ICU抗菌藥物優(yōu)化治療課件

1、ICU抗菌藥物優(yōu)化治療Optimal AntimicrobialTherapy in theIntensive Care Unit抗菌藥物優(yōu)化治療早期、快速、恰當(dāng)抗生素治療可以減少ICU重癥感染患者死亡率及發(fā)病率。早期治療意義重大；本文討論ICU常用抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)使用原則。（內(nèi)酰胺，喹諾酮類、氨基糖甙類、萬古霉素）。抗菌藥物優(yōu)化治療1.不同感染部位，藥物濃度不同及藥物劑量選擇，減少耐藥、保護(hù)未來抗生素使用；2.聯(lián)合用藥優(yōu)化策略；3.合理藥物劑量及給藥時(shí)間，優(yōu)化藥效；藥物作用藥動(dòng)學(xué)（PK）：籠統(tǒng)定義為人體對(duì)藥物代謝的影響；藥效學(xué)（PD）：指藥物對(duì)人體產(chǎn)生效果包括治療為目的（抑菌及殺菌），

2、治療無目的藥物誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)。MICMIC：在人工培養(yǎng)基，特定時(shí)間內(nèi)抑制明顯微生物增長(zhǎng)，最低藥物濃度即最小抑菌濃度。藥效學(xué)參數(shù)，用來描述抗菌藥物以及人體生理活動(dòng)之間的關(guān)系。1.不反應(yīng)病人生理狀況；2.靜態(tài)的，給藥期間不能動(dòng)態(tài)反應(yīng)藥物濃度觀察?？咕幬锼幮W(xué)：“濃度-時(shí)間曲線”Antimicrobial Pharmacodynamics: “The Shape of the ConcentrationTime ProfileCurve Makes a Difference”MIC指導(dǎo)抗菌藥物治療、局限性；提出“濃度-時(shí)間曲線” ：1.抗菌藥物峰濃度/MIC（峰值/ MIC值）2.AUC/MIC（

3、藥物暴露曲線下面積/MIC值）；3. 超過MIC時(shí)間（t MIC）；與抗菌藥物效果密切相關(guān)，以更好的預(yù)測(cè)抗菌療效一項(xiàng)銅綠假單胞菌感染老鼠膿毒癥模型標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅沙星應(yīng)用，80mg/kg，隨著MIC值增加，死亡率增加。同樣藥物濃度下，MIC增加，藥物反應(yīng)率下降。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理臨床實(shí)踐運(yùn)用Application of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Principles to Clinical Practice蒙特卡羅模型(MCS)：結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)(PK),PD和MIC數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)抗生素方案；獲得高效的PD效果。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原理一組病人或志愿者，特定藥物治療下，在m

4、g/kg的基礎(chǔ)上, 運(yùn)用蒙特卡羅模型，可以監(jiān)測(cè)到濃度-時(shí)間曲線的變化峰值血清濃度和AUC24h變化感染部位的濃度ADDITIONAL PK/PD CONSIDERATIONSConcentrations at Site of Infection大多數(shù)臨床藥效學(xué)及Monte Carlo模擬研究都集中在 血漿濃度中；評(píng)估抗生素PK/PD時(shí)，考慮感染部位濃度同樣重要。感染部位的濃度血漿中藥物濃度不能達(dá)到感染部位濃度。美羅培南為例，VAP患者中，上皮細(xì)胞平均藥物濃度只能達(dá)到25%。因此，臨床上設(shè)計(jì)抗感染策略時(shí)，應(yīng)該重點(diǎn)考慮特殊感染部位藥物濃度，尤其對(duì)于難以滲透的上皮細(xì)胞層。缺點(diǎn)：1.可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥

5、，并且毒性反應(yīng)及成本超過任何單用藥物。2.本身存在拮抗，無法有效抑制細(xì)菌復(fù)制。藥物相互作用藥物協(xié)同、疊加、拮抗。疊加性類似于增加藥物本身以及擴(kuò)大暴露曲線下面積；抑菌作用：拮抗疊加協(xié)同；藥物相互作用美羅培南+妥布霉素耐藥性試驗(yàn)1.增加任何一種藥物濃度，耐美羅培南耐藥菌數(shù)量下降；2.增加妥布霉素藥物濃度，耐藥菌效果美羅培南顯示兩種藥物聯(lián)合用藥，可以抑制耐藥菌產(chǎn)生，相互作用有重要意義藥物相互作用另1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，通過時(shí)間-濃度曲線面積用來檢測(cè)抗生素相互作用評(píng)估美羅培南+氧氟沙星對(duì)綠膿桿菌作用美羅培南+左氧氟沙星具有抗菌協(xié)同作用藥物相互作用利福平+莫西沙星結(jié)核桿菌抗菌療效：輕微但顯著的拮抗作用抑制耐藥性：存

6、在協(xié)同作用提示如果能較好地抑制細(xì)菌耐藥，輕微的拮抗作用可以接受-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性，延長(zhǎng)給藥時(shí)間Clinical Correlation for b-lactams: Prolonged Infusion延長(zhǎng)給藥時(shí)間優(yōu)化策略。延長(zhǎng)給藥時(shí)間0.5至1h可獲得2種優(yōu)化效果。1.持續(xù)較低的峰值濃度藥物，細(xì)菌殺滅率不是濃度依賴性。2.藥物濃度可以持續(xù)MIC值。-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性臨床相關(guān)性一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，延長(zhǎng)給藥時(shí)間以及持續(xù)靜脈應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦（TZP），PTA曲線面積沒有差別；且延長(zhǎng)用藥時(shí)間，重癥患者治療中獲最益。-內(nèi)酰胺類抗生素臨床相關(guān)性一項(xiàng)回顧性研究中，由銅綠假單胞菌引起的感染患者短

7、期（每小時(shí)）輸注與延長(zhǎng)時(shí)間給藥對(duì)照。APACHE評(píng)分17分延長(zhǎng)輸液（14d的死亡率和住院時(shí)間無顯著差異）。APACHE評(píng)分17分，死亡率顯著降低（12.2%VS31.6%；P 0.04）平均住院天數(shù)（21dVS38d， P0.02）。-內(nèi)酰胺類抗生素策略延長(zhǎng)-內(nèi)酰胺類抗生素給藥時(shí)間，達(dá)到抗生素優(yōu)化治療策略，接近最大的細(xì)菌殺死率，危重病人治療組提供較好治療效果。喹諾酮類藥物作用機(jī)制QUINOLONE ANTIMICROBIALSMechanism of Action完全合成的化合物，抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制早期抗菌效果弱，易快速導(dǎo)致細(xì)菌耐藥?，F(xiàn)代喹諾酮類藥物，結(jié)構(gòu)改變，抗菌效果強(qiáng)及抗菌譜廣。喹諾酮類

8、藥物濃度依賴性抗菌藥物濃度增加殺菌效果增強(qiáng)，產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的抗生素后效應(yīng)通常通過AUC / MIC預(yù)測(cè)抗菌療效，有時(shí)依據(jù)峰濃度/ MIC 喹諾酮類藥物臨床相關(guān)性早期一項(xiàng)以環(huán)丙沙星為研究對(duì)象的藥效學(xué)研究輕度的呼吸道感染（n 558），皮膚組織感染（n 59）菌血癥（n 54），復(fù)雜性尿路感染（n 53）。AUC / MIC與抗菌藥物療效具有明顯相關(guān)性；AUC / MIC 125AUC / MIC 250獲得最佳抗菌活性。喹諾酮類藥物一項(xiàng)前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP療效左氧氟沙星500mg/d。研究表明：1.感染部位、峰濃度/ MIC決定抗感染療效2.不論峰濃度/ MIC比值，尿路感染均治療

9、成功。3.呼吸道感染，峰值濃度/ MIC比值8.9，治療效果90%；4. 皮膚感染峰值濃度/ MIC比值16.3，90%。一項(xiàng)在醫(yī)院獲得性感染的治療：左氧氟沙星：劑量750mg，平均年齡53歲AUC / MIC 87， 81%根除病原體可能性 87， 51%。結(jié)論：1.隨著年齡增加，抗感染療效下降。 2.AUC / MIC 87，療效有重大影響推薦：左氧氟沙星MIC值為0.5mg/L， 750mg/d，IV氨基糖苷類抗生素作用機(jī)制1.典型的濃度依賴型殺菌劑；2.通過不同的機(jī)制產(chǎn)生濃度依賴的效果；3. 主要作用位點(diǎn)在細(xì)胞質(zhì)中的核糖體的30S亞基。腎毒性的機(jī)制毒性反應(yīng)，特別是腎毒性，曾經(jīng)一段時(shí)間內(nèi)

10、很少使用此類藥物。在ICU中，腎毒性造成造成腎功能喪失，死亡率增加可高達(dá)40%；腎毒性的機(jī)制氨基糖苷類抗生素：腎小球過濾作用部位：近端腎小管上皮細(xì)胞；腎毒性轉(zhuǎn)運(yùn)過程飽和，腎小管上皮細(xì)胞攝取下降，產(chǎn)生腎毒性。每日多次劑量應(yīng)用后加快速腎毒性產(chǎn)生。1次/d或定量脈沖式應(yīng)用，療程7d，產(chǎn)生腎毒性。氨基糖苷臨床相關(guān)性峰值濃度/ MIC和AUC / MIC預(yù)后影響一項(xiàng)HAP回顧性研究中，AUC / MIC為156，在治療7d，90%獲得滿意效果、且腎毒性發(fā)生率最低一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)1次或2次/d治療劑量，7d，對(duì)照1次/d的給藥組,7d后腎毒性為低概率推薦：重癥患者中，1次/d，限制治療期為7天，顯著避

11、免腎毒性發(fā)生 萬古霉素及作用機(jī)制萬古霉素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。動(dòng)物模型、體外實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)提示AUC/MIC比值是最佳的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。總體來說，當(dāng)萬古霉素AUC/MIC 400，達(dá)到最佳微生物優(yōu)化效果。萬古霉素腎毒性機(jī)制早期嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，腎毒性及耳毒性 1.配方中雜質(zhì)，現(xiàn)代制劑減少雜質(zhì)，毒性反應(yīng)尤其 是腎 毒性明顯減少2. 動(dòng)物模型中，無雜質(zhì)制劑減少治療劑量毒性反應(yīng)。腎毒性機(jī)制：近端腎小管產(chǎn)生氧化反應(yīng)抗氧化劑、西司他丁可以保護(hù)萬古霉素誘導(dǎo)的腎臟損害。一份1年內(nèi)社區(qū)醫(yī)院感染金葡菌數(shù)據(jù)報(bào)告。分析顯示：1.AUC / MIC比350-400，患者的預(yù)后相關(guān)。 評(píng)估萬古霉素治療策略2.MIC值0.5mg/L，標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬古霉素1g/q12h AUC / MIC比為400，90%殺菌效果；3.MIC值1或2mg/L，殺菌效果70%和22%，萬古霉素劑量至3到4g/d。增加劑量獲得目標(biāo)值，兼顧腎毒性監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)回顧性分析顯示與已知對(duì)腎毒性無損害的利奈唑胺對(duì)照： 萬古霉素劑量增加，腎毒性顯著升高。另一項(xiàng)