循環(huán)系統(tǒng)藥物利尿藥

1、關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)藥物利尿藥第1頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三Antihypertensive drugsI. 影響RAS系統(tǒng)的藥物1. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 2. 血管緊張素II受體拮抗劑II. 外周腎上腺素能受體拮抗劑1. 受體拮抗劑 2. 受體拮抗劑III. 作用于離子通道的藥物1. 鈣拮抗劑 2. 鉀通道開(kāi)放劑IV. 其他藥物1. 利尿藥 2. 影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物3. 中樞2受體激動(dòng)劑 4. 作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物第2頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三利尿藥Diuretics第3頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分

2、，星期三原尿形成第4頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三原尿生成第5頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三腎小管重吸收第6頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三利尿藥分類（1）滲透性利尿藥 （2）碳酸酐酶抑制劑 近曲小管-低效利尿（乙酰唑胺）（3）髓袢升支粗段利尿藥 近曲小管+髓袢升枝（髓、皮質(zhì)）-高效利尿藥（呋寒米）遠(yuǎn)曲小管+髓袢升枝皮質(zhì)-中效利尿藥（氫氯噻嗪）（4）保鉀利尿藥 遠(yuǎn)曲小管Na+-K+交換（排鈉留鉀） -低效利尿藥（螺內(nèi)酯）作用部位分類第7頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三利尿藥分類結(jié)構(gòu)分類：

3、1.磺胺類利尿藥2.醛固酮抵制劑利尿藥3.蝶啶衍生物利尿藥第8頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用（1937）凡服用磺胺的動(dòng)物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高；堿性尿和代謝性酸血癥；食用過(guò)磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋，（母雞不能合成出足夠的碳酸鈣）；人們認(rèn)識(shí)到磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶。1.磺胺類利尿藥第9頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三發(fā)現(xiàn)(1953) 噻二唑衍生物Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍，1953年開(kāi)始用于臨床為第一個(gè)非汞利尿劑。第10頁(yè)，共56頁(yè)，20

4、22年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三一、高效利尿藥第11頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三呋噻米 Furosemide 速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid第12頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三理化性質(zhì)酸性pKa 3.9第13頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三鑒別反應(yīng)Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀 可水解后，重氮化偶合 第14頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)5

5、2分，星期三作用機(jī)理Furosemide完全沒(méi)有碳酸酐酶的抑制作用 雖然從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看，F(xiàn)urosemide是5-磺酰胺取代一鄰氨基苯甲酸的衍生物 第15頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三作用機(jī)理作用在腎臟髓質(zhì)升支部位有很強(qiáng)的抑制重吸收的作用，也能影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管，起效快，但作用時(shí)間短。第16頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三體內(nèi)代謝Furosemide大多以原形排泄 僅有少量的代謝物，多發(fā)生在呋喃環(huán)上 第17頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三作用特點(diǎn)Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍

6、作用時(shí)間則較短為68h 還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用第18頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三臨床應(yīng)用能有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水、腎性浮腫 有溫和的降低血壓的作用 第19頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三不良反應(yīng)體液和電解質(zhì)的失衡高尿酸癥胃腸道反應(yīng)第20頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三依他尼酸Etacrynic Acid 利尿酸第21頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三發(fā)現(xiàn)考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結(jié)合，抑制腎小管對(duì)Na+的再吸收從而達(dá)到利尿作用 設(shè)計(jì)出對(duì)位不

7、飽和酮取代的苯氧乙酸類化合物，具有較強(qiáng)的利尿作用 作用特點(diǎn)Etacrynic Acid為強(qiáng)利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速，時(shí)間較短第22頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三二、中效利尿藥氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide雙氫克尿塞第23頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三結(jié)構(gòu)與化學(xué)名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide第24頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三發(fā)現(xiàn)苯磺酰胺化合物有利尿作用 間位再引入磺酰胺基團(tuán)后，排鈉

8、離子和氯離子的作用顯著增強(qiáng) 第25頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三發(fā)現(xiàn)在苯核上引入氯原子和氨基后，可進(jìn)一步增加活性 也是弱的碳酸酐酶抑制劑 當(dāng)氨基被酰化后，意外地環(huán)合成新的一類化合物苯并噻二嗪類 氫氯噻嗪第26頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三合成第27頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三酸性因磺?；奈娮有?yīng) Hydrochlorothiazide具有酸性 易溶于堿水溶液，如NaOH和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺pKa (HA)= 7.0, 9.2第28頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三固體穩(wěn)定固體H

9、ydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見(jiàn)發(fā)生顯著降解加熱至230 2hr，僅見(jiàn)顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化對(duì)日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬第29頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三水解性水溶液發(fā)生水解成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺 反應(yīng)速度受溫度和溶液pH值的影響第30頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三鑒別反應(yīng)Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化合物經(jīng)重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合產(chǎn)生穩(wěn)定的偶氮染料 第31頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收也有輕微

10、的抑制K+和HCO2-的重吸收作用 治療水腫 心因性水腫因肝、腎疾病引起的水腫治療高血壓 第32頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三不良反應(yīng)長(zhǎng)期使用可發(fā)生缺鉀，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡如低血鉀、低氯堿中毒 還具交叉過(guò)敏反應(yīng) 第33頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系第34頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三類似藥物喹唑啉酮衍生物 酮基置換苯并噻二唑的砜基 結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似所以有利尿作用，連副作用也相同 Metolazone 1224h Quinetazon

11、e 1824h 第35頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三三、碳酸酐酶抑制劑碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收 當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制后，影響尿的pH和離子成分，導(dǎo)致Na+濃度增加，機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量 第36頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三乙酰唑胺Acetazolamide第37頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三弱酸性 pKa 7.2 磺酰氨基的氫離子能離解第38頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三鑒別反應(yīng)形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀 與硝酸汞試劑 成白色沉淀與硫酸

12、酮試液 成蘭綠色沉淀 第39頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫 可口服使用，使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)812hr 長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒 碳酸酐酶抑制劑就失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡 Acetazolamide的利尿作用是有限的 不良反應(yīng)第40頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三主要學(xué)習(xí)藥物呋噻米*氫氯噻嗪*螺內(nèi)酯*第41頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三四、保鉀利尿藥（醛固酮抑制劑）鹽皮質(zhì)激素（如醛固

13、酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用從而具有利尿作用 第42頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三螺內(nèi)酯Spironolactone 安體舒通第43頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三結(jié)構(gòu)與化學(xué)名17-羥基-7-乙酰巰基-3-氧-17-孕-4-烯-21-羧酸-內(nèi)酯第44頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三性狀略黃白色結(jié)晶粉末mp.203209，熔融時(shí)同時(shí)分解，有少許硫醇?xì)馕?比旋度-33.5（CHCl3） 難溶于水，易溶于氯仿、乙醇 第45頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三穩(wěn)定性在空氣中穩(wěn)定 室溫放置

14、7天未見(jiàn)變色現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Spironolactone可降解為坎利酮（Canrenone）和Dienone 降解在一般藥劑中和化學(xué)純產(chǎn)品中很少產(chǎn)生據(jù)測(cè)定，在46條件放置5年，只有1或更少的Canrenone生成 第46頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三鑒別反應(yīng)與硫酸反應(yīng)與異煙肼縮合羥肟酸鐵鹽反應(yīng)第47頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三鑒別反應(yīng)-1與硫酸反應(yīng)呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫特臭氣體產(chǎn)生 顏色的產(chǎn)生與硫酸對(duì)甾核氧化而形成大的共軛系統(tǒng)有關(guān) 第48頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三鑒別反應(yīng)-2與異煙肼縮合生成可溶性黃色產(chǎn)物第49頁(yè)，共

15、56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三鑒別反應(yīng)-3在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物 水解生成乙酰羥胺，再與三價(jià)鐵離子絡(luò)合而成Spironolactone的降解產(chǎn)物坎利酮無(wú)此顏色反應(yīng)第50頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三藥物代謝口服后，大約為70Spironolactone立即被吸收，在肝臟很容易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸第51頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三坎利酮為活性代謝物，也是醛固酮受體的拮抗劑有人認(rèn)為是Spironolactone的體內(nèi)活性形式 坎利酮的內(nèi)酯環(huán)易水解為陰離子形式無(wú)活性物，但它很容易酯化為坎利酮第52頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三作用靶點(diǎn)Spironolactone是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用具有利尿作用 醛固酮第53頁(yè)，共56頁(yè)，2022年，5月20日，14點(diǎn)52分，星期三作用機(jī)理醛固酮的蛋白受體有兩種構(gòu)象形式，僅有一種構(gòu)象能與醛固酮分子結(jié)合而有活性 Spironolactone能與非活性構(gòu)象形式的醛固酮受體鍵合，而阻止受體向