英國(guó)肝素應(yīng)用和監(jiān)控指南課件

1、英國(guó)肝素使用和監(jiān)控指南簡(jiǎn)介1英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2005制定起草小組: 英國(guó)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家代表證據(jù)來(lái)源: Medline檢索到的出版物，在ACCP和SIGN的基礎(chǔ)上增加了新近研究的結(jié)果。針對(duì)：抗凝治療的醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士2肝素類(lèi)藥物的基礎(chǔ)肝素類(lèi)藥物的監(jiān)控 治療建議 內(nèi)容簡(jiǎn)介肝素類(lèi)藥理化特性常見(jiàn)問(wèn)題解答VTE預(yù)防VTE治療動(dòng)脈血栓栓塞治療特殊情況肝素類(lèi)藥物禁忌癥副反應(yīng)如何監(jiān)控3肝素的化學(xué)性質(zhì)化學(xué)成分為天然氨基葡聚糖，分子量5,000-35,000 D，平均分子量：13,000-15,000 D，比活性180-220 IU/mg體內(nèi)由肥大細(xì)胞產(chǎn)生藥用的肝素由豬或牛的黏膜提取雖然普通肝素(UFH)仍然在使用，但

2、目前對(duì)于很多適應(yīng)癥傾向于使用低分子量肝素(LMWH)4低分子肝素的化學(xué)性質(zhì)LMWH是由UFH解聚產(chǎn)生，LMWH比UFH均一性好，60-80%的多糖分子量在2,000-8,000 D之間LMWH仍為分子量大小不同的混合物，其生物學(xué)特性主要由分子量分布決定，而非平均分子量決定目前在臨床使用的制劑平均分子量為3,000-5,000 D5肝素的代謝與蛋白結(jié)合體內(nèi)肝素與多種蛋白質(zhì)結(jié)合后，抗凝活性降低，其中最重要的是血小板因子4(PF4)和魚(yú)精蛋白PF4或魚(yú)精蛋白對(duì)于低于18多糖鏈的肝素中和作用很小， MW較小的肝素與這些蛋白的親和力低各種LMWH都有一部分可能不被中和，用PF4或魚(yú)精蛋白中和LMWH需要

3、比中和UFH更高的濃度動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為魚(yú)精蛋白可以抵消LMWH引起的出血7肝素的代謝與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合UFH清除的主要機(jī)制為與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，UFH與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合率極高LMWH與UFH相比，較少與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放的酶（脂蛋白脂酶和肝酯酶）濃度也低，LMWH更少與血小板相互作用8肝素藥代動(dòng)力學(xué)半衰期UFH半衰期比LMWH短，皮下注射的生物利用度不到50%LMWH靜脈注射的半衰期以抗Xa活性算約2h，以抗IIa活性算約80 minLMWH皮下注射LMWH的半衰期以抗Xa活性算約4 h，生物利用度有90-100%10肝素的標(biāo)準(zhǔn)化UFH用國(guó)際單位(IU)檢定，可以是WHO國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，也可以是USP標(biāo)

4、準(zhǔn)，兩種單位之間有7-10%的差別有關(guān)LMWH的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)于1968年建立，現(xiàn)在所有的廠商都以此為標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)他們的產(chǎn)品，采用抗Xa和抗IIa活性?xún)煞N國(guó)際單位11UFH and LMWHUFHLMWH意義分子量1318KD38KD來(lái)源豬或牛粘膜提煉蛋白結(jié)合率高低半衰期（靜脈）短長(zhǎng)（約2h）以抗Xa活性計(jì)算半衰期（皮下）4560min4h皮下注射生物利用度5090100PF4充分部分魚(yú)精蛋白充分部分動(dòng)物試驗(yàn)*清除血管內(nèi)皮系統(tǒng)腎臟不祥12低分子肝素的分類(lèi)所有低分子肝素的總稱(chēng)化合物名稱(chēng)所有鈣鹽或鈉鹽的總稱(chēng)通用名商品名低分子肝素低分子肝素鈉低分子肝素鈣進(jìn)口：法安明，克賽， 諾易平國(guó)產(chǎn)：吉哌林，齊征， 海普寧

5、，蘇可諾， 尤尼舒進(jìn)口：速碧林國(guó)產(chǎn)：立邁青，博璞青14鈣鹽好還是鈉鹽好？皮下注射同等劑量，鈣鹽的抗凝活性要低于鈉鹽，但不影響臨床效果。鈣鹽較少出現(xiàn)皮膚瘀斑，但其它出血癥狀無(wú)大的差別15不同低分子肝素臨床上有重要差別嗎？ 17使用LMWH還是UFH？在英國(guó)，LMWH已經(jīng)取代UFH成為許多臨床情況的首選用藥，如靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療以及多數(shù)急性冠脈綜合征病人的治療在決定制劑、劑量時(shí)，必須考慮每個(gè)病人具體情況：病人危險(xiǎn)：病人止血功能、血栓形成和出血的內(nèi)在危險(xiǎn)疾病危險(xiǎn)：手術(shù)及/或病種相關(guān)的血栓形成和出血危險(xiǎn)肝素危險(xiǎn)：不同肝素制劑的效果和相關(guān)的出血危險(xiǎn)18肝素類(lèi)藥物的基礎(chǔ)肝素類(lèi)藥物的監(jiān)控 治療建議 內(nèi)

6、容簡(jiǎn)介肝素類(lèi)藥物的理化特性常見(jiàn)問(wèn)題解答VTE預(yù)防VTE的治療動(dòng)脈血栓栓塞治療特殊情況肝素類(lèi)藥物禁忌癥副反應(yīng)如何監(jiān)控19肝素的禁忌癥未經(jīng)治療的血友病和其他出血性疾病血小板60109/L的血小板減少癥有HIT病史者肝素過(guò)敏癥消化性潰瘍新近的腦出血嚴(yán)重高血壓嚴(yán)重肝臟疾病食道靜脈曲張大的創(chuàng)傷以及新近做神經(jīng)外科手術(shù)和眼部手術(shù)治療量的肝素不能用于脊柱和硬膜外的麻醉的病人亭扎肝素含有亞硫酸鹽，會(huì)使嚴(yán)重腎衰的病情加重20對(duì)腎衰患者要慎重使用肝素LMWH主要經(jīng)腎臟清除，用在腎衰病人要慎重如果肌酐清除率低于30ml/min，可以選用UFH；同時(shí)用APTT監(jiān)控LMWH用于血栓預(yù)防或治療，有藥物累積的危險(xiǎn)，應(yīng)減少劑量

7、并嚴(yán)密觀察出血是否增加?？捎每筙a測(cè)定監(jiān)控，但這種監(jiān)控方法有局限性21HIT的診斷和處理HIT是一種威脅生命的并發(fā)癥，一定要監(jiān)控血小板計(jì)數(shù)，否則會(huì)有致命后果應(yīng)該在第一次使用肝素的第4天開(kāi)始或者再次使用肝素的第1天起每日檢查血小板計(jì)數(shù)一項(xiàng)針對(duì)HIT診斷和處理的BCSH循證指南正在草擬當(dāng)中在接觸肝素14天后不可能發(fā)生HIT22出血并發(fā)癥的處理硫酸魚(yú)精蛋白能迅速抵消UFH的抗凝作用。UFH使用后15min內(nèi)，1mg魚(yú)精蛋白能中和80-100U的UFH。靜脈注射的肝素半衰期很短，使用較長(zhǎng)時(shí)間后魚(yú)精蛋白所需量要相應(yīng)減少?gòu)母嗡氐淖饔梅绞娇梢酝茰y(cè)，血漿輸注對(duì)逆轉(zhuǎn)肝素的抗凝作用是無(wú)效的，所以不能以該用途使用魚(yú)

8、精蛋白不完全抵消LMWH抗凝活性重組VIIa已經(jīng)被用于治療LMWH使用過(guò)程中威脅生命的出血，但經(jīng)驗(yàn)還非常有限24肝素的監(jiān)控對(duì)肝素抗凝作用強(qiáng)度的監(jiān)控是必須的，特別在治療急性VTE方面，這樣能保證最大的抗栓作用而沒(méi)有因過(guò)度抗凝導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加但無(wú)論是LMWH或者UFH，精確的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控都很困難25LMWH的監(jiān)測(cè)抗Xa活性不同LMWH的抗凝活性在同一血漿抗Xa濃度的基礎(chǔ)上沒(méi)有可比性：抗Xa/抗IIa比例關(guān)系在不同LMWH制劑之間不同，其抗IIa活性對(duì)抗凝效果仍有貢獻(xiàn)第4次國(guó)際肝素標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議對(duì)LMWH活性的標(biāo)化過(guò)度強(qiáng)調(diào)抗Xa活性而對(duì)抗IIa活性估計(jì)不足市售的抗Xa檢測(cè)試劑可比性差，使抗Xa活性監(jiān)控LMW

9、H的局限性更加復(fù)雜化。LMWH抗栓作用的確切機(jī)制尚未完全弄清楚，可能不單純是抗Xa和抗IIa作用。比如釋放組織因子通路抑制物（TFPI）。不同LMWH制劑與血漿中存在的PF4和肝素輔因子II之間的相互作用不一樣，影響抗凝作用27LMWH的監(jiān)控隨機(jī)試驗(yàn)證明LMWH治療和預(yù)防血栓不需要常規(guī)監(jiān)控。但這些臨床試驗(yàn)把高危出血的病人、非常肥胖的病人和嚴(yán)重腎衰的病人排除在外，此外在嬰兒和妊娠婦女，LMWH的藥代動(dòng)力學(xué)也會(huì)變化。這些情況說(shuō)明，抗Xa活性檢測(cè)可以為上述情況的病人提供某些用藥量的指導(dǎo)如果實(shí)施LMWH監(jiān)控，建議抗Xa產(chǎn)色實(shí)驗(yàn)，在LMWH皮下注射后4-6 h取樣評(píng)估抗Xa活性。如果懷疑LMWH蓄積，比

10、如在腎衰的病人，可增加采樣時(shí)點(diǎn)，包括在最后一劑LMWH使用后24 h采樣以了解抗Xa活性的谷底水平28International Society for Thrombosis and Haemostasis The Control of Anticoagulation Subcommittee of the Scientific and Standardisation committee recommendations on monitoring of heparin預(yù)防劑量的UFH，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)預(yù)防劑量的LMWH，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)抗Xa活性測(cè)定，可用于檢測(cè)嚴(yán)重腎衰患者，以防藥物蓄積及藥物過(guò)量治療劑量的LMWH，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)治療劑量的UFH，可通過(guò)APTT監(jiān)測(cè)強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)室定期標(biāo)