藥劑學8版14栓劑課件

1、1第二節(jié) 栓 劑始于歐洲千金方，“坐藥”或“塞劑”發(fā)展：半合成脂肪酸酯；自動化生產(chǎn)線2一、概述栓劑（Suppository）系指藥物與適宜基質(zhì)制成的供腔道給藥的固體制劑?？砂l(fā)揮局部或全身作用。3栓劑的種類按作用：局部作用和全身作用栓劑。按應用部位：肛門栓與陰道栓。按制備工藝與釋藥雙層栓；中空栓；緩、控釋栓4魚雷形鴨嘴形5栓劑的特點發(fā)揮局部或全身作用。藥物不受胃腸pH或酶的破壞，避免刺激性藥物對胃黏膜刺激。無肝臟首過作用。對不能或者不愿吞服藥物的患者使用。缺點：不如口服給藥方便。7二、栓劑的基質(zhì)栓劑基質(zhì)分為：油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)局部作用要求釋放緩慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速釋放。8室溫

2、時具有適宜的硬度，當塞入腔道時不變形，不破碎。在體溫下易軟化、融化和溶解；熔點與凝點之差要小；對黏膜無刺激、毒性及過敏性；性質(zhì)穩(wěn)定，油脂性基質(zhì)的酸價在0.2以下，皂化值應在200245間，碘價低于7；具有潤濕或乳化能力；冷壓法及熱熔法制備栓劑，且容易脫膜。理想基質(zhì)的要求酸價：中和1g脂肪油或其它類似物中含有的游離脂肪酸所需 KOH的mg數(shù) 。（酸價高，質(zhì)量差）碘價：100g油脂吸收I2的克數(shù)（碘價高，不飽和鍵多，易氧化）皂化價：水解1g油脂所需要KOH的mg數(shù)。（說明油的種類和純度）10為避免晶型轉(zhuǎn)變，1.緩緩加熱升溫，熔化至2/3時，停止加熱，讓余熱使其完全融化；2.種晶可可豆脂不能與藥物溶

3、液混合時，加乳化劑制成O/W或W/O型乳劑基質(zhì)，吸收水溶液。代用品有烏桕脂、香果脂11香果脂（oleum linderae）樟科植物香果樹的成熟種仁脂肪油純化而成。白色結(jié)晶性粉末或淡黃白色塊狀物。氣微，味淡，熔點3034。25 開始軟化，與烏桕脂合用可克服。 12烏桕脂大戟科植物烏桕樹的種子外層固體脂肪純化而成。主要為各種脂肪酸的甘油酯，白色或黃白色固體，特嗅，熔點38-42 ，釋藥較可可豆脂慢。 14椰油加硬脂酸再與甘油酯化bp35.7-37.9。吸水能力大于20，刺激性小椰油酯15棕櫚油加硬脂酸與甘油酯化對直腸黏膜和陰道黏膜均無不良影響，抗熱能力強，酸價和碘價低，為較好的半合成脂肪酸酯。棕

4、櫚油酯17由硬脂酸與1,2-丙二醇酯化而成，是丙二醇單酯與雙酯的混合物。乳白或微黃色蠟狀固體，略有脂肪臭，遇熱水可膨脹。熔點36-38，對黏膜無明顯刺激性。硬脂酸丙二醇酯18部分國外常用的半合成脂肪酸酯商品型號組成特點Massa EstarinumA、B、C、D、E型，C12-18脂肪酸的甘油單、雙、三酯混合物A型韌性好，B型凝固時間長，C和D型熔點高，E型含表面活性劑。Witepsol，H、W、S、E型，如W35、S55椰油或棕櫚油水解，C12-18脂肪酸的甘油單、雙、三酯混合物bp33.5-35.5 19（二）水溶性基質(zhì)1. 甘油明膠(gelatin glycerin)溶解后起效，釋藥慢，

5、局部作用甘油、明膠、水按比例加熱溶和，蒸去大部分水，放冷凝固即得（ 常用比例2:7:1）。 彈性好，體溫下軟化、溶于分泌液中釋藥。多用于陰道栓劑基質(zhì)。 與蛋白質(zhì)有配伍變化的藥物，不宜選用。202. 聚乙二醇(PEG)易溶于水，熔融法成形，難溶性藥物載體。 PEG1000，38-40；PEG1540，42-46；PEG4000，40-48 ；PEG6000，55-63，不同比例混合使用。吸濕性強，加約20%的水，可減輕刺激性。 處方：PEG1540(4000) 33%，PEG6000 47%，水 20%21乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，為一種表面活性劑。 物態(tài)：液、半固到固態(tài)；易溶

6、于水。 常用型號為188型，商品名pluronic F68，熔點52；促進藥物吸收并起緩釋與延效的作用。3. 泊洛沙姆(poloxamer)22PEG的單、二硬脂酸酯的混合物，含游離乙二醇，白色或微黃色的蠟狀固體。 熔點 3945；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液體石蠟。商品名Myri52，S-40，可與 PEG混合使用，制得崩解、釋放較好的栓劑。4. 聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯類 (polyoxyl 40 stearate)24基質(zhì)進入人體腔道后的液化時間基質(zhì)可可豆脂半合成椰油酯一般脂肪基質(zhì)甘油明膠PEG液化時間/min4-54-51030-5030-50根據(jù)臨床治療目的選用基質(zhì)：局部和全身

7、根據(jù)藥物理化性質(zhì)選用基質(zhì)：選擇與藥物溶解性質(zhì)相反的基質(zhì)25三、附加劑1.表面活性劑 Tween-802. 抗氧劑 如叔丁基羥茴香醚(HBA)、叔丁基對甲酚(BHT)、沒食子酸酯類。 3.硬度調(diào)節(jié)劑 硬化劑 如白蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟；增稠劑 如氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油等。27四、栓劑的制備擠壓成型法（冷壓法）與模制成型法（熱熔法）小量生產(chǎn)用手工制備，大量生產(chǎn)用機器進行操作。281. 藥物與基質(zhì)的混合方法油溶性藥物水溶性藥物不溶性藥物藥物微粉化，再與其他基質(zhì)混合。加少量水制成濃溶液，用羊毛脂吸收，再與其他基質(zhì)混合。直接加入油脂性基質(zhì)溶解，量大時使基質(zhì)熔點降低，加蜂蠟、石蠟。29藥物的重量與同體積

8、基質(zhì)重量的比值稱為該藥的置換價。一般栓模容量固定，容納重量(如1g或2g)是指以可可豆脂為代表的基質(zhì)重量。2. 置換價(displacement value，DV)30 DVWG(MW)G：基質(zhì)栓的平均栓重； M：含藥栓的平均栓重； W：含藥栓的平均含藥重量（標示量）WMGW測定：取基質(zhì)作空白栓，稱得G；另取基質(zhì)與藥物混合制成含藥栓，稱含藥栓重M，每粒栓的含藥重量為W，將這些數(shù)據(jù)代入上式，即求得某藥物對某一新基質(zhì)的置換價。31置換價計算制備含藥栓需基質(zhì)的量X： DVWG(MW) G(MW) WDV (MW) GWDVn：擬制備的栓劑的枚數(shù)。BGWDVn32常用藥物的可可豆脂置換價硼酸1.5蓖麻

9、油1.0沒食子酸2.0鹽酸可卡因1.3鞣酸1.6魚石脂1.1氨茶堿1.1鹽酸嗎啡1.6巴比妥1.2薄荷油0.7次碳酸鉍4.5苯酚0.9次沒食子酸鉍2.7苯巴比妥1.2樟腦2.0水合氯醛1.333制備鞣酸栓劑50粒，每個栓劑含0.2克鞣酸，用可可豆脂作基質(zhì)，栓模容積為2.0克可可豆脂，鞣酸的DV值為1.6，需基質(zhì)多少克？栓重多少？解：設配50個栓劑需基質(zhì)X克 DVWG(MW) BGWDVn（2 0.2/1.6) 50=93.75g B/50M0.2，M2.075g34某含藥為20%的栓劑10枚重20g，空白栓5枚重9g，求該藥物的置換價。 W=20%*20/10=0.4g DVWG(MW) =0

10、.4/9/5-(2-0.4)=2353. 栓劑的制法（1）冷壓法(cold compression method)藥物基質(zhì)銼末冷卻的容器 混勻 手工搓捏成形 裝入模型，壓成一定形狀 效率低，夾帶空氣，不易控制栓重3637（2）熱熔法(fusion method) 應用較廣，多采用機器自動化生產(chǎn)?；|(zhì)銼末水浴或蒸汽加熱加入藥物 熔化模型（潤滑劑）放冷開模取出混勻凝固后削去溢出部分38油脂性基質(zhì)的栓劑，常用肥皂、甘油、95乙醇(1:1:5)混合而得；水溶性或親水性基質(zhì)的栓劑，則用油性潤滑劑，如液體石蠟或植物油。有的基質(zhì)不黏模，如可可豆脂或聚乙二醇類，可不用潤滑劑。栓?？變?nèi)涂的潤滑劑39栓劑模具臥式

11、立式40栓劑的制備示例熔化灌注41栓劑的制備示例冷卻成型開模 42栓劑的制備示例成品43全自動栓劑生產(chǎn)線44吡羅昔康栓【處方】吡羅昔康 10g S-40 500g 共制250枚 【制法】取S-40在水浴上熔化，吡羅昔康研細加入熔化的基質(zhì)中研勻，灌模即得。4546五、栓劑的處方設計擴散釋放吸收藥物擴散、溶解入直腸、陰道分泌液藥物從基質(zhì)中釋放出來通過血管、淋巴管進入體循環(huán)產(chǎn)生全身作用或局部作用47（一）全身作用的栓劑全身作用的栓劑一般要求迅速釋放藥物，特別是解熱鎮(zhèn)痛藥物宜迅速釋放、吸收。 門靜脈下腔靜脈淋巴循環(huán)48影響直腸吸收的因素根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有利于藥物釋放，增加吸收

12、。設計延長在直腸下部停留時間的雙層栓。栓劑應用方法 塞入距肛門2cm為宜；吸收促進劑具體藥物性質(zhì)對其釋放、吸收的影響 與藥物的解離度、溶解度、粒度、配制栓劑的pH值、直腸環(huán)境pH值等有關。49（二）局部作用的栓劑只在腔道局部起作用，選融化或溶解、釋藥速度慢的栓劑基質(zhì)。 水溶性基質(zhì)栓劑因腔道中的液體量有限，溶解受限，釋藥緩慢，有利于發(fā)揮局部藥效。 局部作用在半小時內(nèi)開始，持續(xù)約4h。50六、栓劑的質(zhì)量評價中國藥典2015年版規(guī)定融變時限釋放度重量差異微生物限度51專門裝置進行檢查。脂肪性基質(zhì)的栓劑3粒均應在30min內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時無硬芯；水溶性栓劑3粒在60min內(nèi)全部溶解； 如有一粒

13、不合格應另取3粒復試，均應符合規(guī)定。1. 融變時限522. 重量差異取栓劑10粒，精稱總重量，求得平均粒重，再分別精稱各粒的重量。取每粒重量與平均粒重比較，超出規(guī)定限度的粒數(shù)不多于一粒，并不得超出限度一倍。平均粒重重量差異限度1.0g以下或1.0g101.0g以上至3.0g7.53.0g以上553七、包裝與貯存蠟紙或錫紙包裹。塑料片材（PVC、PVC/PE）經(jīng)栓劑制殼機正壓吹塑成形灌注封口。栓劑應在陰涼干燥處30以下密閉保存。54 八、幾種新型栓劑1.中空栓劑1984年渡邊善造首先報道。栓中有空心部分可填充液體或固體藥物，速釋固體分散體、緩釋材料，緩釋55小兒退熱抗驚中空栓雙氯芬酸 15g 水合氯醛200g 半合成脂肪酸酯 適量 丙二醇 適量 制成1000個直腸栓制法：半合成脂肪酸酯35-40 水浴熔化，迅速注入栓模，翻轉(zhuǎn)使中間未凝固基質(zhì)流出，形成空腔，于空腔內(nèi)注入丙二醇的藥液，尾部用同樣基質(zhì)熔封，刮平?？冢瑔⒛０b。56 內(nèi)外層：含不同藥物 上下層：上、水、緩；下、脂、速 上空，阻止藥物向上擴散 配伍禁忌藥物提高生物利用度2. 雙層栓劑57藥物微囊栓劑微囊栓劑具有血藥濃度穩(wěn)定，維持時間長等優(yōu)點，控釋效果取決于微囊所用的囊材和制備方法。如吲哚美辛緩釋栓。 3.微囊栓：緩釋58利用滲透壓原理制成，由栓