自身免疫性肝炎診斷治療進展課件

1、自身免疫性肝炎診斷治療進展天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 消化科王邦茂 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎() 原發(fā)性膽汁性肝硬化() 原發(fā)性硬化性膽管炎()1950年，Walddnstrom第一次報道一名年青婦女患自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)AIH定義不明原因相似于慢性的肝炎臨床表現(xiàn)的免疫性肝病由自身免疫反應引起的持續(xù)性肝細胞損害,是一種進行性的炎癥性肝病高球蛋白血癥血清多種自身抗體陽性病理：門脈區(qū)碎屑樣壞死為特征炎癥性病變。AIH發(fā)病率一種少見疾病北歐和北美人群中，年發(fā)病率約0.71.2/10萬近年來有逐漸升高的趨勢中國上海地區(qū)I型AIH與HLA-DR4相關白種人中H

2、LA-DR3和HLA-DR4代表不同的 AIH類型： HLA-DR3：年輕、進展快、停藥后易復發(fā) HLA-DR4：40歲后發(fā)病、免疫抑制劑效果好， 進展中度、很少需要肝移植AIH的病因學AIH的自我激發(fā)誘因：病毒、細菌、化學物質、藥物（女性、I型常見，也有ANA, SMA, AMA（-），但有其他抗體陽性：甲狀腺抗體、RBC抗體、抗線粒體抗體（+），酚酊和呋喃妥因多見，）、遺傳因素等對病毒的研究較多：所有的嗜肝病毒都可能引起AIH，包括：麻疹v、HAV、HBV、HCV、HDV、單純疹病毒1型和EBV。一些觀察提示：HAV可發(fā)展為AIH，HBV有類似現(xiàn)象。HCV感染常伴有AIH可見的自身抗體。H

3、DV感染也可伴有一些自身抗體 AIH臨床表現(xiàn) 發(fā)病隱匿肝臟嚴重受損或暴發(fā)性肝衰竭才確診。黃疸、納減、乏力；女性病人月經(jīng)紊亂約10%40%的病人由于肝臟脹痛而引起腹痛，30%80%的病人在發(fā)病時已出現(xiàn)肝硬化AIH的肝外表現(xiàn)常見，約63%的病人至少有肝外的一個臟器疾病 6%36%有關節(jié)病變和關節(jié)腫脹，影響到雙側的大、小關節(jié)，偶爾會發(fā)生侵蝕性關節(jié)炎。約20%出現(xiàn)皮疹：多形性、丘疹樣、痤瘡樣，常見過敏性毛細血管炎、扁平苔癬和下肢潰瘍。AIH還可伴有：潰瘍性結腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），特別是兒童，PSC最初可表現(xiàn)為慢性肝炎。AIH病人也有其他自身免疫性疾?。鹤陨砻庖咝约谞钕傺?、干燥綜合征、腎小

4、管性酸中毒、纖維化性齒槽炎、周圍神經(jīng)炎和腎小球腎炎 AIH的特征病程6個月，ALT和/或AST升高，組織學： 50%的嚴重AIH病人約5年死亡 自行緩解比例很低。界板周圍性肝炎碎屑樣壞死全/多小葉性壞死肝硬化不治療時病死率高II型AIH：兒童多見，常伴有其他自身免疫病。 爆發(fā)型常見，易進展為肝硬化。 IIa型：較多典型自身免疫現(xiàn)象 LKM1抗體（+） 激素反應好 IIb型：伴HCV(+)，青年男性多，球蛋白不高 抗LKM-1滴度低,對干擾素有反應III型AIH：ANA（-），抗-LKM1（-） SLA/LP（+），該抗體對AIH具有很 強的特異性。IV型AIH：有人將自身抗體（-）定義為此型，

5、臨床與I型相似。 AIH的常見自身抗體1、抗核抗體(Antinuclear autoantibody, ANA) I型AIH一半以上兩者均陽性,而ANA單獨陽性占5%, SMA單獨陽性占35% 2、抗平滑肌抗體(Smooth muscle antibody, SMA) SMA的靶抗原是平滑肌纖維靠近細胞膜處的一種肌動球蛋白樣的蛋白(F-肌動蛋白)有研究認為：產(chǎn)生抗體者對免疫抑制治療效果更差。在大多數(shù)I型AIH，治療過程中ANA及SMA均逐漸消失，但其最初滴度與預后無關，普遍認為ANA、SMA并不參與I型AIH的發(fā)病，其診斷價值大于預測價值。3、抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil

6、 cytoplasmic antibody, ANCA) ANCA指與中性粒細胞及單核細胞胞質中的溶酶體反應的抗體 胞質型ANCA (-ANCA) 核周型ANCA (P-ANCA)。常見抗原是髓過氧化物酶(MPO),對系統(tǒng)性血管炎的診斷、預測有意義。Sobajima等研究發(fā)現(xiàn)在AIH中p-ANCA的靶抗原是高泳動類蛋白(High mobility group, HMG1/HNG2)。 I型AIH中p-ANCA滴度較高而在PBC、II型AIH、酒精性或病毒性肝炎者很少檢測到或滴度較低ANCA對于診斷ANA、SMA/抗LKM1均陰性的AIH、病毒性肝炎、PBC很有價值。40%70%的原發(fā)性硬化性膽

7、管炎()患者中能檢出ANCAANCA的出現(xiàn)似乎與型AIH、PSC的病情惡化或有無肝硬化有關目前尚未證實ANCA與肝硬化的因果關系。4、抗脫唾液酸糖原蛋白受體抗體(anti-asialoglycoprotein receptor, 抗ASCP-R)位于肝細胞胞漿的異低聚物糖蛋白，是肝特異性的細胞膜受體，其主要作用是通過結合終末半乳糖殘基，使脫唾液酸糖蛋白轉移至細胞內(nèi)。大多數(shù)AIH可檢出抗ASGP-R。一些、病毒性肝炎、其它肝病也可檢出，滴度較低。ASGP-R存在于門靜脈周圍片狀壞死的肝細胞表面上，提示可能參與AIH的免疫發(fā)病機制，是炎癥壞死的標記物病理檢查證實抗 ASGP-R的滴度與AIH活動性

8、有關，在免疫治療后其滴度也有明顯下降對于其它自身抗體未測出或疑診AIH時，檢測抗 ASGP-R可能有用。由于檢測抗 ASGP-R需化學純化，臨床難以廣泛應用。4、抗可溶性肝抗原抗體或抗肝胰抗原抗體(antibody against the soluble liver antigen or liver pancreas antigen，抗 SLA或抗 LP)SLA：非器官和種屬特異性的細胞質蛋白在肝、腎組織中含量很高。以往認為抗SLA是III型AIH的標志物有人研究認為II型AIH、PBC、PSC、慢性丙型肝炎、酒精性肝病未測出抗 SLA，抗SLA（+）者的臨床病理特征與I型AIH者相同。目前認

9、為抗 SLA僅是I型AIH的一個輔助實驗室標記物，而非III型AIH的標記物。 II型AIHII型AIH多見214歲兒童基因易感性不明確臨床表現(xiàn)重，進展至肝硬化較快，常伴發(fā)其他非肝臟自身免疫紊亂免疫抑制治療易復發(fā)常見自身抗體為抗 LKM1和/或抗LC1 1、抗肝腎微粒體抗體(antibody to liver/kindey microsomal，抗 LKM)目前已知有3型抗 LKM1型抗LKM(抗LKM1)是診斷II型AIH特征性的血清標記物抗 LKM1的蛋白量為50KDa，主要靶抗原是細胞色素4502D6 (CYP2D6)?？?LKM2僅在一些藥物性肝炎患者中檢測到其靶抗原是CYP2C9。抗

10、 LKM3可在II型AIH者中單獨或合并抗LKM1同時檢測到LKM3也可見于HCV、HDV患者中其靶抗原是二磷酸脲酐葡萄糖醛酸轉移酶1族(UGT1)。 2、抗肝細胞胞漿抗原(anti-livercytosol 1 antigen，抗LC1)30%II型AIH可檢測到抗 LC1，70%抗LC1(+)者同時伴抗LKM11(+)有10%的AIH單獨抗LC1(+)。抗LC1為器官特異、非種屬特異的自身抗體表現(xiàn)為門靜脈周圍的肝細胞胞質內(nèi)染色 ,而中心靜脈周圍肝細胞未染色?？筁C1是5862KDa的肝特異性胞漿蛋白,其靶分子目前認為是FTCD(亞氨甲基轉移酶 環(huán)脫氨基酶-葉酸代謝中的一個多聚雙功能酶)抗

11、LC1的滴度似乎與肝病活動程度相關，提示它可能參與了II型AIH的發(fā)病機制成人中抗 LC1(+)者多數(shù)合并HCV感染，兒童中則少見抗 LC1與HCV的相關性還不清楚，有待進一步研究 Murota等研究發(fā)現(xiàn)在AIH者中存在細胞角蛋白(cytokeratin，CK)8。CK8與其自身抗體形成的免疫復合物含量較高，免疫抑制治療后含量降低，抗CK及其免疫復合物的臨床意義尚待證實。約有10%18%的1型自身免疫性多腺體綜合癥 (autoimmunepolyglandular syndrom type 1，APS 1)患者有慢性肝炎。研究表明：特發(fā)性AIH與APS11中的肝炎之間存在不同的自身靶抗原，二者

12、沒有交叉，可根據(jù)自身抗原的特征將二者區(qū)別開。ANA、SMA、抗LKM1可做為診斷AIH的一線檢測指標，如均為陰性,可進一步檢測ANCA、抗SLA/LP、抗LC1、抗ASGP-R 等,從而有助于診斷AIH在所有自身抗體中，抗ASGP-R、抗 LC1與肝病嚴重程度和治療反應相關，有一定的肝組織特異性,說明它們參與了AIH的發(fā)病機制總體說來,這些自身抗體并不能預測AIH的活動和預后，也不能監(jiān)測AIH的治療效果AIH的診斷以臨床和實驗室檢查為依據(jù)的。根據(jù)典型AIH的臨床表現(xiàn)，除外慢性肝炎：肝炎病毒感染、酒精攝入。 國際自身免疫性肝炎組織制定了AIH的診斷評分標準。IAIHG的診斷評分系統(tǒng):最小需要參數(shù)

13、 參數(shù)評分參數(shù)評分性別自身抗體女+2成人男0ANA、SMA或LKM-1血清生化檢查180+3ALP/ALT180+23.0-2140+13.0+22.0+3ANA/LKM-11.5 2.0+2120+31.0 1.5+11:10 /1:20+21.00120+31:20+2上述各項血清學檢查陰性+3120+3是-21:20+2否+11:200酒精(平均消耗量)男性35/女性80/女性60/-2HCV陽性(PCR檢測HCV RNA)-3遺傳因素:HLADR3/DR4病人或近親中有其他自身免疫性疾病+1附加參數(shù)包括：病史、ANA，SMA和LKM-1以外的自身抗體、對治療的反應。確診AIH：治療前1

14、5分和治療后17分；擬診AIH：治療前1015分和治療后12 17分。其他自身抗體以及其他免疫學標記物，診斷價值不大。沒有必要在DNA水平測定HLA表型及其等位基因。少數(shù)所有自身抗體均陰性的但對皮質激素有治療反應的AIH病人，測定HLADR3/R4將有助于診斷。更精確和更特異的DNA水平的分子生物學技術將有助于本病的診斷。肝臟活檢對于明確慢性肝炎肝臟病變的活動(分級)和纖維化(分期)是重要的。組織學對于肝臟疾病的病因，特別對于AIH幫助不大。尚無診斷AIH的病理學標準可用，病理學上，既無法區(qū)分AIH和病毒性肝炎，也無法對AIH的3種亞型進行區(qū)分。 治療 一、免疫抑制劑：AIH的首選治療方法標準

15、的治療方法：單用強的松龍/強的松龍+硫唑嘌呤,兩種療法均可緩解癥狀。 1）單用強的松龍適用：兒童、白細胞減少、惡液質、妊娠、準備妊娠的年輕婦女，硫唑嘌呤不耐受者。 2) 無硫唑嘌呤禁忌證的成年人均應合用硫唑嘌呤，絕經(jīng)婦女、骨痛、肥胖、脆性糖尿病、不穩(wěn)定性高血壓、情緒不穩(wěn)和痤瘡病人，應該使用：強的松龍+硫唑嘌呤聯(lián)合治療。聯(lián)合治療比單用強的松龍的藥物相關性副作用要少得多。強的松和強的松龍均可使用， 強的松在體內(nèi)要經(jīng)肝臟轉化為強的松龍，肝臟功能損害嚴重的病人不應使用。 標準的治療劑量已應用多年,免疫抑制劑能夠提高嚴重AIH病人的存活率。輕中度炎癥活動：無需治療，臨床緩解在生化和組織學緩解后出現(xiàn)。65

16、%的病人可在治療后有18個月的臨床、生化和組織學緩解，從治療開始到緩解的時間約為22個月(6個月4年)。20年存活率超過80%，預期壽命與年齡、性別無關。治療24個月未得完全緩解，繼續(xù)治療似無必要。超過80%的治療有反應者會在2年治療期結束后復發(fā)，長程、小劑量的免疫抑制劑維持治療直到緩解 有癥狀和無癥狀AIH的觀察資料觀察指標無癥狀組有癥狀組例數(shù)3194年齡48.512.3y 41.6317.42y*治療前后評分低 高*肝硬化發(fā)生率25.8%36.2%隨訪時間6.035.81 y8.637.08 yALT,TBIL,IgG低高*SMA,LKM,AMA陽性率一致治療15（48%）84（89.4%

17、）強的松+咪唑硫嘌啉12(38.7)60（63.8%）強的松單獨3（9.7%）24(25.5%)完全緩解10（66.7%）74(88.1%)*部分緩解5(33.3%)8(9.5%)*復發(fā)7(46.7%)42(50.0%)125例AIH患者發(fā)生與未發(fā)生肝硬化比較項目無肝硬化肝硬化例數(shù)42例（33.9%）83例（66.1%）PLT15894*10922179*109*ALT377502453619自免肝評分/肝臟活性指標高低治療(強的松/聯(lián)合)31（73.8%）68(81.9%)緩解（完全或部分）29（93.5%）68(100%)復發(fā)14(45.2%)20(29.4%)終點16位（38.1）4位（

18、4.8）*5年/10年存活率，76.3%/61.9%96.7% /94.0%*此研究表明：I型無癥狀自免肝病人很常見,并且結局良好，多數(shù)病人在隨訪過程中不會出現(xiàn)癥狀, 只要他們保持無癥狀，就不予免疫抑制治療也會很好，對無癥狀自免肝病人“等待和觀察”方法能夠確定：肝硬化的存在提示預后差 超過10%的AIH病人經(jīng)用常規(guī)免疫抑制劑治療失敗，這些病人再用大劑量的強的松并不能導致組織學緩解,反而會引起嚴重的藥物副作用。 其他免疫抑制劑：如單用強的松龍或聯(lián)合應用硫唑嘌呤治療失敗，則可試用其他免疫抑制劑，包括環(huán)孢素、FK506、霉酚酸和環(huán)磷酰胺，這些對強的松龍和/或硫唑嘌呤無效的病人僅有一小部分對此治療有較

19、好反應。 輔助性治療：AIH的中年婦女，維生素 (50000/)和鈣制劑(1000/)應與 免疫抑制劑聯(lián)合應用以預防或治療骨病。 肝移植：確定作為伴有肝硬化的終末期 AIH有效的治療方法。 雖經(jīng)長程免疫抑制劑治療獲得完全的生化指標緩 解，AIH仍會進展到肝硬化。AIH是肝移植最好的 適應證之一 5年長期存活率比例超過90%。 有報道肝移植后AIH會復發(fā)，肝移植后立即應用 免疫抑制劑既可以預防排異，又能預防或治療 AIH的復發(fā)。上海仁濟醫(yī)院，邱得凱等：32例型AIH患者：均為女性 ，40 60歲肝功能：肝炎樣改變。 28例 ( 87.5% )為高 球蛋白血癥 26例 ( 81.3% ) IgG升

20、高。 26例 ( 81.3% )：ANA（+） 12例 ( 37.5% )：伴發(fā)相關的自身免疫性疾病 。15例肝穿：11例 ( 73.3% )：界板性肝炎 5例 ( 33.3% )：小葉性肝炎,玫瑰花結樣改變 3例 ( 20.0% ) ：肝纖維化 6例 ( 40.0% )： 肝硬化 。 治療：21例 ( 65.6% )：對免疫抑制治療完全應答 , 9例 ( 28.1% )：復發(fā) , 12例( 37.5% )持續(xù)緩解。結論型AIH患者多為中年女性 ,以肝組織活檢呈界板性肝炎、血清自身抗體、高 球蛋白血癥和對免疫抑制治療反應良好為特點。國內(nèi)的AIH臨床研究上海仁濟醫(yī)院:32例型AIH患者第二軍醫(yī)大

21、學長征醫(yī)院：自身免疫性肝炎44例分析 2005年 昆明醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院： 35例自身免疫性肝病的臨床特點與分析 2005年 復旦大學附屬華山醫(yī)院傳染科：自身免疫性肝炎22例臨床分析 2005年北京地壇醫(yī)院：自免肝55例臨床病例分析2004年上海仁濟醫(yī)院，邱得凱等：診斷的 32例AIH患者我們的工作病員：2002年1月2006年2月間到我院消化科門診和住院的肝病患者進行病因學檢查：病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損害的患者，經(jīng)過免疫全項和風濕病抗體檢測，排除膠原系統(tǒng)疾病導致的肝臟損害。根據(jù)國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)新修訂的描述性診斷標準和計分系統(tǒng)，對這些患者進行臨床診斷，登記，建立資料庫，并給于治療。63例AIH患者一般資料年齡平均58.03，32-84歲 性別（男/女） 5/58病程（年）18.775.4臨床表現(xiàn)納差 (95.2%) 乏力(96.1%)黃疸(49.2%)女性病人月經(jīng)紊亂(27/32/58,84.3%)肝臟脹痛而引起腹痛(31.7%)肝大(23.8%)脾大(82.5%)肝硬化(73.02%)63例AIH患者肝功能