心力衰竭的發(fā)生機制

1、關(guān)于心力衰竭的發(fā)生機制第1頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三一種病理生理過程而不是一種疾病心血管疾病最常見的死亡原因 英國：4565歲 近20年增加了1.5倍 65歲以上 近20年增加了4倍 美國：每年心衰住院病人100萬 我國：腦血管病、惡性腫瘤及心臟病為城 鎮(zhèn)居民的前三位死因，占總死亡數(shù)的60.3% 預(yù)后差：5年生存率僅50%，其惡性程度不低于癌 癥及艾滋病第2頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三調(diào)控心排出量的三個變量： 心室充盈量 心肌舒縮活動的強度和速度 心率 循環(huán)衰竭的概念心力衰竭的概念 由于心臟自身的泵血功能嚴(yán)重受損，表現(xiàn)為心排出量減少

2、，不能滿足組織的代謝需求，以及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)活動異常的病理過程，稱為心力衰竭。第3頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三原觀點： 心力衰竭是單純的心臟工作性能低下引起的血流動力學(xué)紊亂90年代初(1992) Packer MP提出解釋心力衰竭進展的神經(jīng)內(nèi)分泌假說，認為心衰是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的，涉及心、血管、腎、骨骼肌等許多器官、組織的慢性全身性適應(yīng)反應(yīng)，其代價是心臟重塑和心功能進行性降低。 第4頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三 第一節(jié) 心臟泵血功能損害的適應(yīng)和代償機制 心臟對工作負荷增加及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)改變的適應(yīng) 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制對心泵功能損害所引發(fā)的

3、血流 動力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞趨勢的適應(yīng) 組織(腎、骨骼肌等)對低灌流狀態(tài)的適應(yīng) 代償 失代償?shù)?頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三一、心臟的代償和適應(yīng)迅速啟動的代償機制(功能性調(diào)整) 緩慢持久的適應(yīng)機制(結(jié)構(gòu)性改建)第6頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三心室負荷過重神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制激活心肌肥大心輸出量 靜脈回心血量心肌收縮能力搏出量心率第7頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三1、動用心功能貯備（1） 增加前負荷，通過異長調(diào)節(jié)(Starling機制)使搏出量增加。神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制 鈉水潴留 容量血管收縮 靜脈回心血量 心室舒張末容量(

4、充盈壓)LV充盈壓：56 1215mmHg肌小節(jié)：1.71.9 2.02.2um 心肌細胞收縮強度 ，搏出量第8頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三利： 心肌固有的自身調(diào)節(jié)機制，快速、應(yīng)急性調(diào)節(jié)弊： 左室舒張末容量只能增加10%，代償有限 充盈壓的過度增加使靜脈淤血加重； 心腔半徑增大使收縮期室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心肌耗氧量增大； 舒張末壓升高和心肌靜息張力增大，增加了心臟舒張期血液灌注阻力，可致心內(nèi)膜下心肌缺血。 第9頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（2） 心肌收縮能力增強，通過等長調(diào)節(jié)使搏出量增加 SNS EP、NE R 胞漿cAMP PKA 鈣

5、通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度 急性期，可維持心輸出量和血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài) 慢性期，心肌收縮力降低及心肌對兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，意義不大第10頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（3） 心率加快SNS 正性變時，正性變傳導(dǎo) HR 利：維持心輸出量 弊： HR 150 bpm HR 170180 bpm 心肌耗氧量 ； 冠脈血流臨床應(yīng)用： 阻滯劑，洋地黃第11頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三2、心肌肥大與心室重構(gòu) 由于心肌細胞、非心肌細胞及細胞外基質(zhì)在基因表達改變的基礎(chǔ)上所發(fā)生的變化，使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的過程，稱為心

6、室重構(gòu)（ventricular remodeling）,或心肌改建（myocardial remodeling）。 心肌肥大 心肌細胞表型改變 非心肌細胞及細胞外基質(zhì)改建第12頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（1） 心肌肥大 肥大：功能負荷增加導(dǎo)致器官大小的比值增大 心肌細胞體積增大伴非心肌細胞及細胞外基質(zhì)相應(yīng)增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。 在細胞水平 心肌細胞體積增大（myocyte hypertrophy） 在組織水平 心肌質(zhì)量增加（myocardial hypertrophy） 壓力超負荷性心肌肥大（向心性） 容量超負荷性心肌肥大（離心性） 第13頁，

7、共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三利： 適應(yīng)室壁應(yīng)力的變化并最終使室壁應(yīng)力“正?；薄?Laplace定律，S = pr/2h 弊： 向心性肥大可致心肌缺血及舒張功能異常，而離心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收縮功能異常； 由于心肌細胞表型改變及間質(zhì)膠原增生，肥大心肌最終會由于繼發(fā)的舒縮功能降低而走向衰竭，兩類心肌肥大都會轉(zhuǎn)向進行性心腔擴大。 第14頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（2） 心肌細胞表型（phenotype）改變 由于所合成的蛋白質(zhì)的種類變化所致的心肌細胞“質(zhì)”的改變主要機制：同工型轉(zhuǎn)換(isoform switches) 正常基

8、因的表達改變（失活或活化） 胎兒期基因被激活 某些基因表達受到壓制 某些基因表達過度、缺失或突變 如：線粒體基因（mtDNA）與核基因（nDNA） 第15頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三成分 變化 mRNA水平 蛋白質(zhì)水平 心肌肌球蛋白重鏈 心肌肌球蛋白重鏈 肌球蛋白輕鏈1 胚胎/心房型 心室型利鈉多肽 腎上腺素受體型膠原前膠原蛋白 型膠原前膠原蛋白. 第16頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三意義： 正常功能改變 通過分泌的細胞因子和局部激素而相互作用，進一步促進細胞生長、增殖及表型改變，從而使細胞器發(fā)生了在蛋白質(zhì)水平的變化。 新近(1999)

9、發(fā)現(xiàn)有些基因突變對機體是有利的，如：一磷酸腺苷脫氨酶-I(AMPD-I)基因突變 第17頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（3）非心肌細胞增生及細胞外基質(zhì)改建非心肌細胞（占細胞總數(shù)的2/3 ）： 成纖維細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞細胞外基質(zhì)（ECM）： 結(jié)構(gòu)糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纖維狀的I型和型膠原 第18頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三 機械負荷多潛能間質(zhì)成纖維細胞 心臟成纖維細胞 化學(xué)信號 表達生長因子及其受體，促增殖 表達-SMA和粘附分子使其能遷移、收縮； 表達組織蛋白酶D參與局部RAS激活 分泌大量膠原及ECM其它成

10、分，調(diào)控膠原酶 的活性，促使膠原網(wǎng)絡(luò)的生化改建及結(jié)構(gòu)改建第19頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三利： 早期 型膠原 側(cè)向連接 伸展性及回彈性較好，對于心肌細胞肥大及肌束組合的重新排列十分有利 后期 I型膠原 與心肌束平行排列 可提高心肌的抗張強度，防止在室壁應(yīng)力過高的情況下，心肌細胞側(cè)向滑動而造成的室壁變薄和心腔擴大。弊： 心肌的僵硬度增大， 心肌收縮的內(nèi)阻力增大 妨礙血管擴張和血流量增加 第20頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（4）心肌改建的細胞和分子機制 刺激心肌肥大和改建的信號及其整合 機械信號 刺激信號 化學(xué)信號 代謝信號 跨膜信號傳遞

11、： 化學(xué)信號 受體 蛋白激酶（PKC） 機械信號 刺激生長因子釋放 激活應(yīng)力感受器 細胞骨架第21頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三即刻早期反應(yīng)基因(immediate early gene)激活： 30分鐘內(nèi)作為原癌基因的即刻早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活； 612小時，胎兒期表達的基因重新激活(如MHC)，而相應(yīng)的成年心臟表達的一些基因部分失活(如-MHC)，導(dǎo)致同工型轉(zhuǎn)換； 1224小時，無同工型轉(zhuǎn)換的固有基因上調(diào)（如肌球蛋白輕鏈-2、心肌肌動蛋白）； 24小時后，心肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)及RNA總量增加，細胞體積開始增大。第2

12、2頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三肥大性反應(yīng)牽拉Ang 蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)含量DNA合成即刻早期基因表達（c-fos等）胎兒型基因表達（ANF等）生長因子基因表達（TGF-等）AT1受體阻滯劑的阻斷作用 有 有 牽拉和血管緊張素所引起的心肌細胞肥大性反應(yīng)的比較第23頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動 如過度表達一種肌漿網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白（鈣隱蛋白）的小鼠會發(fā)生適應(yīng)性左室肥厚；而過度表達人2腎上腺素受體的小鼠，其心肌收縮力顯著增強，不發(fā)生左室肥厚，舒張性能增強。 心肌重塑可由內(nèi)在（基因異常）和外部（調(diào)節(jié)信號）兩類因素

13、啟動。第24頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三改建刺激 機械性 神經(jīng)體液性細胞因子 血管緊張素 兒茶酚胺 內(nèi)皮素 多肽生長因子 炎癥細胞因子 NO心肌改建 心肌肥大 表型改變 細胞外基質(zhì)改變 功能改變心肌細胞非心肌細胞第25頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三3、心肌細胞生長 傳統(tǒng)的觀點認為，心肌細胞是終末分化細胞，不進入細胞周期。 最近的研究結(jié)果證實，有15%20%的心肌細胞保留有復(fù)制分裂的能力。 第26頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（二）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活1、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強及血漿兒茶酚胺濃度升高 機制： 抑制性

14、傳人信號減弱和興奮性傳人信號增強 壓力感受器、心肺感受器 化學(xué)感受器 代謝感受器第27頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三 利： 心肌收縮力 ，心率 RAS激活，腎血管收縮，血管加壓素釋放 鈉水潴留 回心血量 阻力血管收縮，維持血壓并保證重要器官的灌注第28頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三失代償: 使心室的前、后負荷增重及心肌耗氧量增大； 通過1腎上腺素受體和腎上腺素受體介導(dǎo)的直接作用，使心肌細胞及成纖維細胞表型改變，促進心室重構(gòu)； 誘發(fā)心律失常； 通過使心肌細胞內(nèi)Ca2+過多及自由基產(chǎn)生增多而對心肌細胞發(fā)揮直接的毒性作用。第29頁，共63頁，2

15、022年，5月20日，15點15分，星期三2、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活激活途徑：心輸出量 交感神經(jīng)興奮，刺激腎小球旁器的1腎上腺素能受體； 腎血流量減少激活腎血管的壓力感受器； 濾過率降低及交感神經(jīng)興奮所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的鈉負荷降低。 第30頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三 意義： 縮血管，刺激醛固酮的釋放并增強交感神經(jīng)釋放NE，因此可使心室的前、后負荷均明顯增加 抑制組織RAS并使激肽系統(tǒng)活性升高 Ang可通過心肌細胞及成纖維細胞的血管緊張素受體(主要是AT1受體)，刺激心肌細胞肥大和成纖維細胞增殖并使兩者的表型改變 第31頁，共63頁，2022年，5

16、月20日，15點15分，星期三（三）外周組織對低灌注的適應(yīng) 包括血容量增加、血流重分布、紅細胞增多、組織細胞利用氧的能力增強等。 第32頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三 綜上所述， 心泵功能損害啟動兩種主要的適應(yīng)機制：心室重構(gòu)以適應(yīng)工作負荷，神經(jīng)激素系統(tǒng)激活以維持器官血流灌注； 適應(yīng)本身有兩面性：適應(yīng)和適應(yīng)不良； 適應(yīng)發(fā)生于心力衰竭的全過程，適應(yīng)的兩面性推動心力衰竭發(fā)展過程，并使其表現(xiàn)出階段性（代償衰竭）。第33頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三第二節(jié)心肌收縮和舒張性能降低的細胞和分子機制第34頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分

17、，星期三一、心肌收縮能力降低的機制（一）心肌細胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變1、心肌細胞數(shù)量減少（1）心肌細胞壞死 缺血性死亡 前、后負荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脈血流儲備減少 心率加快又進一步使耗氧量增大而舒張期縮短 第35頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三 窒息性死亡 心肌細胞周圍纖維化 舒縮活動的阻力增大； 妨礙與組織液間的物質(zhì)交換，致心肌 細胞萎縮和死亡 中毒性死亡 體液因子對心肌細胞的直接毒性作用，如NE、Ang 第36頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三第37頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（2）心肌細胞凋亡

18、 在一定基因調(diào)控下的細胞主動性死亡過程機制：不清，可能與缺氧、TNF、NO的作用及心肌死亡受體Fas表達增強有關(guān)。 第38頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三意義： 在代償期，細胞凋亡可致心肌肥厚與后負荷不匹配，使室壁應(yīng)力增大并進一步刺激重構(gòu)與凋亡。 在衰竭期，心肌細胞凋亡及壞死又可致室壁變薄，心室進行性擴大。 臨床：干預(yù)凋亡的治療，如應(yīng)用生長激素治療擴張性心肌病伴心衰病人。第39頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三2、心肌細胞和心肌組織的結(jié)構(gòu)改變初期：線粒體數(shù)目增多、體積增大 肌原纖維增多 細胞核增大中期：肌絲不成比例增加，肌節(jié)不規(guī)則疊加、肌原 纖

19、維排列紊亂； 細胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纖 維排列，使心肌細胞內(nèi)肌絲滑行的阻力增大， 細胞的縮短速率減慢(-45%)第40頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三晚期：肌原纖維減少； 部分心肌細胞萎縮； 細胞內(nèi)各種細胞器的比例失衡； 心肌細胞之間發(fā)生側(cè)向移動與錯位第41頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三3、心室擴張機制： 心肌細胞數(shù)減少； 細胞骨架改變引起肌絲重排，心肌細胞體積不變而長度增大； 室壁應(yīng)力增大可使基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和活性均增高，膠原降解增強，導(dǎo)致心肌細胞之間發(fā)生側(cè)向滑動與錯位。弊：前負荷增大 功能性二尖瓣返流第42頁，共63頁

20、，2022年，5月20日，15點15分，星期三（二）能量代謝障礙1、能量產(chǎn)生及貯存減少（1）心肌細胞缺血 冠脈血流儲備減少 心肌細胞肥大性生長（2）心肌細胞能量產(chǎn)生障礙 肌原纖維不成比例的增加使線粒體數(shù)目相對減少； 線粒體利用氧的能力降低第43頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（3）心肌貯能減少 心肌主要貯能形式：CP 心衰時ATP、CP及肌酸含量均減少，CP/ATP降低 （4）收縮蛋白ATP酶活性降低 與心肌調(diào)節(jié)蛋白改變有關(guān)。例如肌球蛋白輕鏈-1及肌鈣蛋白T亞單位的胎兒型同工型增多，以及肌鈣蛋白I亞單位的磷酸化狀態(tài)減低等。第44頁，共63頁，2022年，5月20日，1

21、5點15分，星期三(三) 興奮收縮耦聯(lián)障礙1、Ca2+內(nèi)流減慢及SR攝取、釋放Ca2+能力降低SR鈣ATP酶減少 SR攝鈣、貯鈣減少SL電壓門控鈣通道、SR鈣釋放通道減少或兩者間的耦聯(lián)障礙 心肌興奮時鈣內(nèi)流和SR鈣釋放減少 興奮時Ca2+ 瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數(shù) 減少而致心肌收縮能力降低 第45頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三2、心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應(yīng)性降低NE耗竭、合成減少 NE含量1 R下調(diào)、2 R部分脫耦聯(lián)Gs蛋白減少，Gi蛋白增多，使Gi/Gs第46頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（二）心肌舒張性能異常的機制1、心肌

22、的主動松弛異常心肌缺血 ATP SR攝鈣速率及SL向胞外轉(zhuǎn)運鈣的速率 心肌肥大2、心肌順應(yīng)性 順應(yīng)性：可伸展性（dv/dp） 心肌質(zhì)量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大第47頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三原 發(fā) 病心室泵血功能障礙心室重構(gòu)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制激活心力衰竭綜合征低灌流綜合征靜脈淤血綜合征病殘死亡誘 因血管收縮鈉水潴留血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞第48頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三第三節(jié)目前研究的幾個熱點第49頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三一、細胞因子與心力衰竭（一） 白細胞介素1家族（二）白細胞介素6家族（三

23、）腫瘤壞死因子（TNF） 分為TNF-和TNF-,來源于巨噬細胞、激活的淋巴細胞、NK細胞、LAK細胞、內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞。 TNF以及IL-1、IL-6的作用與NO有關(guān)。它們通過激活心肌細胞膜上及胞內(nèi)誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，使NO水平顯著升高，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降 第50頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（四）生長因子系列5個家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS 和TGFS 除EGFS外，其余4類生長因子均可引起心肌細胞肥大 第51頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三（五）核因子kappa BNF-B是一種核蛋白因子，能與免疫

24、球蛋白輕鏈基因增強子B序列特異性結(jié)合1、心肌炎性反應(yīng)與心力衰竭NF-B亞單位IB磷酸化和降解使NF-B核易位是急性炎癥發(fā)生發(fā)展的始動機制。TNF-可刺激心肌細胞膜IB降解，進而激活NF-B，導(dǎo)致依賴NF-B激活的基因轉(zhuǎn)錄并與核DNA結(jié)合增加以誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，從而引起或加重心衰。 第52頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三2、NF-B與心肌細胞凋亡 血管緊張素可通過激活單個核細胞NF-B，進一步促進前炎性細胞因子的分泌而參與炎癥過程的調(diào)控。已知的動物模型中，TNF-的生物活性由Fas介導(dǎo)，F(xiàn)as是調(diào)控細胞凋亡信號途徑的重要基因。因此上述細胞因子的相互作用，推測可能是導(dǎo)致心

25、衰的部分機制之一。 第53頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三3、NF-B與心室重構(gòu) TNF-激發(fā)心肌細胞肥大生長反應(yīng)，可能對心肌外源損傷后的穩(wěn)定起重要作用，NF-B的激活可能是心肌肥大的中間機制之一。第54頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三二、NO與心力衰竭來源于血管內(nèi)皮上L精氨酸的氨基端，在NOS 的作用下被合成三種一氧化氮合成酶（NOS）的亞型：n NOS、i NOS和e NOS第55頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三心衰患者血漿內(nèi)的NO含量明顯升高，尤以心功能、級患者增加明顯 機制：心衰時TNF-等細胞因子顯著升高，促進NO的釋放；心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活致NO釋放增加；大量iNOS 激活致NO釋放劇增。第56頁，共63頁，2022年，5月20日，15點15分，星期三意義： 對調(diào)節(jié)外周血管及心臟舒縮功能起一定的代償作用，但隨著心衰病情的發(fā)展，NO 釋放過量增加，又對心臟具有負性肌力作用，表現(xiàn)在：NO過多對鐵代謝的影響 可與不同形式的鐵反應(yīng)。過量NO產(chǎn)生時，尤其在過氧化物豐富的環(huán)境中，NO可引起細胞內(nèi)鐵明顯丟失，結(jié)果造成細胞生長和增殖受影響，形成許多具有細