卡培他濱在進(jìn)展期胃癌的應(yīng)用與優(yōu)化王玉棟

1、主要內(nèi)容晚期胃癌分子靶向藥物治療展望第一頁，共五十一頁。胃癌晚期化療優(yōu)化選擇第二頁，共五十一頁。晚期胃癌的化療發(fā)展史ECF=表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶CF=順鉑+氟尿嘧啶1960s1990s-2010sECF與CF相繼成為標(biāo)準(zhǔn)化療方案1新的化療與靶向藥物及聯(lián)合方案氟尿嘧啶用于臨床11970s-80s以氟尿嘧啶+DDP化療方案11990sFAMTX vs FAM vs ELF vs EAP vs CF vs ECF開普拓、紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑卡培他濱、TS-1、UFT曲妥珠單抗、西妥昔單抗第三頁，共五十一頁。第四頁，共五十一頁。化療藥物優(yōu)化趨勢氟尿嘧啶+鉑類是主流紫杉類藥物逐漸增加新藥（靶向

2、藥）數(shù)據(jù)來源于ClinicalTrials . gov 從2009.1至2012.36胃癌相關(guān)的正在進(jìn)行中的III期臨床研究第五頁，共五十一頁。氟尿嘧啶類藥物優(yōu)化趨勢2009年以前絕大多數(shù)都是靜脈注射用5FU2009-2012口服氟尿嘧啶逐漸增多，占了67%33%67%數(shù)據(jù)來源于ClinicalTrials . gov 從2009.1至2012.36胃癌相關(guān)的正在進(jìn)行中的III期臨床研究25%第六頁，共五十一頁。33%39%中國日本韓國英國美國 在研的III期臨床研究中，氟尿嘧啶類藥物的使用情況各類藥物的使用比例數(shù)據(jù)來源于ClinicalTrials . gov 從2009.1至2012.6

3、胃癌相關(guān)的正在進(jìn)行中的III期臨床研究卡培他濱（希羅達(dá)）已成為胃癌治療的基礎(chǔ)藥物希羅達(dá)5-FU其它第七頁，共五十一頁。ML17032 : XP vs FP DFS/OS顯著改善Estimated probabilityHR=0.81 (95% CI: 0.631.05)Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008(非劣效)0Months24681012141618202224261.00.20.0Per protocol analysisXP (n=139) FP (n=137)Median PFSmonths (95% CI)5.6 (

4、4.97.3)5.0 (4.26.3)Kang et al. Ann Oncol 200910.79.5Estimated probability24681012141618202224262830320HR=0.89 (95% CI: 0.681.17)Non-inferiority comparison: p=0.0146(非劣效)MonthsXP (n=139) FP (n=137)1.00.20.0DFSOS第八頁，共五十一頁。REAL-2: 希羅達(dá)組的總生存與5-FU組相當(dāng) EOX組的總生存明顯高于ECF組Xeloda (n=480)5-FU (n=484)Per

5、protocol population10.99.612概率2430.20.01.00MonthsHR=0.86 (95% CI: 0.800.99)Noninferiority Margin 1.23Cunningham et al. NEJM 200812Months2430.20.01.00HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-rank p=0.0211.29.9EOX (n=244)ECF (n=263)概率ITT population第九頁，共五十一頁。希羅達(dá)對比靜脈持續(xù)輸注5-FU的優(yōu)效性Meta分析分析的主要終點(diǎn)是總生

6、存，次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和反應(yīng)率（RR）共1318名患者（n1318）由于先前的研究中，兩種藥物安全性數(shù)據(jù)得到公認(rèn)，本次研究未對毒性進(jìn)行評價(jià)Okines, et al.Annals of oncology. 2009 希羅達(dá)在二聯(lián)或三聯(lián)方案中療效優(yōu)于靜脈輸注5FU收集所有REAL2和ML17032的隨機(jī)化病例（ITT人群）卡培他濱聯(lián)合化療5FU聯(lián)合化療接受希羅達(dá)為基礎(chǔ)化療方案的胃癌患者，OS優(yōu)于接受5-FU為基礎(chǔ)化療方案者，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13提出假設(shè)收集病例分組總結(jié)第十頁，共五十一頁。REAL-2和ML17032 meta分析局部進(jìn)展期胃癌Okines et al. Ann O

7、ncol 20090.400.600.801.001.201.40體力狀態(tài) 01體力狀態(tài)2年齡 X 維持 研究終點(diǎn): OS, TTP, ORR, 安全性中位隨訪：16.2月L Shen, et al. ASCO GI 2011既往未曾治療的晚期胃癌患者(n=195)Paclitaxel + 卡培他濱 (最多6個(gè)周期或毒性無法耐受) 進(jìn)展或毒性無法耐受第二十四頁，共五十一頁。X+ Paclitaxel = X 維持治療研究結(jié)果入組與治療：從12/2006 到 4/2010, 入組195位患者 (ITT)。45位患者在希羅達(dá)和紫杉醇治療后，繼續(xù)希羅達(dá)維持治療（中位OS長于590天）23位患者接受手

8、術(shù)治療（中位生存時(shí)間尚未達(dá)到） 疾病進(jìn)展后，61位患者接受二線治療，包括奧沙利鉑/依立替康為基礎(chǔ)的化療、靶向治療、局部治療ITT患者療效：ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). 級毒性反應(yīng)： 白細(xì)胞減少 (13.8%), 脫發(fā)(13.3%), 中性粒細(xì)胞減少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 惡心/嘔吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹瀉(3.6%), 神經(jīng)毒性(3.1%), 肝功能異常 (2.6%), 沒有治療相關(guān)死亡發(fā)生。本II期研究表明，PX-X作為晚期胃癌一線治

9、療方案顯示了良好的療效和耐受性，進(jìn)一步III期研究正在進(jìn)行中（ML22697研究 ）L Shen, et al. ASCO GI 2011第二十五頁，共五十一頁。胃癌異質(zhì)性特征影響藥物的療效有研究提示紫杉醇在彌漫型胃癌中的療效可能優(yōu)于腸型胃癌患者。Tuan等1在動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射紫杉醇治療彌漫型胃癌有明顯的療效。Yamaguchi K等2在一項(xiàng)II期臨床研究中，32名晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者單藥紫杉醇化療（210mg/m2，每3周）。彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：36%（5/14）和24%（4/17）。Y Emi等3用紫杉醇單藥80mg/m2每周治療進(jìn)展期胃癌的II期臨床研究

10、，入組68名患者，54名患者既往接受過姑息化療。彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：22.5%（9/40）和13%（3/13）。還需要PhaseIII臨床來證明。1 Tuan TF, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(4):773-83.2. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer.2002;5(2):90-5.3. Yamamoto M, et al. Surg Today, 2008; 38(11):1013-1020.Today.第二十六頁，共五十一頁。胃癌分子靶向藥物治療第二十七頁，共五十一頁。胃

11、癌的靶向治療逐漸成為研究熱點(diǎn)* TT: Target Therapy; CT: Chemotherapy; MDT: Multidisciplinary Therapy * 數(shù)據(jù)源于website: 28第二十八頁，共五十一頁。胃癌靶向治療細(xì)胞表面受體抑制劑 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met細(xì)胞周期相關(guān)的藥物靶標(biāo)： 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑 表觀遺傳變化的抑制劑： 組蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制劑 下游信號抑制劑： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR其它機(jī)制: MMP inhibitors，COX

12、inhibitors第二十九頁，共五十一頁。靶向治療藥物作用于EGFR 、HER-2的靶向藥EGFR inhibitors: Cetuximab，Panitumumab, MatuzumabEGFR TKI: Gefitinib,ErlotinibHER-2 inhibitors: Trastuzumab, pertuzumab, T-DM1EGFR/HER-2 TKI: Lapatinib作用于VEGF的靶向藥：VEGF inhibitor：AvastinMulti-TKI: Sunitinib, Sorafenib , ApatinibIGF-IR inhibitors: Figitumu

13、mab (CP-751,871)c-Met inhibitors: Foretinib(XL880), ARQ197第三十頁，共五十一頁。ToGA 研究的設(shè)計(jì)HER2-陽性晚期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑(n=290)Ra由研究者的判別來選擇GEJ, 胃食管連接部5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑+ 赫賽汀(n=294)分層因素局部晚期或轉(zhuǎn)移性 胃體部 vs 胃食管連接部可測量 vs 不可測量ECOG 評分 0-1 vs 2卡培他濱 vs 5-FU全球、多中心、隨機(jī)、開放III期臨床研究1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3

14、807 位患者接受篩選1 810 HER2-陽性 (22.1%)第三十一頁，共五十一頁。主要研究終點(diǎn): OS（總生存）時(shí)間 (月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)1.0024681012141618202224262830323436事件FC + TFC事件167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p 值0.0046中位OS13.811.1T, 赫賽汀第三十二頁，共

15、五十一頁。次要研究終點(diǎn): PFS（無進(jìn)展生存）0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020001.0時(shí)間(月)FC + TFC事件226235HR0.7195% CI0.59, 0.85p 值0.0002中位PFS6.75.5處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)第三十三頁，共五十一頁。分子靶向藥物在胃癌發(fā)展：不能倒退！胃癌：分子生物學(xué)特點(diǎn)異質(zhì)性強(qiáng)！根本不是一個(gè)?。⌒盘柾返膹?fù)雜性，相互之間的調(diào)控。靶向藥物的

16、靶點(diǎn)選擇目前僅有經(jīng)證實(shí)了的靶點(diǎn)是HER-2，那么誰是下一個(gè)HER-2？（找到關(guān)鍵標(biāo)志物?。┑谌捻?，共五十一頁。Treatment (trial)SettingPhasenEndpoint XP cetuximab(EXPAND)Advanced GEJ or gastric cancerIII870PFSEOX panitumumab (REAL-3)Advanced GEJ or gastric cancerIII730OSTCF/X or ECF/X panitumumab (ATTAX3)Advanced oesophgo-gastric cancerII100ORRXELOX la

17、patinib (LOGiC)HER2-positive advanced esophagus, stomach or GEJ adenocarcinomaIII454PFSPaclitaxel lapatinib (TYTAN)HER2-positive advanced gastric cancer (2nd line) III260OSBSC ramucirumab (NCT00917384)Metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma (2nd line)III615OSBSC everolimus(GRANITE-1)Advanced gastri

18、c cancer (2nd 3rd line)III633OSECXAvastin（Magic-B）Resectable GC(peri-operation chemo)III1100OSRandomised studies evaluating targeted agents in gastric cancer (globally)BSC = best supportive care第三十五頁，共五十一頁。一項(xiàng)評估表阿霉素/奧沙利鉑/卡培他濱(EOX)聯(lián)合帕尼單抗治療晚期食管胃癌的多中心隨機(jī)研究(REAL3)Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4

19、000.REAL3第三十六頁，共五十一頁。REAL3：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS期望得到1年生存率從45%提高到55% (HR=0.749)次要終點(diǎn)：RR、PFS、毒性、生活質(zhì)量、KRAS突變狀態(tài)的效應(yīng)探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)記物分析2011年10月得到帕尼單抗組的OS顯著較差 (HR=1.53; P=0.006)，使得III期研究中止，所有帕尼單抗組患者交叉接受EOC治療Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.晚期食管、胃食管交界或胃腺癌或未分化癌未經(jīng)治療N=553EOXmEOX-PRE：50mg/m2 iv d1O：130mg/m2 iv d1X：

20、1.25g/m2/d bid d1-21E：50mg/m2 iv d1O：100mg/m2 iv d1X：1g/m2/d bid d1-21P：9mg/kg iv d1REAL3第三十七頁，共五十一頁。REAL3：OS (主要終點(diǎn))Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.10080604020 0061218243036EOX (n=275)：中位11.3個(gè)月；1年46%mEOX-P (n=278)：中位8.8個(gè)月；1年33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013時(shí)間 (月)OS (%)REAL3第三十八頁，共五十一頁。R

21、EAL3：PFSWaddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.10080604020 0061218243036EOX (n=275)：中位7.4個(gè)月；1年21%mEOX-P (n=278)：中位6.0個(gè)月；1年20%HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068時(shí)間 (月)PFS (%)REAL3第三十九頁，共五十一頁。REAL3：3/4級毒性Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.EOX (n=269)mEOX-P (n=272)毒性 (%)3級4級3級4級P值嘔吐8.20.07.

22、40.0-黏膜炎0.00.05.10.00.001腹瀉10.40.717.30.00.041嗜睡11.20.716.90.0-手足綜合征4.80.05.90.0-周圍神經(jīng)病變6.70.01.10.00.001DVT3.00.03.31.1-肺栓塞0.04.50.07.0-皮疹0.70.001感染1.1-發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少1.50.029中性粒細(xì)胞減少5.90.001貧血0.4-血小板減少0.00.029低血鉀1.1-低鎂血癥0.40.04.00.70.001總體3

23、-5級毒性70.375.00.216REAL3第四十頁，共五十一頁。REAL3：KRAS和PIK3CA突變是預(yù)后因素Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.10080604020 001020304010080604020 0010203040時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)OS (%)OS (%)KRAS野生型 (n=165)中位：10.0個(gè)月KRAS突變型 (n=10)中位：6.0個(gè)月HR=2.195%CI=1.10-4.05P=0.025PIK3CA野生型 (n=156)中位：10.0個(gè)月PIK3CA突變型 (n=4)中位：4.0個(gè)月HR=3.

24、295%CI=1.01-10.40P=0.048PTEN/HER-2沒有預(yù)后價(jià)值；目前無法可靠地研究預(yù)測作用REAL3第四十一頁，共五十一頁。REAL3：研究結(jié)論EOC基礎(chǔ)上增加帕尼單抗在未經(jīng)選擇的胃食管癌患者中無獲益帕尼單抗組較差OS的原因可能是化療給藥的降低奧沙利鉑與卡培他濱給藥劑量更低中位治療周期數(shù)更少KRAS與PIK3CA突變是可能的負(fù)面預(yù)后生物標(biāo)志物Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.REAL3第四十二頁，共五十一頁。卡培他濱-奧沙利鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌的II期研究Iqbal S, et al.

25、2012 ASCO Abstract 4096.XELOX +cetuximab第四十三頁，共五十一頁。研究設(shè)計(jì)與方法卡培他濱0.85g/m2 bid d1-14+奧沙利鉑130mg/m2 IV d1+西妥昔單抗 400mg/m2起始后250mg/m2 IV d1,8,15; q21d既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性/不可切除可測量疾病患者主要終點(diǎn)：4個(gè)月時(shí)進(jìn)展患者次要終點(diǎn)：ORRPFSOS毒性分子標(biāo)志物Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.XELOX +cetuximab第四十四頁，共五十一頁。基線特征與研究結(jié)果基線特征N=61胃癌 (n)59胃食管交界癌 (

26、n)2男性 (n)42女性 (n)19中位年齡 (歲)56 范圍28-86可評估患者 (n)54研究結(jié)果N=614個(gè)月PFS (%)61中位PFS (月)5.4RR50 CR1.9 PR48.1 SD40.7變?yōu)榭汕谐?.7中位OS (月)14.9Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.LRIG4與PAI的SNP與RR及PFS顯著相關(guān)RR：G/G 67% vs. A/A 17%；P=0.044中位PFS：5G/4G 5.8個(gè)月 vs. 5G/5G 3.4個(gè)月； P=0.017LRIG4=EGF信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)因子PAI1參與腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、遷移和

27、粘附XELOX +cetuximab第四十五頁，共五十一頁。研究結(jié)果 (續(xù))3/4級毒性 (%)N=61總體65厭食13.3腹瀉13.3乏力13.3惡心15嘔吐153級毒性 (%)N=61手足綜合征5.3痤瘡樣皮疹3.3研究結(jié)論：XELOX聯(lián)合西妥昔單抗是具有活性的治療方案，療效與目前已有的方案可比與RR和PFS相關(guān)的SNP可優(yōu)化患者選擇Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.XELOX +cetuximab第四十六頁，共五十一頁。一項(xiàng)比較Rilotumumab或安慰劑聯(lián)合表柔比星/順鉑/卡培他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界癌的II期研究中MET通

28、路生物標(biāo)志物的評估Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.Rilotumumab+ECF第四十七頁，共五十一頁。研究設(shè)計(jì)病理學(xué)確診的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管交界癌既往未針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療Rilotumumab 15mg/kg + ECX q3wRilotumumab 7.5mg/kg + ECXq3w安慰劑 + ECXq3wRRilotumumab：一種研究性的人源化單克隆抗體，MET抑制劑13個(gè)國家、42個(gè)中心隨機(jī)入組121例患者主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：OS、ORR、PK、生物標(biāo)志物Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.Rilotumumab+ECF第四十八頁，共五十一頁。研究結(jié)果：PFS與OS (