乙肝病毒基礎(chǔ)知識(shí)及名正課件

1、慢性乙型與病毒基礎(chǔ)梳理及抗病藥物名正（ADV）產(chǎn)品經(jīng)理：謝文學(xué)Tel：152156989191慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹1慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹1、乙肝病毒基因組基因組結(jié)構(gòu) 3.2kb的部分雙鏈DNA.正負(fù)鏈,負(fù)鏈L鏈有四個(gè)開(kāi)放讀碼框（ORF）。S基因：前S1區(qū).前S2區(qū).S區(qū)。C基因：由前C基因和C基因組成。X基因：調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平（cP）。P基因：編碼末端蛋白，包括逆 轉(zhuǎn)錄酶和RNA酶HcccDNA:合成病毒RNA的模板;慢性 HBV感染根源。42、病原學(xué)檢查中文名字英文名字單項(xiàng)陽(yáng)性有什么意義乙

2、肝表面抗原 HBsAg陽(yáng)性表示感染了乙肝病毒并不反映病毒有無(wú)復(fù)制、復(fù)制程度、傳染性強(qiáng)弱乙肝表面抗體HBsAb（抗HBs）陽(yáng)性表示對(duì)乙肝病毒的感染具有保護(hù)性免疫作用乙肝疫苗接種者，若僅此項(xiàng)陽(yáng)性，應(yīng)視為乙肝疫苗接種成功，獲得免疫力乙肝e抗原 HBeAg陽(yáng)性說(shuō)明傳染性強(qiáng)，持續(xù)陽(yáng)性3個(gè)月以上則有慢性化傾向乙肝e抗體HBeAb（抗Hbe）陽(yáng)性說(shuō)明病毒復(fù)制減少，傳染性弱，但并非沒(méi)有傳染性乙肝核心抗體HBcAb（抗HBc）陽(yáng)性說(shuō)明既往感染過(guò)乙肝病毒解讀結(jié)果未感染過(guò)乙肝病毒需接種乙肝疫苗解讀大三陽(yáng)乙肝病毒感染，病毒復(fù)制活躍，有傳染性并不能提示病情是否嚴(yán)重不接種乙肝疫苗+解讀小三陽(yáng)大多數(shù)情況下表示乙肝病毒復(fù)制減

3、少。仍然有傳染性由“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)向“小三陽(yáng)”，并不意味著乙肝病毒復(fù)制完全停止，少數(shù)“小三陽(yáng)”病人其血清HBV-DNA持續(xù)陽(yáng)性，病毒復(fù)制活躍，病情較嚴(yán)重，病情進(jìn)展迅速，見(jiàn)于病毒變異不接種乙肝疫苗+解讀三抗陽(yáng)約99%的人均為曾感染過(guò)乙肝病毒，現(xiàn)已痊愈，且已對(duì)乙肝獲得免疫力不接種乙肝疫苗+57應(yīng)答不佳的定義EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義原發(fā)無(wú)應(yīng)答核苷（酸）類(lèi)似物治療依從性良好的患者，治療12周時(shí)HBVDNA較基線(xiàn)下降幅度1log10IU/ml或24周時(shí)HBVDNA較基線(xiàn)下降幅度2log10IU/ml，但仍然可以檢測(cè)到。EASL Clinical Practice Guidelines. J He

4、patol 2009; 50:227-242.78乙型肝炎治療的目的 慢性乙型肝炎治療的主要是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制、緩解肝臟疾病和改善臨床預(yù)后要 點(diǎn)乙型肝炎治療的目的持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制清除或最大限度持續(xù)抑制血清中HBV DNA至檢測(cè)不到的水平HBeAg向HBeAg抗體的血清轉(zhuǎn)化HBsAg向HBsAg抗體的血清轉(zhuǎn)化緩解肝臟疾病ALT水平正常肝活檢顯示炎癥減輕肝臟組織學(xué)改善改善臨床預(yù)后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危險(xiǎn)提高生存率8何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療？HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者對(duì)于HBV DNA定量1105拷貝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝組織學(xué)

5、檢查顯示Knodell HAI4，或G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療組織學(xué)活動(dòng)指數(shù) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者對(duì)于HBV DNA定量1104拷貝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI4，或 G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療 Ref： 慢乙肝指南10代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生 失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療指征為HBV DNA陽(yáng)性，ALT正常或升高治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制

6、，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。 何時(shí)開(kāi)始抗病毒治療？11病毒治療的終點(diǎn)？2015年慢性乙型肝炎指南12ReverseTrancription核苷類(lèi)藥物抗乙肝病毒機(jī)制干擾HBVDNA復(fù)制XX拉米夫定恩曲它濱替比夫定克拉夫定阿德福韋替諾福韋恩替卡韋 L- 核 苷無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯核苷類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606 由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制HBV復(fù)制環(huán)節(jié)不同，導(dǎo)致抗病毒能力、耐藥發(fā)生率及安全性等方面存在較大的差異1. Lo

7、carnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HI

8、GH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無(wú)法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累

9、積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無(wú)法獲得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%核苷類(lèi)藥物耐藥比較17核苷類(lèi)藥物耐藥機(jī)理拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韋（ADV）：僅一個(gè)耐藥位點(diǎn)變異就發(fā)生耐藥恩替卡韋（ETV）：需同時(shí)出現(xiàn)3個(gè)耐藥位點(diǎn)變異才表現(xiàn)耐藥病毒耐藥的臨床后果病毒耐藥的出現(xiàn)使后續(xù)治療的療效降低病毒耐藥的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床效果病毒反彈, 血清轉(zhuǎn)氨酶升高, HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進(jìn)展肝癌病人出現(xiàn)肝功能失代償，甚

10、至死亡肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高公共衛(wèi)生危害耐藥病毒株的傳播免疫逃逸？Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 5671慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡(jiǎn)介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹 產(chǎn)品介紹阿德福韋酯2002年9月首次在美國(guó)批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療CHB2005年4月在中國(guó)批準(zhǔn)作用機(jī)制：是阿德福韋的口服前體藥物 阿德福韋二磷酸鹽是活性形式 HBV DNA 聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與dATP競(jìng)爭(zhēng)性和HBV DNA聚合酶結(jié)合，插入正在延長(zhǎng)的DNA鏈中，使其合成終止不抑制cccDNA不僅對(duì)野生型HBV有抗病毒活性，對(duì)拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性名正TM _活性更高的E晶型阿

11、德福韋酯膠囊E晶型優(yōu)勢(shì)之一：活性更高名正TM和賀維力人體生物等效性試驗(yàn)研究研究單位： 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析室試驗(yàn)時(shí)間： 2006.022006.05參比制劑： 中國(guó)葛蘭素史克（天津）有限公司生 產(chǎn)的阿德福韋酯片（批號(hào)：05080040） 受試制劑： 名正（批號(hào)：051208）E晶型優(yōu)勢(shì)之二：工藝創(chuàng)新 名正TM E晶型制備工藝先進(jìn)，不含形態(tài)晶型制備過(guò)程中使用的對(duì)人體有害的有機(jī)溶劑，如二正丁基醚、乙酸異丙酯等Ref： 中國(guó)專(zhuān)利，公開(kāi)號(hào)CN1251592A 中國(guó)專(zhuān)利，公開(kāi)號(hào)CN1396170AE晶型優(yōu)勢(shì)之三：質(zhì)量穩(wěn)定名正TM濕熱加速試驗(yàn)（40，相對(duì)濕度75%） 6個(gè)月后質(zhì)量

12、穩(wěn)定 時(shí)間（月）考察項(xiàng)目外觀(guān)阿德福韋酯含量（%）熔點(diǎn)（）0白色結(jié)晶性粉末98.791.492.81白色結(jié)晶性粉末98.891.493.22白色結(jié)晶性粉末98.791.192.83白色結(jié)晶性粉末98.791.392.86白色結(jié)晶性粉末98.691.493.0加速試驗(yàn)是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或者物理變化，來(lái)預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性。是藥物穩(wěn)定性測(cè)試的主要手段之一。 名正TM膠囊制劑 藥物穩(wěn)定第二重保障 膠囊劑制備時(shí)不加粘合劑和壓力，能保持E晶型的穩(wěn)定，在胃腸道中崩解快，呈效快，吸收好膠囊劑可防護(hù)藥物不受濕氣、氧、光線(xiàn)的作用，穩(wěn)定性增強(qiáng)名正TM臨床研究 HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者拉米夫定治療后YMDD突變

13、耐藥的慢性乙型肝炎患者23例病理組織學(xué)研究結(jié)果整理中 名正TM和賀維力人體生物等效性試驗(yàn)研究 -目前國(guó)內(nèi)臨床研究最齊全臨床研究參與單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京佑安醫(yī)院中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院西安交通大學(xué)第一醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 統(tǒng)計(jì)分析：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系名正TM治療慢性乙型肝炎病人的隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究結(jié)果北京大學(xué)第一醫(yī)院 斯崇文教授48周臨床研究的設(shè)計(jì)HBV野生株HBeAg+60周0周YMDD突變耐藥ADV 10 mg ADV 10mg ADV 10mg PLAA組（n=114）B組（n=116）甲組12周48周LAM+ADV10mg乙組

14、C組（n=29）D組（n=29）LAM+PLA ADV 10mg 。療效評(píng)估主要療效指標(biāo)HBVDNA與基線(xiàn)相比，HBVDNA下降的對(duì)數(shù)值血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰率：HBVDNA300copies/mlHBVDNA有效抑制率：與基線(xiàn)相比， log10 HBV DNA值下降2log10次要療效指標(biāo)ALTALT復(fù)常率ALT（x ULN）水平的變化HBeAgHBeAg轉(zhuǎn)陰率HBeAg/ HBeAb血清轉(zhuǎn)換48周治療期間HBVDNA降低幅度名正TM治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者的療效12周對(duì)HBVDNA療效陰轉(zhuǎn)：HBVDNA1103copies/ml有效：和基線(xiàn)比較，log10HBVDNA值下降2 總

15、有效：陰轉(zhuǎn)+有效P=0.000012周對(duì)ALT復(fù)常P= 0.035名正TM治療HBeAg+患者48周療效總結(jié)轉(zhuǎn)陰：HBVDNA1103copies/ml48周治療期間HBVDNA降低幅度名正TM治療拉米夫定治療后發(fā)生YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效12周對(duì)HBVDNA療效陰轉(zhuǎn)：HBVDNA1103copies/ml有效：和基線(xiàn)比較，log10HBVDNA值下降2 總有效：陰轉(zhuǎn)+有效P=0.000YMDD變異患者治療48周療效總結(jié)轉(zhuǎn)陰：HBVDNA1103copies/ml名正TM治療慢性乙肝48周綜合療效完全應(yīng)答：HBVDNA陰性、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常部分應(yīng)答：血清HBVDN

16、A轉(zhuǎn)陰或其下降2log10值 無(wú)應(yīng)答： 未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)名正TM 目前國(guó)內(nèi)上市的唯一擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的阿德福韋酯。擁有20年專(zhuān)利保護(hù)。專(zhuān)利情況專(zhuān)利類(lèi)型發(fā)明專(zhuān)利產(chǎn)品專(zhuān)利方法專(zhuān)利化學(xué)藥方面通式化合物專(zhuān)利優(yōu)選化合物專(zhuān)利化合物晶型專(zhuān)利阿德福韋酯在中國(guó)無(wú)化合物專(zhuān)利保護(hù)，因此其化合物晶型專(zhuān)利保護(hù)是強(qiáng)保護(hù)！Ref: 與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)定.名正TM 專(zhuān)利晶型 強(qiáng)保護(hù)目前國(guó)內(nèi)上市的- 唯一自主擁有晶型專(zhuān)利權(quán)的阿德福韋酯！-美國(guó)吉爾利德公司擁有阿德福韋酯晶型（）的中 國(guó)專(zhuān)利，并已許可給葛蘭素公司使用。-除此之外，國(guó)內(nèi)尚無(wú)擁有晶型專(zhuān)利的阿德福韋酯生 產(chǎn)上市Ref: 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.專(zhuān)利實(shí)施許可合同備案.名正TM主要特點(diǎn)小結(jié)目前國(guó)內(nèi)上市的唯一自主擁有晶型專(zhuān)利強(qiáng)保護(hù)的阿德福韋酯獨(dú)特的E晶型，活性更高、工藝創(chuàng)新、質(zhì)量穩(wěn)定膠囊劑型，藥物穩(wěn)定的第二重保障目前國(guó)內(nèi)臨床研究最齊全（野生株、變異株、組織學(xué)研究）簡(jiǎn)要處方資料產(chǎn)品名稱(chēng)：名正TM （阿德福韋酯膠囊）適應(yīng)癥：適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)