心臟內(nèi)分泌課件

心臟(xīnzàng)的內(nèi)分泌功能講授(jiǎngshòu)人:許建平副教授中南大學(xué)基礎(chǔ)(jīchǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系2004年4月第一頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌研究(yánjiū)簡史1956年Disch

電鏡觀察豚鼠心房肌細胞含特殊(tèshū)的顆粒1979年DeBold

實驗證明:心房(xīnfáng)細胞提取物具有強大的利Na+、利尿作用1981年提純數(shù)十個氨基酸組成的多肽，命名為心房利尿多肽（atrialnatriureticpolypeptide,ANP)1964年P(guān)alade

發(fā)現(xiàn)心房肌細胞含類似激素分泌顆粒1976年Marie

發(fā)現(xiàn)其與鈉水負荷有關(guān)1984年

克隆ANP的cDNA1987~1989年

克隆其受體cDNA，表達受體，分離出ANP家族其他成員第二頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌后來發(fā)現(xiàn)：心肌細胞還能合成(héchéng)分泌RAS心內(nèi)膜內(nèi)皮細胞：內(nèi)皮素、血管加壓素、5－HT、 ATP新近發(fā)現(xiàn)：ECRF（NO)、延長心肌收縮因 子（Endocardin）第三頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌1988年，Sudoh從豬腦組織中分離腦利尿肽（BrainNatriureticPeptide，BNP），后來證實人類心肌組織中也存在BNP，主要存在心室，心房只含有少量(shǎoliàng)BNP。與ANP相似，有低分子量BNP-32和高分子量pro-BNP（-BNP）半衰期長23分鐘第四頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌一、心房(xīnfáng)肽第五頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌（一）名稱心房肽atriopeptin心房利尿(lìniào)鈉肽atrialnatriureticpeptideANP心房鈉尿肽、心房利鈉肽心鈉素cardionatrin心房利鈉多肽atrialnatriureticpolypeptideANP心房利鈉因子atrialnatriureticfactorANF第六頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌人的ANP生物學(xué)特征-ANP

3KD28AA短（3分鐘）-ANP5KD

56AA中-ANP13KD

126AA長種類分子量氨基酸殘基半衰期第七頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌心房(xīnfáng)肌細胞主要含-ANP-ANP-ANP膜蛋白酶無活性氨基(ānjī)端片段-ANP特定條件下第八頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-S－S-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-GlyGlyGlyGlyGlyPheArgArgMetAspIleAlaGlnSerLeuN端C端（二）結(jié)構(gòu)(jiégòu)（人－ANP）17AA環(huán)N末端越長，排Na＋利尿效果越好 C末端Phe-Arg為血管松弛(sōnɡchí)效應(yīng)必須片段第九頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌ANP基因(jīyīn)定位：1號染色體（1p36）3個外顯子2個內(nèi)含子第十頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌（三）ANP含量(hánliàng)與釋放1.ANP含量心房肌細胞：含ANP分泌顆粒600／細胞(xìbāo)、直徑0.3m

右房>左房2.5倍大鼠心房(xīnfáng)總量約為20g左房：5.7±0.5g右房：13.3±1.3g我國湯健等：心房大鼠：0.32±0.05pmol/mg蛋白質(zhì)人：0.2±0.8pmol/mg蛋白質(zhì)血漿大鼠：50±1200pg/ml人：10.0±3.1pg/ml～508±62pg/ml第十一頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌部位(bùwèi)ANP（nmol/g）右心房40.3±3.5左心房22.4±1.9右心室0.29±0.06左心室0.17±0.03室間隔0.12±0.02心臟(xīnzàng)不同部位ANP的含量第十二頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌部位(bùwèi)ANP（pmol/g)右上葉1.2±0.3右中葉0.9±0.1右下葉0.9±0.1左上葉0.9±0.1左下葉0.6±0.1肺不同(bùtónɡ)部位ANP含量第十三頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌不同(bùtónɡ)體液中ANP含量ANP(pg/ml)種類(zhǒnglèi)血液50~150、腹腔液0.5~2.4腦脊液2.3~3.6第十四頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌2.引起ANP釋放(shìfàng)的因素：機械性因素：

擴張右心房或右心房，灌流(ɡuànliú)速度增加體液因素：

ACh、NA、Vasopressin、高血K＋、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、Adr第十五頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌3.ANP的合成(héchéng)：前肽原12425129145152信號肽活性肽25129145152SSSS活性肽152AA128AA2ArgANPⅣ或－ANP第十六頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌不同(bùtónɡ)ANP前肽原的AA殘基數(shù)不同(bùtónɡ)ANPⅠ：116～150ANPⅡ：120～150ANPⅢ：120～149ANPⅣ：126～150第十七頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌ANP受體A、B型受體（高親和力）：A型主要分布大血管，B型主要分布腦組織，cDNA為2895bp，一個亞單位組成，Mr120kD，通過鳥苷酸環(huán)化酶、cGMP發(fā)揮作用，降低細胞內(nèi)鈣→排鈉、利尿(lìniào)、舒張血管C型受體（低親和力）：主要分布于腎臟，cDNA為1500bp，由496AA組成(zǔchénɡ)的受體蛋白，二個亞單位組成(zǔchénɡ)，每個亞單位Mr為65KD，不能通過鳥苷酸環(huán)化酶、cGMP發(fā)揮作用；介導(dǎo)ANP的清除（四）ANP受體第十八頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌

ANPR－A、B

ANPR－C作用形式

與GC偶聯(lián)

不與GC偶聯(lián)結(jié)構(gòu)

單體

二聚體分子量

120KD

65KD2結(jié)合

ANP

ANP降解(jiànɡjiě)片段cGMP產(chǎn)率

高

低分布

腎上腺

腎小球

血小板

腎小球

內(nèi)皮

血管平滑肌

內(nèi)皮

血管平滑肌功能

利鈉

舒血管

調(diào)節(jié)ANP

抑制醛固酮

第十九頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌ANP的清除(qīngchú)機制與清除受體ANPR-C結(jié)合(jiéhé)→內(nèi)在化→溶酶體水解→ANPR-C再循環(huán)。酶降解失活：腎組織中性肽鏈內(nèi)切酶（或腦腓肽酶）對ANP降解。降解速度：腎﹥肝﹥肺﹥血漿通過尿、膽汁排泄第二十頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌（五）ANP生物學(xué)作用(zuòyòng)

1.對心血管系統(tǒng)的作用ANP舒張血管(xuèguǎn)降低心輸出量抑制RAAS對抗NE刺激迷走神經(jīng)、激活心化學(xué)感受器促激肽釋放酶釋放、活化激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)BP第二十一頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌ANP鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMPPLC磷脂(línzhī)IP3↓VSM內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放(shìfàng)↓胞漿鈣↓Ca2+－ATPaseCa2+泵出↑移入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)↑胞漿鈣↓cGMP依賴(yīlài)式蛋白激酶激活肌球蛋白輕鏈脫磷酸化血管舒張第二十二頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌ANP心肺(xīnfèi)感受器迷走N心血管中樞(zhōngshū)HR↓SV↓第二十三頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌ANP原發(fā)性或繼發(fā)性出球A收縮(shōusuō)入球A舒張(shūzhāng)腎小球Cap壓↑腎小球濾過(lǜɡuò)系數(shù)↑破壞球管平衡GFR↑沖蝕內(nèi)髓內(nèi)髓滲透壓↓舒張血管RPF↑RAAS集合管Na重吸收排鈉利尿2.對腎臟的作用第二十四頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌3.ANP對其它容量(róngliàng)調(diào)節(jié)激素的作用抑制醛固酮合成：抑制腎上腺細胞的基礎(chǔ)醛固酮的合成，拮抗激動劑（ANG、高鉀、ACTH、雙丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激腎上腺球帶分泌醛固酮。抑制腎素分泌：ANP→入球A擴張(kuòzhāng)→牽張刺激↓→近球細胞抑制→腎素分泌減少; ANP→GFR增加→小管液Na+增高→致密斑感受器抑制→腎素分泌減少; 此外,ANP可直接抑制近球細胞抑制垂體后葉血管升壓素釋放

第二十五頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌4.ANP在體液(tǐyè)和電解質(zhì)調(diào)節(jié)中的作用ANPV回流(huíliú)↑CVP↑細胞外液↑心房(xīnfáng)牽張↑心房牽張感受器興奮ANP釋放↑心肺感受器迷走N傳入↑VP釋放減少水排泄↑交感N傳出↓血管舒張RAAS活動↓腎排Na+↑容量感受器感受刺激↓第二十六頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌5.ANP對神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)的作用抑制下丘腦DA及其代謝產(chǎn)物(chǎnwù)的生成抑制腦脊液生成第二十七頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌（六）ANP與臨床(línchuánɡ)第二十八頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌1.糾堿ANPGFR↑HCO3-濾過(lǜɡuò)↑糾正(jiūzhèng)慢性代謝性堿中毒第二十九頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌2.調(diào)節(jié)(tiáojié)電解質(zhì)代謝ANP慢性(mànxìng)腎衰鈉水潴留(zhūliú)↓臨床上強利尿劑失鉀,ANP利尿利鈉不失鉀ANP+抗菌素+化學(xué)制劑合用減輕腎毒性第三十頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌3.ANP對高血壓的影響(yǐngxiǎng)原發(fā)性高血壓合并心功能不全者ANP受體數(shù)↓受體親和力↓，對ANP反應(yīng)性降低(jiàngdī)，血漿ANP升高大劑量(jìliàng)ANP利Na＋、利尿、舒張血管降低心臟前、后負荷改善心功能第三十一頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌二、心肌細胞內(nèi)RAS腎素：20世紀70年代發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)狗心肌細胞含腎素，腎素mRNA，右心房最高、心室其次、左房最低Angiotensinogen：心肌細胞含Angiotensinogen，比腎素含量多，其mRNA與肝臟相同（大多數(shù)動物心肌中可檢測出ANGⅠ和ANGⅡ）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）：離體心臟能將ANGI轉(zhuǎn)換成ANGIIANGII－R：有高親和力和低親和力兩種第三十二頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌交感(jiāoɡǎn)N+腎血流↓血Na+↓球旁細胞(xìbāo)腎素肝AngiotensinogenAngiotensinⅠACEAngiotensinⅡ微A收縮(shōusuō)微V收縮BP↑血量↑血管緊張素酶AAngiotensinⅢ腎上腺皮質(zhì)球狀帶保Na+水排K＋aldosterone第三十三頁，共四十頁。心臟內(nèi)分泌心肌細胞內(nèi)RAS作用(zuòyòng)：1.正性肌力(jīlì)作用心肌(xīnjī)ANGII自分泌心肌收縮力↑旁分泌促交感N末梢NE釋放↑第三十