臨床藥理學(xué)第一、二、三章課件

1、臨床藥理學(xué)第一章 緒論一 發(fā)展概況1 臨床藥理學(xué)的概念 是一門新興的獨(dú)立學(xué)科；是藥理學(xué)的分支；是研究藥物與人體之間相互作用（包括藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)）的學(xué)科。 2 臨床藥理學(xué)的發(fā)展 20世紀(jì)30年代：概念提出 20世紀(jì)60年代起開始迅速發(fā)展： 建立臨床藥理室 講述臨床藥理學(xué)課程 成立臨床藥理學(xué)會(huì) 出版臨床藥理學(xué)期刊、專著 召開臨床藥理學(xué)會(huì)議二 臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容 1 藥效學(xué) 2 藥動(dòng)學(xué) 3 毒理學(xué) 4 臨床研究 5 藥物相互作用研究三 臨床藥理學(xué)的職能 1 新藥的臨床研究與評(píng)價(jià) 2 上市藥物的再評(píng)價(jià) 3 藥品不良反應(yīng)的監(jiān)察 4 承擔(dān)臨床藥理學(xué)的教學(xué)與培訓(xùn) 5 開展臨床藥理學(xué)服務(wù)四 新藥的臨床藥理評(píng)

2、價(jià) 五 臨床研究的方法學(xué)六 臨床研究的道德要求 赫爾辛基宣言 1 研究為醫(yī)學(xué)服務(wù) 2 維護(hù)受試者權(quán)益 3 尊重受試者人格和知情同意的權(quán)利 臨床藥理學(xué)第二章 臨床藥代動(dòng)力學(xué)二 藥物的體內(nèi)過(guò)程 2 分布 （1）血漿蛋白結(jié)合率 （2）藥物向組織分布、蓄積 （3）藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布 （4）胎盤屏障 3 代謝 （1）年齡差異 （2）遺傳多態(tài)性 （3）病理狀態(tài) （4）藥物誘導(dǎo)或抑制 二 藥物的體內(nèi)過(guò)程 4 排泄 （1）腎排泄 1）腎小球?yàn)V過(guò) 2）腎小管分泌 3）腎小管重吸收 （2）膽汁排泄 三 藥代動(dòng)力學(xué)原理 2 速率過(guò)程 （1）一級(jí)速率過(guò)程 （2）零級(jí)速率過(guò)程 （3）米-曼氏速率過(guò)程 一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)

3、動(dòng)力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無(wú)關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥時(shí)曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0三 藥代動(dòng)力學(xué)原理 3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) （1）半衰期：t1/2 1）生物半衰期是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間； 2）血漿半衰期是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí) 間； 3）消除半衰期是指消除相時(shí)血漿藥物濃度降低一半所需 的時(shí)間 ；在調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時(shí)間有重要作 用。 （2）*表觀分布容積：Vd 1）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度 與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容 積； 2）是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間 3）

4、代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān) 系的一個(gè)比例常數(shù) 三 藥代動(dòng)力學(xué)原理 3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) （3）清除率：CL 1）指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。 2）總清除率：CL總 = CL腎 +CL腎外 （4）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積：AUC 1）可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量； 2）是反映生物利用度藥物制劑差異的重要參數(shù)之一。 （5）生物利用度 1）概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血循環(huán)的速度和 程度。 2）意義：評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥 途徑的依據(jù)之一。 3）分類：絕對(duì)生物利用度（F）；相對(duì)生物利用度（Fr)臨床藥理學(xué)第三章 治療藥物監(jiān)測(cè)與 給藥方案一 治療藥物監(jiān)測(cè)（TM

5、D） 1 概述 （1）定義：以臨床藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床 醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，與現(xiàn)代分析檢測(cè)技術(shù) 相結(jié)合的應(yīng)用性邊緣學(xué)科。 （2）發(fā)展：藥物效應(yīng)生理生化指標(biāo)藥物 濃度 （3）分類：廣義，藥物效應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物濃度監(jiān) 測(cè)；狹義，藥物濃度監(jiān)測(cè)。藥物效應(yīng)監(jiān)測(cè)：根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)判斷療效，調(diào)整劑量。如降壓藥：心電監(jiān)護(hù)；抗凝藥：凝血酶原時(shí)間；降糖藥：血糖、尿糖血藥濃度監(jiān)測(cè)：藥物本身并不具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)，不能根據(jù)藥物效應(yīng)作為劑量個(gè)體化的標(biāo)準(zhǔn)。如抗癲癇藥預(yù)防大發(fā)作，苯妥英鈉300 mg/d，大多數(shù)病人可獲得預(yù)防效果；少數(shù)病人：產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂中毒。一 治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD） 2 血藥濃度與與藥理效應(yīng)

6、醫(yī)囑劑量 影響因素 病人服從情況 醫(yī)療差錯(cuò) 實(shí)際劑量 吸收 分布 生物轉(zhuǎn)化 排泄 血藥濃度 被動(dòng)擴(kuò)散 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 靶器官、組織的藥物濃度 功能狀態(tài) 結(jié)合干擾 產(chǎn)生耐藥性 藥理效應(yīng)劑量、血藥濃度與藥理效應(yīng)的關(guān)系及其影響因素一 治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD） 3 TDM的臨床指征（1）有效血藥濃度范圍窄的藥物：如地高辛、慶大霉素；（2）藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大的藥物：如三環(huán)類抗抑郁藥；（3）非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程的藥物：如苯妥英、茶堿、水楊酸；（4）懷疑中毒：毒性反應(yīng)與疾病癥狀類似者：苯妥英治療癲癇發(fā)作、 普魯卡因胺治療心律失常；（5）特殊疾病狀態(tài)：影響藥物的吸收和代謝，如胃腸道、肝、腎功能 障礙；（6）長(zhǎng)期用藥：判斷患

7、者用藥的依從性、耐藥性；已知或未知原因的 藥效改變；（7）診斷和處理藥物中毒：尤其是通過(guò)臨床癥狀不能判斷的情況；（8）聯(lián)合用藥時(shí)，藥效改變：如紅霉素與茶堿合用時(shí)，茶堿的血藥濃 度增加而效應(yīng)增強(qiáng)；（9）其它： 1）預(yù)防用藥：在短期內(nèi)難以判斷能否達(dá)到預(yù)防效果的藥物，如 茶堿預(yù)防哮喘，CsA器官移植術(shù)后抑制排斥反應(yīng)； 2）為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。 一 治療藥物監(jiān)測(cè)（TMD） 4 TDM的實(shí)施方法（1）TDM流程 申請(qǐng)取樣測(cè)定數(shù)據(jù)處理結(jié)果判斷（2）取樣時(shí)間 單次給藥、多次給藥、緊急情況（3）測(cè)定目標(biāo)物 原形藥物、游離藥物、活性代謝物、對(duì)應(yīng)體（4）測(cè)定方法 光譜、色譜、質(zhì)譜、免疫 5 TDM的分析與處理

8、（1）基礎(chǔ) 患者的生理、病理狀態(tài)，用藥情況；藥物的有效血藥濃度范圍；患 者TDM后獲得的血藥濃度信息（2）分析原因（3）處理：調(diào)整個(gè)體化給藥方案，制定相應(yīng)臨床措施及應(yīng)急預(yù)案二 給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整 1 給藥劑量的確定（1）維持劑量（Dm） 藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量（2）負(fù)荷劑量（DL) 臨床上為了使藥物盡快到達(dá)穩(wěn)態(tài)，先給予一 個(gè)劑量使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，該劑量稱 為負(fù)荷劑量。 二 給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整 2 給藥間隔時(shí)間的確定 給藥間隔時(shí)間宜選取易于控制的時(shí)間，再 調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量 （1）t1/2 24 h的藥物：一般每日給藥一次，給藥間隔小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑

9、量。 （2）t1/2在6 h 24 h的藥物：如治療窗較寬，給藥間隔通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量大約為2倍的維持劑量；如治療窗較窄，應(yīng)降低維持劑量、縮短給藥間隔時(shí)間。 （3）t1/2 6 h的藥物：如治療窗較寬，采用高劑量長(zhǎng)間隔的方法，初始劑量等于維持劑量；如治療窗較窄，建議靜脈輸注。二 給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整 3 調(diào)整方法 （1）一點(diǎn)法和重復(fù)一點(diǎn)法 劑量個(gè)體化：首先考慮K及Vd的改變 D=KVdCss (Css：有效穩(wěn)態(tài)濃度，：間隔時(shí)間) 一點(diǎn)法：是指只取一個(gè)血樣，就能求算出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，此法雖然較簡(jiǎn)單，但準(zhǔn)確性較差。二 給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整 調(diào)整方法 （2）穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法最常用的方法，即病人先按醫(yī)生預(yù)先估計(jì)的劑量給病人應(yīng)用后，并連續(xù)給藥使血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，測(cè)定一次血樣而調(diào)整劑量，該血樣可在