藥物制劑的穩(wěn)定性課件

第12章藥物制劑的穩(wěn)定性第12章藥物制劑的穩(wěn)定性

內(nèi)容提要藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物活性穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性五種穩(wěn)定性。本章只限藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，尤其對易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進(jìn)行重點(diǎn)討論。包括化學(xué)降解途徑、化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)、影響降解的因素與穩(wěn)定化措施、預(yù)測穩(wěn)定性的方法，為藥物制劑的穩(wěn)定性研究奠定理論基礎(chǔ)。藥物的化學(xué)動力學(xué)理論只作銜接性的復(fù)習(xí)，詳細(xì)參看物理化學(xué)教材。

內(nèi)容提要藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失?？股?、生化類、蛋白多肽類、維生素及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。第一節(jié)概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù):是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)

藥物的降解速度與濃度的關(guān)系：零級反應(yīng)：一級反應(yīng)：半衰期（t1/2）：C=C0-k0tlgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt十分之一衰期即有效期（t0.9）：第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)藥物的降解速度與濃度的

反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級、分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng),稱為二級反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。反應(yīng)級數(shù)一、水解（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。如鹽酸普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑一、水解第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。如氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。還有青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于此類水解。。（二）酰胺類藥物的水解（三）其它藥物的水解如阿糖胞苷、維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用（三）其它藥物的水解二、氧化

氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。藥物氧化后，效價損失，還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良?xì)馕叮瑖?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。藥物氧化分解常氧化

（一）酚類藥物如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。（二）烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。氧化

（一）酚類藥物氧化

（三）其它類藥物

芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對其的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。氧化

（三）其它類藥物三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化(opticalisomerization)：外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。幾何異構(gòu)(geometricisomerization)：順式與反式異構(gòu)體。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。（三）脫羧三、其它反應(yīng)第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

一、處方因素：一）pH值的影響二）廣義酸堿催化的影響三）溶劑的影響四）離子強(qiáng)度的影響五）表面活性劑的影響六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

一、處方因素：（一）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

pH很低時，主要是酸催化：lgk=lgkH+

pHpH較高時，主要是酸催化：

lgk=lgkOH-+lgKw+pH（一）pH的影響pH很低時，主要是酸催化：lgk=lgklgkV型pH-速度圖lgkS型pH-速度圖根據(jù)上述動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，稱pH-速度圖。在此圖上最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。lgkV型pH-速度圖lgkS型pH-速度圖根據(jù)上述動力

確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。pHm可以通過下式計算：

pHm=pKw

lg

一般是通過實(shí)驗(yàn)求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如60C）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。如嗎啡（醌與氫醌）在pH4以下較為穩(wěn)定，在pH5.5-7.0之間反應(yīng)速度迅速增加。為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過實(shí)踐找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響。pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響（二）廣義酸堿催化的影響根據(jù)Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解稱廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。（二）廣義酸堿催化的影響（三）溶劑的影響非水溶劑介電常數(shù)的對易水解藥物的穩(wěn)定性影響：

lgk=lgk以lgk對1/作圖可得一直線，如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則所得直線的斜率將是負(fù)的。此時在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化，那么采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜，需深入研究。（三）溶劑的影響lgk=lgk以lgk對1/作圖可（四）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對降解速度的影響：

lgk=lgko+1.02ZAZB

lgk-lgk0①線：相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加；③線：如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低；②線：如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，離子強(qiáng)度增加對分解速度沒有影響。

（四）離子強(qiáng)度的影響lgk=lgko+1.02Z（五）表面活性劑的影響一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），形成一層所謂“屏障”，阻止攻擊離子進(jìn)入膠束與藥物反應(yīng)。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。如聚氧乙二醇能促進(jìn)氫化可的松的分解，有效期僅6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。

（五）表面活性劑的影響一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響，見下表。生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。

潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響，見下表。生產(chǎn)（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加2-4倍（僅為粗略的估計）。Arrhenius方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過程中，需要加熱溶解、滅菌等操作，應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）溫度的影響二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（二）光線的影響有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感藥物如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等。藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物。一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。（二）光線的影響（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧。除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如CO2或N2，置換其中的氧。添加抗氧劑(antioxidants)，可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類。有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液。使用抗氧劑時，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用。（三）空氣（氧）的影響（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%-0.05%。（四）金屬離子的影響（五）濕度和水分的影響空氣中濕度與物料中水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，水解或氧化分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。微量的水均能加速不穩(wěn)定藥物的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。極易吸濕原料藥物如氨芐青霉素的水分含量一般在1%左右，水分含量越高分解越快。研究水分對藥物穩(wěn)定性影響時，一般是將樣品放在不同無機(jī)鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的環(huán)境濕度，然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項(xiàng)指標(biāo)，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。（五）濕度和水分的影響（六）包裝材料的影響包裝設(shè)計主要排除熱、光、水汽及空氣（氧）因素對儲藏藥物制劑的干擾，同時要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用；包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但玻璃釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。（六）包裝材料的影響塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品，但塑料容器存在透氣性、透濕性、吸著性問題。包裝材料的選擇十分重要,高密度聚乙烯,常用于一般片劑,膠囊劑的包裝；但裝液體制劑要慎重。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽視。鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。因此，在包裝設(shè)計產(chǎn)品試制過程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，對各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。2.制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。

三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。

（二）制成難溶性鹽第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)

及降解動力學(xué)

一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)1.固體藥物的特點(diǎn)固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不象溶液那樣可以自由移動；一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來，以致表里變化不一。第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)

及降解動力學(xué)一、固體藥2.固體劑型的主要特點(diǎn)

①系統(tǒng)不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)；②這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化。③特別是水分的存在，對實(shí)驗(yàn)造成很大的困難，因?yàn)樗謱Ψ€(wěn)定性影響很大。由于這些特點(diǎn)，說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性，是一件十分復(fù)雜的工作。2.固體劑型的主要特點(diǎn)（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)不同，穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。如吲哚美鋅、利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等。結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)(crystalhabit)或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別稱晶型(crystalform)。一在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。在設(shè)計制劑時，需進(jìn)行晶型研究，包括藥物晶型種類，穩(wěn)定性和有效性。研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。

（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系（三）固體藥物之間的相互作用固體劑型中組份之間的相互作用導(dǎo)致組分的分解。如復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）片劑在37C的加速實(shí)驗(yàn)：.乙酰水楊酸+非那西丁+可待因.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂×.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+滑石粉由圖可知×處方與處方相比，前者使片劑游離水楊酸明顯增加，同時，處方與處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速，這些問題在生產(chǎn)中要充分注意。（三）固體藥物之間的相互作用.乙酰水楊酸+非那西丁+可待藥物制劑的穩(wěn)定性課件（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體藥物分解動力學(xué)中，溫度對于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’tHoff方程來處理。Van’tHoff方程：lnK=+a

采用不同溫度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測定各個溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度。（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體分解動力學(xué)原理（一）成核作用理論（二）液層理論（三）局部化學(xué)反應(yīng)原理二、固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)固體分解動力學(xué)原理二、固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

本方法是根據(jù)中國藥典2000年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)制定的。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法本方法是根據(jù)中國藥典2000②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在10000片左右，特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；關(guān)于批量問題國際上要求中試產(chǎn)品即大生產(chǎn)的1/10至少也應(yīng)達(dá)25000-50000片,有條件的研究單位也可考慮。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解物質(zhì)的檢查。②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。一、影響因素試驗(yàn)（一）高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。（一）高溫試驗(yàn)（二）高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度751%，15.5-60C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25C）。（二）高濕度試驗(yàn)（三）強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500500Lx的條件下放置10天（總照度量為120萬Lx·h），于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。應(yīng)該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。

（三）強(qiáng)光照射試驗(yàn)二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對濕度755%的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2C，相對濕度5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25-40C相對濕度64%-61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時間仍為六個月。二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20-60C），箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點(diǎn)溫度計與繼電器裝置，溫度可控制1C，而且適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4-8C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對濕度605%的條件下進(jìn)行，時間為六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對濕度605%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度202%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25C，相對濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。光加速實(shí)驗(yàn)：目的是為藥物制劑包裝儲存條件提供依據(jù)。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20-60C），箱三、長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)(Long-termtesting)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對濕度6010%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。長期試驗(yàn)選用25±2℃是根據(jù)國際氣候帶制訂的，詳見本章第七節(jié)，有效期是溫度的函數(shù)，只有在確定的溫度下有效期才有意義。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%的可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析得出合理的有效期，若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個月），以可進(jìn)行統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期。三、長期試驗(yàn)統(tǒng)計分析方法見本節(jié)第五項(xiàng)。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明是很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度62C的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在控制溫度下保存，即15～30℃之間。有效期是藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定的條件下貯存在一段時間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時間叫藥品的有效期或貯存期。統(tǒng)計分析方法見本節(jié)第五項(xiàng)。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小則取其平原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。凡是使用說明書中明確該藥品使用時需與其他藥物配伍或稀釋，均需進(jìn)行配伍后的穩(wěn)定性試驗(yàn)。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見下表：原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計量吸氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、六、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的

特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求①由于水分對固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個樣品必須測定水分，加速實(shí)驗(yàn)過程中也要測定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開口容器與密封容器同時進(jìn)行，以便比較。③測定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。④要使樣品含量盡量均勻，以避免測定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號過篩，并測定其粒度，固體的表面是微粉的重要性質(zhì)，必要時可用BET方法測定。⑥實(shí)驗(yàn)溫度不宜過高，以60C以下為宜。六、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的

特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)還需注意賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響。可用下述方法設(shè)計實(shí)驗(yàn)：藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤滑劑按20:1配料。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C溫度和4500LX光照下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，定期取樣測含量或薄層分析，并觀察外觀、色澤等變化，以判斷賦形劑是否影響藥物的穩(wěn)定性。在藥廠生產(chǎn)中，也要按實(shí)際處方中的主藥與賦形劑用量進(jìn)行配合實(shí)驗(yàn)，或制成成品后再在熱、光、濕汽等情況下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。藥物與賦形劑有無相互作用，比較適用的實(shí)驗(yàn)方法有熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法。還需注意賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響?？捎孟率龇椒ㄔO(shè)計實(shí)驗(yàn)：藥物（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)為常用。國產(chǎn)CDR-1型和PCR-1型熱分析儀，均可用于這方面的研究。差熱分析是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)。（二）熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用試樣發(fā)生某些物理或化學(xué)變化時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后的DTA曲線與單個組分的DTA曲線進(jìn)行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身原來的DTA曲線不同，可能出現(xiàn)一個或幾個吸熱峰或放熱峰或藥物原來的峰形消失、改變、位移。通常放熱峰說明發(fā)生了分解、離解、氧化等化學(xué)反應(yīng)。熔解、升華、蒸發(fā)、失去結(jié)晶水等相變過程出現(xiàn)吸熱峰。試樣發(fā)生某些物理或化學(xué)變化時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機(jī)羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO4