據(jù)更新鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院生物治療科2014.10.16我們已經(jīng)知道了什么？既往關鍵數(shù)據(jù)更新非小細胞肺癌治療領域的里程碑2009201020052/3線：厄洛替尼 vs 安慰劑220061線：安維汀+CP vs CP320082000化療11. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rosse

2、ll, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 CP = 卡鉑+紫杉醇CPem = 順鉑+培美曲塞CG = 順鉑+吉西他濱Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期 (月)總生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3安維汀 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個事件)卡鉑/紫杉醇 (n=4

3、33; 344 個事件) E4599：在非鱗癌中OS首次超過12個月347178341230345214631850351200571200Placebo + CGBev 7.5mg/kg + CGNo. at riskBev 15mg/kg + CG1.00.80.60.40.20Time (months)0612182430PFS比例Manegold et al. ESMO 2008AVAiL：兩個劑量組總體人群PFS顯著延長安慰劑+ CGBev 7.5mg/kg+ CG Bev15mg/kg+ CG風險比(95% CI)0.75 (0.640.87)0.85(0.731.00)P值0.0

4、0030.0456中位PFS(月）6.26.86.6SAiL中國人群：OS和TTP數(shù)據(jù)亦好于歐美人群SAiL中國人群E4599AVAiLBv 15 + CP(n=198)Bv 15 + CP(n=434)Bv 15 + CG(n=351)mOS（月）18.512.313.4mTTP（月）8.86.46.5E4599 和 AVAiL 研究都證明貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑為基礎的化療療效優(yōu)于對照組，且對照組的治療結(jié)果與過去 10 年發(fā)表的文獻中記載的結(jié)果相似，具可比性SAiL 研究在療效方面：OS 超過 18 個月， PFS 超過 8 個月，療效結(jié)果與兩項關鍵性研究的結(jié)果一致，中國病人顯示療效更好的趨勢R

5、oche Data on File 2011. Sandler et al. NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009安維汀+化療：一線療效被多項試驗證實中位 PFS (月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)PFS7.8SAiL4中位 OS (月)15105012.313.413.614.

6、6SAiL4AVAiL3(7.5mg/kg)E45991AVAiL3(15mg/kg)OS6.26.56.712.313.413.614.67.8OS 長達 14.2 個月 死亡風險下降達 31% Sandler, et al. JTO 2008生存期 (月)OS概率1.00.80.60.40.20 0612182430364248Avastin + CP (n=300)CP (n=302)10.314.2安維汀為基礎的治療在腺癌患者中達到前所未有的生存獲益ECOG 4599腺癌亞組分析顯示：安維汀為基礎治療腺癌患者OS達到14.2月E4599腺癌亞組分析顯示：安維汀為基礎治療顯著提高腺癌患者

7、PFSSandler, et al. JTO 2010Bevacizumab was administered until disease progression6.65.0n=302n=300Median PFS (months)HR=0.651260CPBev + CPn=302n=300中位OS（月）Bev +CPCP安維汀為基礎的治療(E4599)3順鉑+培美曲塞(JMDB)1順鉑+長春瑞濱+ 西妥昔單抗(FLEX)2Cis/pemCis/gemCis/vin +cetuximabCis/vinHR=0.84HR=0.94HR=0.69n=436n=411n=277n=255n=302

8、n=30010.910.310.312.614.212.01. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 20093. Sandler, et al. JTO 2010貝伐+化療治療腺癌較其他方案OS可延長2個月61218n=436n=411n=277n=255n=302n=300我們還想知道什么？Q1：貝伐到底要維持治療多久？生命不息，貝伐不止？是否需要治療到PD？貝伐珠單抗治療熱點問題探討臨床研究： AVAPERL: 研究設計a a隨機、開放、III期研究; b貝伐珠單抗劑量 = 7.5 mg/kg; 培美曲塞劑量 = 50

9、0 mg/m2; 順鉑劑量 = 75 mg/m2.RECIST-相關終點的評價自誘導前階段起分層因素: 性別吸煙狀態(tài)隨機時的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗 B組:貝伐珠單抗 + 培美曲塞 貝伐珠單抗b + 培美曲塞b + 順鉑b根據(jù)RECIST c標準的CR/PR/SD一線誘導4個周期q3wRPD持續(xù)維持治療q3w 直至PD隨訪ESMO AVAPERL研究一線培美曲塞順鉑安維汀之后的維持治療 培美曲塞安維汀 安維汀 培美曲塞安維汀安維汀培美曲塞安維汀培美曲塞？Q2：貝伐是否可與EGFR-TKI聯(lián)合？強強聯(lián)合？貝伐珠單抗治療熱點問題探討貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼一線

10、治療EGFR突變型晚期NSCLC的臨床研究N=150既往未接受化療的III/IV期或術后復發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號外顯子缺失21號外顯子L858R年齡20歲ECOG PS 0-1無腦轉(zhuǎn)移EB聯(lián)合治療組厄洛替尼 150mg qd+貝伐珠單抗 15mg/kg q3wN=75E單藥治療組厄洛替尼 150mg qdN=75R主要終點：PFS(獨立審核基于RECIST 1.1標準)計劃目標樣本量150例，基于以下假設假設PFS HR 0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優(yōu)效性，單側(cè)1類錯誤概率為0.2次要終點：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點：生

11、物標志物評估KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.主要終點PFS：獨立評估EB (n=75)中位PFS=16.0個月E (n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時間 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0EGFR突變狀態(tài)與PFSEB (n=40)中位PFS=18.0個月E (n=40)中位PFS=10.3個月時間 (月)PFSEB (n=35)中位PFS=13.9個月E (n=37)中位PFS=7.1個月000.20.40.60.8481216202

12、4281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS時間 (月)HR=0.41 (95%CI:0.24-0.72)HR=0.67 (95%CI:0.38-1.18)外顯子19缺失外顯子21 L858RPFS亞組分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件HR95% CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.920.07-0.810.40-1.030.17-0.

13、740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1.18因素性別年齡 (歲)吸煙狀態(tài)PS組織學分期EGFR突變男性女性20%）所有級別3級AEEB(75)E (77)EB (75)E (77)皮疹74 (99%)76 (99%)19 (25%)15 (20%)腹瀉61 (81%)60 (78%)1 (1%)1 (1%)高血壓57 (76%)10 (13%)45 (60%)8 (10%)甲溝炎57 (76%)50 (65%)2 (3%)3 (4%)皮膚干燥56 (75%)45 (59%)2 (3%)0 (0%)出血事件5

14、4 (72%)22 (29%)2 (3%)0 (0%)口腔炎47 (63%)46 (60%)1 (1%)2 (3%)蛋白尿39 (52%)3 (4%)6 (8%)0 (0%)皮膚瘙癢34 (45%)32 (42%)1 (1%)0 (0%)肝功能異常33 (44%)39 (51%)6 (8%)14 (18%)體重減輕 33 (44%)19 (25%)0 (0%)0 (0%)食欲減退26 (35%)26 (34%)1 (1%)1 (1%)味覺障礙20 (27%)17 (22%)0 (0%)0 (0%)鼻咽炎20 (27%)15 (20%)0 (0%)0 (0%)便秘17 (23%)15 (20%)

15、0 (0%)1 (1%)生活治療評估總評分時間 (周)EB (n=75)E (n=76)1301201101009080706050基線7131925313743495561677379859197103109115停藥該研究總結(jié)貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥相比，無進展生存時間有顯著的臨床相關的延長：mPFS 9.716個月聯(lián)合治療組ORR達到69%，DCR達到99%未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件聯(lián)合貝伐珠單抗治療未顯著影響患者生活質(zhì)量OS數(shù)據(jù)還未成熟貝伐單抗聯(lián)合厄羅替尼有望成為EGFR突變的晚期NSCLC新的標準治療方案選擇。強強聯(lián)合或許更好 Q3：老年患者可否接受貝伐治療？貝伐珠單抗治療熱點

16、問題探討SAiL研究老年患者亞組分析：安全性大于65歲組和小于等于65歲組兩組比較：安維汀特別關注AESI 兩組發(fā)生率相似（70.8% vs 68.3%）；任何級別的出血在38.2%和38.3%，兩組接近；任何級別高血壓兩組分別為33.1%和30.6%；任何級別蛋白尿兩組分別為33.4%和29.3%SAiL研究老年患者亞組分析：療效大于65歲組和小于等于65歲組兩組比較：OS： 兩組均為14.6個月TTP： 8.2 vs 7.6月ORR： 49.3% vs 52.4%大型觀察性研究ARIES結(jié)果（療效）=80y（n128）PFS（月）6.06.46.96.75.9OS（月）13.314.513

17、.312.310.9Wozniak et al. EMCC 2011ARIES老年患者亞組分析表明，除了大于80歲以上的高齡老人外，其余年齡段獲益相似大型觀察性研究ARIES結(jié)果（安全性）Wozniak et al. EMCC 2011分析表明，老年患者與=2.5ml的鮮血）患者不應接受貝伐治療研究顯示，沒有臨床或影像學特征（包括空腔形成和中央腫瘤位置）為接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生重度肺出血的可靠預測因素。大血管浸潤及支氣管血管浸潤、腫瘤包繞或臨近血管可預測肺出血。能否接受貝伐治療并不受到患者年齡、體力狀況、服用抗凝或抗血小板藥物的影響。目前最佳的NSCLC患者肺出血處理方法尚未建立，在這個過程中，介入科和外科可能在挽救過程中有重要作用。將來的主要研究方向是肺出血發(fā)生的病理生理機制以及與抗VEGF藥物的相互關系，肺出血發(fā)生的危險因素等。M. Reck et al. Annals of Oncology November 4, 2011。 腫