非診療類醫(yī)療器械臨床試驗方案相關設計中相關統(tǒng)計學問題

1、非診療類醫(yī)療器械臨床試驗方案相關設計中相關統(tǒng)計學問題2022/10/162HHS/FDA/CDRH醫(yī)療器械種類繁多2022/10/163醫(yī)療器械的分類與特點不同用途的醫(yī)療器械產(chǎn)品 - 診斷檢驗（血糖、膽固醇檢測儀） - 監(jiān)測（呼吸、心跳監(jiān)測儀） - 治療器械（眼外科激光儀、心臟除顫儀、冠脈支架） - 測量器械（核磁共振成像MRI、超頻骨密度測量儀） - 代替身體某一失效部分的植入器械 （人造髖關節(jié)、膝關節(jié)、乳房假體、人工心臟瓣膜）國家對醫(yī)療器械實行分類注冊管理 。 2022/10/164SFDA對醫(yī)療器械分類注冊管理 境內(nèi)第一類醫(yī)療器械由設區(qū)的市級（食品）藥品監(jiān)督管理機構(gòu)審查，批準后發(fā)給醫(yī)療器

2、械注冊證書。境內(nèi)第二類醫(yī)療器械由省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門審查，批準后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證書。境內(nèi)第三類醫(yī)療器械由國家食品藥品監(jiān)督管理局審查，批準后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證書。境外醫(yī)療器械由國家食品藥品監(jiān)督管理局審查，批準后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證書。臺灣、香港、澳門地區(qū)醫(yī)療器械的注冊，除本辦法另有規(guī)定外，參照境外醫(yī)療器械辦理。2022/10/165醫(yī)療器械不同于藥物2022/10/166藥物與器械的不同點: 研發(fā) 藥物純的分子化合物篩選發(fā)現(xiàn)器械復雜的構(gòu)造設計2022/10/167藥物與器械的不同點: 不良事件藥物藥物相互作用錯誤用藥/錯誤劑量器械故障操作失誤2022/10/168醫(yī)療器械臨

3、床試驗的目的 對申請注冊的器械預期的“安全、有效”假設加以科學驗證，而整個臨床試驗設計就是圍繞著如何驗證該假設而進行的。其一是確定在正常使用條件下，該設備的性能特征為制造商所預期的 。其二是確定可能發(fā)生的不良反應，并在考慮到設備預期性能的基礎上，評價這些不良反應是否構(gòu)成風險。 應該為確定設備上市后，產(chǎn)品說明書上所標示的適應癥提供臨床試驗證據(jù)。 2022/10/169有效的科學證據(jù)生產(chǎn)廠商也許會提交任何證據(jù)，使審評部門確信他們器械的安全性和有效性而審評部門應要求進行具有良好對照的臨床試驗，來提供所需要的、合理的醫(yī)療器械安全性和有效性保證需要注意的是在審評部門沒有對已知器械作特殊的統(tǒng)計分析要求時研

4、究中所有的統(tǒng)計分析都應該適合分析的目的，且要有全程證明文件2022/10/1610臨床試驗完整過程臨床試驗監(jiān)查CRF統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床報告SFDA/CDE批準與上市計劃和安排錄入數(shù)據(jù) 核查數(shù)據(jù)2022/10/1611臨床試驗的特點和基本要求 臨床試驗作為一種以“人”為受試對象的實驗研究，必須面對醫(yī)學倫理學問題。 臨床試驗方案應在得到倫理委員會(Ethics committee)的批準或準許后方可開始實施。知情同意(Informed consent)，充分體現(xiàn)了對受試者尊嚴和自主權(quán)的尊重 。臨床試驗的依從性好壞和“失訪”病人的多少常常與臨床試驗設計關系密切 2022/10/1612臨床試驗設計

5、臨床試驗: 是在人體進行的、比較干預和對照療效的前瞻性研究（Friedman et al., 1985）干預的含義很廣泛，包括“預防、診斷、或治療藥物，醫(yī)療器械，以及治療措施等等Hill(1967)給出的，“臨床試驗是一個精心設計的、符合倫理學原則的實驗，其目的是回答某些精確設計的問題”臨床試驗是在人體的倫理學試驗，因此需要知情同意書和倫理委員會(IRB/IEC)的批準2022/10/1613一、隨機對照臨床試驗方案設計的統(tǒng)計學要求2022/10/16141、臨床試驗人群的確定確定醫(yī)療器械應用目標(總體)人群的相關研究(樣本)人群。在研究開始之前，研究者首先應根據(jù)注冊設備的特性和作用機理確定該

6、設備應用的適應癥人群，并根據(jù)臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選/排除標準，以確定本次臨床試驗的研究人群。這些標準除能夠代表研究人群的特征外，還應該考慮可能臨床效果評價的影響因素控制。 2022/10/1615某電生理射頻消融導管臨床試驗 適應癥人群 :快速型室上性心動過速入選標準：臨床癥狀及體表心電圖懷疑房室結(jié)折返性心動過速（AVNRT）或房室折返性心動過速（AVRT）診斷患者；年齡在18歲以上，75歲以下（含75歲），性別不限；患者同意參與本臨床試驗并簽署知情同意書。排除標準：心內(nèi)附壁血栓或在前四周內(nèi)進行過心室切開術(shù)或心房切開術(shù)的患者術(shù)中需要進行穿間隔，但是具有左心房血栓或粘液瘤或者心

7、房間隔膜補片的患者術(shù)中需要經(jīng)主動脈逆行，但有主動脈瓣替換史的患者有明顯出血傾向及血液系統(tǒng)疾病的患者 。2022/10/16162、對照-有效性和安全性評價的基礎實驗組 器械因素+非器械因素 器械效應+非器械效應對照組 (無) 非器械因素 (無) 非器械效應設立對照組的目的是排除“非器械因素”的影響，從而襯托出“器械因素”的作用兩組比較 器械因素 器械效應空白治療對照同類器械對照2022/10/1617臨床試驗設立對照意義 對照設置正確與否，關系到臨床試驗結(jié)論的正確性及結(jié)果的推廣價值，因此，設立對照有著極其重要的意義： 排除或控制疾病的自然變化。 減少試驗中非處理因素對試驗結(jié)果的影響。 達到相互

8、比較的目的。2022/10/1618對照組的設置時必須具備三個條件 (1)專設：任何一個對照組都是為相應的試驗組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對照組。 (2)同步：對照組與試驗組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。 (3)對等：除處理因素外，對照組具備與試驗組對等的一切因素。2022/10/1619對照的類型-平行對照最常見 對照為另一干預器械（無器械或安慰器械）將來自同一總體的受試者隨機地分入各個組，各組受試者在試驗中處于相同的條件，唯一的不同點是各個組所使用的器械不同，如有的是干預器械組，有的是對照器械組，最后根據(jù)試驗結(jié)果作出統(tǒng)計

9、分析可以為干預器械設置一個或多個對照器械對照器械的選擇應符合研究方案的要求2022/10/1620平行組對照設計 試驗組：療前 療后 = 差值 同質(zhì)性比較 組間比較 對照組：療前 療后 = 差值2022/10/1621很多統(tǒng)計學方法都是基于隨機化理論的，隨機化也為統(tǒng)計推斷提供可靠的依據(jù)。隨機化能使各處理組在基線時的影響預后因素(已知的和未知的)分布趨于相似。與盲法合用，隨機化有助于避免在受試者的選擇和分組時，因處理分配可預測性而導致可能的偏倚。3、隨機化臨床試驗的科學保證2022/10/1622隨機化分組要求 臨床試驗中可采用分層、區(qū)組（block）隨機化方法。分層隨機化有助于保持層內(nèi)的均衡性

10、，特別在多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素。另外為了使各層趨于均衡，按照基線資料中的重要預后因素（如病癥的嚴重程度）等進行分層，對促使層內(nèi)的均衡安排是很有價值的。區(qū)組隨機化有助于減少季節(jié)、疾病流行等因素對療效的影響。區(qū)組太大可能造成組間基線不均衡，太小則可能造成分組的預測。 2022/10/1623隨機分配表 當樣本大小、分層因素及區(qū)組大小決定后，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機分配表。臨床試驗的隨機分配表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（或在交叉試驗中的處理順序）的序列表。隨機分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當產(chǎn)生隨機數(shù)的初值、分層、區(qū)組決定后能使這組隨

11、機數(shù)重新產(chǎn)生。 2022/10/1624治療的方法一般來說，試驗用器械應根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求受試者應嚴格按照試驗用器械編號的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果 病人順序 隨機號 1 001 （治療） 2 002 （治療） 3 003 （對照） . . . . . .2022/10/1625治療的隨機分配一般來說，試驗用器械應根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求受試者應嚴格按照試驗用器械編號的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果 病人順序 隨機號 1 001 （治療） 2 002 （治療） 3 003

12、（對照） . . . . . .2022/10/16264、盲法-減少臨床試驗偏倚的重要技術(shù)目的 排除或減少來自研究者與受試者主觀偏倚（Bias）的影響。方法 隨機分配難以做到雙盲，但研究者評價可以做到盲態(tài)下評價。原則 盲法思想應自始至終地貫徹于整個試驗之中。2022/10/1627非盲臨床試驗潛在的偏倚假如受試者知道他們使用的是試驗器械，受試者可能會報告有利的結(jié)果，因為他們期望得益于治療，或者更有可能留在試驗中。觀察者可能不愿意鑒別和報告非治療組的治療反應，而對接受陽性器械治療的患者的有利結(jié)果或不良事件更加敏感。了解治療的分配情況可能影響試圖獲得試驗或隨訪數(shù)據(jù)的積極性。了解治療的分配情況可能

13、會影響對病人是否應繼續(xù)接受治療、接受伴隨用藥或其它輔助治療的決定。了解治療的分配情況可能對是否應將某一受試者的結(jié)果納入分析產(chǎn)生影響。了解治療的分配情況可能對選擇統(tǒng)計分析方法產(chǎn)生影響。2022/10/1628臨床試驗數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關閉后直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進行的審核與評判。對雙盲臨床試驗中的盲態(tài)進行審核。對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點在分析并決定統(tǒng)計分析人群。 對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。 決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核會議2022/10/16291、臨床有效性評價： 定義主要療效指標和次要療效指標。 其中

14、主要療效指標將作為臨床試驗統(tǒng)計分析計劃中的假設檢驗基礎。2、臨床安全性評價： 包括不良事件(AE)的記錄和實驗室檢查，其中AE還需判斷與藥物的關系，對實驗室檢查應以各研究單位的正常參考范圍對測定結(jié)果作出臨床意義等判斷。5、治療效應的評價-臨床觀察指標2022/10/16306、統(tǒng)計分析計劃樣本量及檢驗功效的考慮研究人群的定義（FAS、PPS、SS)有效性分析1、主要療效指標的定義1.1檢驗假設及第一類錯誤的規(guī)定1.2統(tǒng)計分析方法的簡述1.3亞組分析的規(guī)定（若需要）2、次要療效指標的統(tǒng)計分析方法安全性分析2022/10/1631設計類型與檢驗假設:無效假設、備擇假設終點指標類型及效應測量指標變異

15、度(試驗的質(zhì)量)優(yōu)效性、非劣性、等效性界值臨床上可接受的最大允許的范圍I、II型錯誤水平 (、)兩組的例數(shù)分配比例其他因素：例如依從性、失訪率等決定樣本含量估計的要素2022/10/1632本研究按照檢驗某樣本率是否能達到所期望的總體率估算樣本量，采用單側(cè)檢驗，=0.05、1-(把握度)=0.8，根據(jù)文獻，異體肌腱移植的優(yōu)良率約為75%。根據(jù)自體肌腱移植文獻及臨床討論結(jié)果以60%為異體肌腱移植優(yōu)良率達標下限，即異體移植優(yōu)良率的95%可信區(qū)間低限不能低于60%。據(jù)此估算所需有效樣本量為61例 優(yōu)效試驗=0.05=0.20=0.60=0.75n=61樣本含量估計例12022/10/1633有關樣本

16、量估計的說明用于估計樣本含量的指標應該是主要指標，而不是其它指標。在III期臨床試驗中，應依據(jù)主要療效指標；在IV臨床試驗中應選主要安全性指標。樣本含量是在“經(jīng)驗參數(shù)”的基礎上估計的，這些參數(shù)可能是用預試驗得到的，可能是文獻資料，也可能是根據(jù)經(jīng)驗猜測的。因此，如果“經(jīng)驗參數(shù)”估計不準，根據(jù)統(tǒng)計學公式計算的樣本含量也就不準了。樣本含量估計給出的公式中，只考慮了統(tǒng)計學因素，而沒有考慮非統(tǒng)計學因素。也就是說，如果存在非統(tǒng)計學因素的干擾，按估計的樣本含量進行試驗，可能達不到預期的效果。2022/10/1634臨床試驗中統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集(1) ITT原則（意向性分析原則、Intention-To-Tre

17、at Principle)是指分析應保羅所有的隨機化后的受試者，也即原計劃好處理（治療）的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機分到試驗組或?qū)φ战M的受試者都應該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果如療效、安全性評價，而不管他們的依從性如何。 2022/10/1635三種數(shù)據(jù)集的定義全分析集（Full Analysis Set）FAS是指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群。它應包括幾乎所有的隨機化后的受試者。只有在導入期中被排除而入組或者入組后沒有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群中排除。符合方案集(Per Protocol Set)符

18、合方案集是全分析集的一個子集，在這個數(shù)據(jù)集中每位受試者是依從性良好，沒有嚴重違背試驗方案，主要指標的基線值完備。安全性數(shù)據(jù)集（Safety Analysis Set）應包括所有隨機化后并至少接受一次治療且至少有一次安全性評估的受試者 臨床試驗中統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集(2) 2022/10/1636不同數(shù)據(jù)集的作用 安全性分析應使用安全性分析人群全分析集：在很多臨床試驗中全分析集所得的結(jié)果是保守的，它常會對治療效果作出保守的估計，但是這種估計更能反映器械正式上市后的實際療效。符合方案集，必須強調(diào)符合方案，但是由于符合方案集來自剔除了一些受試者的全分析集，例如違背方案，依從性差的受試者需從符合方案中排除

19、，這樣做的結(jié)果易導致偏倚，這種偏倚過高估計藥物的療效，造成比正式上市后的療效偏大。臨床試驗中統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集(3) 2022/10/1637二、非隨機對照臨床試驗設計中的統(tǒng)計學考慮2022/10/1638隨機對照與非隨機對照試驗考慮 隨機對照試驗在醫(yī)療器械的研究中與臨床實際情況存在著不一致性，導致難于執(zhí)行，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：出于倫理學考慮，對于具有嚴重危害性的研究過程而言，采用安慰劑對照或假對照的研究往往難于執(zhí)行。對照組的選擇，有時需用藥物對照或?qū)φ债a(chǎn)品無法實施雙盲，使得盲法執(zhí)行遇到困難；有時沒有同期對照只能進行歷史對照，則無法進行隨機化等。在受試者入選和治療的整個的執(zhí)行過程中都可能存在

20、著潛在的不依從性，使得選擇性偏倚的問題不可避免。2022/10/1639非隨機對照試驗的類型(1)同期對照的非隨機研究在這種研究設計中，病人同時進入研究，但是沒有進行隨機化分組。這種設計的主要特點是試驗和對照組人群的選擇往往具有一定的傾向性。病人被分入不同組別通常會受到病人基線特征和具有的危險因素的影響。 非同期對照，部分同期對照非隨機研究在這種研究設計中，對照組中有部分或者全部病例是在入組前就進行過干預了，所以他們具有回顧性研究的若干特點，常見的如歷史對照研究。 2022/10/1640非隨機對照試驗的類型(2)沒有對照的非隨機研究 在這種研究設計中，通過將試驗組的單組研究結(jié)果和從研究外的調(diào)

21、查和信息中獲得的參照研究結(jié)果進行比較來進行試驗組療效的判斷，例如通過臨床積累的經(jīng)驗或通過系統(tǒng)性研究所得到的研究結(jié)果作為參照(目標值OPC)。在此參照的基礎上需綜合考慮操作者水平，目前對該試驗結(jié)果的期望等因素制定適當?shù)膮⒖贾怠?022/10/1641非隨機對照試驗存在的缺陷有同期對照的非隨機研究該類研究的最大問題主要在于不能進行隨機分配而導致的組間的不可比性。沒有同期對照或半同期對照非隨機研究該類研究除了具有同期非隨機對照的問題，病人的選擇方法和現(xiàn)況偏倚問題也應該給予充分的重視。沒有對照組的非隨機研究這種研究獲得被比較參考值的過程具有如下問題，如何選擇評價人群，提供目標值的研究和信息的不確定性和

22、不可比性等 2022/10/1642非隨機對照試驗設計注意的問題 制定適當?shù)娜脒x排除標準，對研究對象的選擇條件加以控制。對于非同期對照，尤其要明確指出對照組的選擇依據(jù)，避免因為已知參照組結(jié)果而造成的偏倚。對可能干擾研究結(jié)果的協(xié)變量和影響因素進行收集，對于重要的研究因素在研究開始前就應該有適當?shù)亩x和收集方式。盡可能的采用盲法并保證實施過程的質(zhì)量。樣本量的適當估計對于無對照組試驗，目標值的選取一定要有足夠的依據(jù)，一般在已有的試驗參照結(jié)果或長期積累的臨床經(jīng)驗基礎上，經(jīng)專家團隊結(jié)合技術(shù)更新、操作人員水平、目前臨床上的期望等方面的綜合考慮所得出的行業(yè)內(nèi)認可標準。 2022/10/1643非隨機對照試驗

23、統(tǒng)計學分析應注意的問題 組間不可比性問題 分析時要注意對基線協(xié)變量和可能影響研究結(jié)果的因素進行組間比較，并采用適當?shù)姆椒ㄟM行不可比因素的調(diào)整，如分層分析、匹配、多元分析模型、傾向性得分(PS)分析等方法。但收集哪些數(shù)據(jù)在試驗前應該很好的被設定，否則將會缺乏需分析的因素。研究因素的共線性問題 當進行多元分析時，所采用的協(xié)變量和影響因素越多，則越可能受到共線性問題的困擾，雖然有一些可以處理共線性問題的規(guī)則，但是仍會經(jīng)常面臨指標的取舍難于抉擇的問題。此時傾向性得分法等可以嘗試用于該類數(shù)據(jù)的分析。 缺失數(shù)據(jù)問題 2022/10/1644三、正確理解臨床試驗中的檢驗假設與統(tǒng)計推斷結(jié)論 2022/10/1

24、645臨床試驗應根據(jù)研究目的和設計對總體參數(shù)作出合理的檢驗假設 統(tǒng)計學假設檢驗的假設有兩種： 1)檢驗假設 亦稱無效假設(null Hypothesis) 記為H0; 2)備擇假設(alternative hypothesis) 記為H1 二者都是根據(jù)研究目的提出的對總體參數(shù)或分布特征的假設。H0是從反證法的思想提出的，H1是和H0相聯(lián)系的，對立的假設。 2022/10/1646假設檢驗與兩類錯誤推論結(jié)果拒絕不拒絕假設真實錯誤 功效 1 - 假設被告無罪(犯罪嫌疑人)原告辯護律師獲勝2022/10/1647假設檢驗與兩類錯誤 = 第 I 類錯誤 (假陽性)當Ho 是真實時，拒絕 Ho 的概率 (臨床試驗中通常也稱消費者風險)= 第 II 類錯誤 (假陰性)當Ho 是不真實時，不拒絕 Ho 的概率 (臨床試驗中通常也稱研究者/器械研發(fā)者風險) 2022/10/1648假陽性率/第I類錯誤從哪來? (可能來源) 關切研究干預在研究設計、臨床觀察有偏倚 關切臨床研究采用不恰當?shù)臄?shù)據(jù)管理與統(tǒng)計