腫瘤學肺癌的綜合治療

1、肺癌的綜合治療 醫(yī)院腫瘤中心1ContentsDiagnosis and Stage1Treatment (Chemo and Radio) 2Molecular Targeted Therapy3Conclusion42肺 癌原發(fā)性支氣管肺癌, 是指主要發(fā)生于支氣管粘膜上皮細胞,少數(shù)發(fā)生于肺泡組織的惡性腫瘤32009 IASLC NSCLC分期原則分期基于TNM系統(tǒng) 原發(fā)腫瘤的范圍 Tumor有無局部淋巴結轉移及范圍 lymph Node 有無遠處轉移 MetastasisDetterbeck FC, et al. Chest, 2009, 136:260-271.4肺癌分期系統(tǒng)的發(fā)展史19

2、73年：首次制定肺癌TNM分期系統(tǒng)基于美國M.D. Anderson癌癥中心2155例患者數(shù)據(jù)1997年及2002年：該分期系統(tǒng)進行了第5次和第6次修訂數(shù)據(jù)庫樣本量達5319例2009年第13屆WCLC會議公布了最新的肺癌分期系統(tǒng)20個國家45個數(shù)據(jù)庫81015例患者資料Detterbeck FC, et al. Chest, 2009, 136:260-271.5肺癌的分期N0N1N2N3M1T1IAIIA IIIAIIIBIVT2aIBIIAIIIAIIIBIVT2bIIAIIBT3IIBIIIAIIIAIIIBIVT4IIIAIIIAIIIBIIIBIVM1IVIVIVIVIVDette

3、rbeck FC, et al. Chest, 2009, 136:260-271.6病期分布就 診時 -12-20% A16-25%B-36-62%7治 療 原 則治療原則基于分期 手術/放療 I-II 同步放化療 IIIa-IIIb 化療/分子靶向治療 IV8ContentsDiagnosis and Stage1Treatment (Chemo and Radio) 2Molecular Targeted Therapy3Conclusion49肺癌的化學治療利用化學藥物殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞生長繁殖和促進腫瘤細胞分化的一種治療方式，它是一種全身性治療手段對原發(fā)病灶、轉移灶均有效10

4、2000年 藍色生死戀2006年 新不了情11長春花12長春瑞濱藥理機制半合成長春花生物堿細胞周期特異性抗癌藥主要通過與微管蛋白結合,使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙主要不良反應血液系統(tǒng):骨髓抑制較明顯神經(jīng)系統(tǒng): 約25%患者出現(xiàn)腱反射降低消化系統(tǒng): 畏食、便秘(17-41%)呼吸系統(tǒng): 呼吸困難或支氣管痙攣局部: 注射靜脈出現(xiàn)不同程度的刺激反應 (靜脈炎)1314紫杉醇藥理機制作用于細胞微管/微管蛋白系統(tǒng)促進微管蛋白裝配成微管抑制微管解聚使微管束排列異常導致腫瘤細胞死亡主要不良反應血液系統(tǒng):骨髓抑制神經(jīng)系統(tǒng):62%的患者可感覺輕度四肢麻木心血管系統(tǒng):常見一過性心動過緩和低血壓皮膚毛發(fā):幾乎

5、100%患者出現(xiàn)輕度脫發(fā)15化療藥物的分類16細胞增殖周期細胞增殖周期是指從一次細胞分裂結束至下一次細胞分裂結束所經(jīng)歷的全過程由G0 期（靜止期）、 G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、 G2期（DNA合成后期）及M期（有絲分裂期）17CCNSA與CCSA根據(jù)化療藥物對各時相腫瘤細胞的敏感性不同，一般可將其分為兩大類：細胞周期非特異性藥物（cell cycle nonspecific agents, CCNSA）與細胞周期特異性藥物（CCSA）一般而言，CCNSA能殺傷各時期的腫瘤細胞包括G0期細胞。作用特點為劑量依賴性。代表藥物：阿霉素、奧沙利鉑CCSA主要殺傷處于增殖期的細胞（

6、S期和M期）作用特點為時間依賴性。代表藥物：紫杉醇18CCNSA與CCSA根據(jù)腫瘤細胞增殖動力學原理，將CCNSA與CCSA聯(lián)合應用，即聯(lián)合化療，可提高對腫瘤細胞的殺傷率聯(lián)合化療：幾種不同作用特點的藥物按先后順序給藥的序貫療法與幾種藥物同時使用的化療19化療藥物的傳統(tǒng)分類1）烷化劑：環(huán)磷酰胺2）抗代謝類藥物：氨甲蝶呤、氟尿嘧啶3）抗生素類：阿霉素、表阿霉素4）植物類藥物：長春新堿、紫杉醇、 羥基喜樹堿5）金屬絡合物類：卡鉑、草酸鉑6）激素類20鉑類藥物化療21放射治療22放射治療利用放射線如X射線、電子線、質(zhì)子束，等治療惡性腫瘤的一種方法 23放射治療機制細胞核內(nèi)的DNA(脫氧核糖核酸)雙鏈是

7、對放射線最敏感，射線可直接作用于DNA雙鏈，造成DNA的單鏈或雙鏈斷裂，或通過間接作用，產(chǎn)生自由基，造成靶損傷 24放射治療機制在放射治療中，腫瘤死亡的定義為腫瘤細胞失去無限增生能力即為細胞死亡 25ContentsDiagnosis and Stage1Treatment (Chemo and Radio) 2Molecular Targeted Therapy3Conclusion426腫瘤分子靶向藥物治療27Definition 針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)（如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成等），從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長

8、，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式28分子靶向治療藥物的臨床特征具有靶向性具有非細胞毒性作用具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定（cytostatic）的作用臨床研究中不一定非達到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）毒性的作用譜和臨床表現(xiàn)與現(xiàn)在常用的細胞毒類藥物有很大區(qū)別與常規(guī)治療（放療、化療）合用可能有更好的效果29Classification of targeting medicine30與腫瘤增殖、進展相關的靶分子大體分兩類主要在腫瘤細胞方面表現(xiàn)的異常分子群 增殖因子及其受體、信號傳導分子、細胞 周期相關分子、凋亡相關分子、耐藥相關 分子、腫瘤抗原在宿主應答細胞表達的、血管新生相關

9、分子和與浸潤、轉移有關的分子群、黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管新生分子腫瘤分子靶向藥物的分類31腫瘤治療中新的細胞/分子靶向及藥物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希羅達(Xeloda, Capecitabine)抗血管生成抑制劑endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA構成酶 (Angiozyme)抗體： bevacizumab (Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制劑：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632， SU6668，SU011248EGFR抑制劑 抗體： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制劑： geftin

10、ib(Iressa)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基轉移酶抑制劑L-778，123，R115777Anti- HER2/neu赫賽汀(Herceptin)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑蛋白酶體抑制劑 Bortezomib(Velcade )Anti-CD 20美羅華(Rituxan)PDGF-R抑制劑格列衛(wèi) (Glivec)SRC激酶抑制劑Aurora 激酶抑制劑MEK (信號傳導)抑制劑CI-104032Molecular-targeted agents under investigation in lung cancerPhase IPhase IIPh

11、ase IIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesis inhibitorsEGFR/HER inhibitorsOther molecular-ta

12、rgeted therapiesHKI-27233靶向藥物的分類1、作用于信號傳導類藥物作用機理 通過阻斷腫瘤細胞內(nèi)與腫瘤發(fā)生有關的信號傳導途徑，抑制腫瘤細胞的生長作用靶點 蛋白酪氨酸激酶 蛋白激酶C 絲裂原活化蛋白激酶 核轉錄因子NF-B代表藥物：格列衛(wèi)，吉非替尼；厄羅替尼；范德他尼34信號傳導與生長因子信號傳導(Signal Transduction )細胞外因子通過受體(膜受體或核受體)結合引發(fā)細胞內(nèi)的一系列生物化學反應，直至細胞生理反應所需基因表達開始的過程。即:信號從細胞外，通過膜到細胞核的過程生長因子(Growth Factor)一大類種類繁多，以刺激細胞生長為其特征的多肽，因生理

13、作用而命名35受體和配體受體(Receptor)一種蛋白質(zhì)存在于細胞膜或細胞核內(nèi)，能接受外界信號并將信號轉化為細胞內(nèi)的一系列生物化學反應，對細胞的結構或功能產(chǎn)生影響所有生長因子必須通過一種特殊受體起作用受體本質(zhì)是酪氨酸磷酸化激酶配體(Ligand)受體接受的外界信號統(tǒng)稱為配體包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長因子、光子、某些化學物質(zhì)及其細胞外信號36表皮生長因子受體EGFR信號通路正常時表皮生長因子(EGF)和細胞表面的表皮生長因子受體(EGFR)相結合表皮生長因子受體被激活受體通過酪氨酸激酶(TK)向細胞內(nèi)發(fā)送信號信號指示細胞生長和繁殖EGFR信號通路異常時過度表達細胞無限制生長繁殖形成惡性腫瘤阻斷E

14、GFR信號通路能抑制腫瘤37HER1EGFRHER2HER3HER4Tumor CellTrastuzumab (Herceptin)Pertuzumab (Omnitarg)Erlotinib (Tarceva)Gefitinib (Iressa)Cetuximab (Erbitux)EGFR信號傳導通路38在中國，多少肺癌患者能獲益于口服靶向藥物的治療？全部人群中，超過一半患者能從口服靶向藥物中獲益39哪些人群基因突變的發(fā)生率高不吸煙腺癌亞裔突變率達到60%Tony S. Mok et al .New England 200940口服靶向藥物治療基因突變患者的療效怎么樣口服靶向藥物：10人中7-8人獲益 緩解率70%-80% Tony S. Mok et al .New England 200941與口服靶向藥物相關的常見藥物不良反應有哪些？主要為皮疹與腹瀉絕大部分比較輕微，可自行緩解哎，頭發(fā)沒了怎么見人??！惡心嘔吐好難過??！渾身沒勁，又感染了！42ContentsDiagnosis and Stage1Treatment