運動障礙疾病-帕金森病

運動障礙疾病1運動障礙疾病又稱錐體外系疾病，主要表現(xiàn)為隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙，肌力、感覺及小腦功能不受影響。2錐體外系是運動系統(tǒng)的組成部分，包括椎體系以外的所有運動神經(jīng)及運動傳導(dǎo)束。錐體外系調(diào)節(jié)上下運動神經(jīng)元的功能，與椎體系共同完成調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)隨意運動和維持身體姿勢的功能，當(dāng)椎體外系受損時，主要表現(xiàn)肌張力的變化和不自主運動等癥狀。3椎體外系的主要組成部分是基底神經(jīng)節(jié)，簡稱基底節(jié)，通常認為基底節(jié)應(yīng)包括尾狀核、豆?fàn)詈耍ず撕蜕n白球）、杏仁核、黑質(zhì)、丘腦底核等，其中尾狀核和豆?fàn)詈撕铣杉y狀體，蒼白球在發(fā)生學(xué)上較古老稱為舊紋狀體，尾狀核和殼核合稱為新紋狀體。4基底節(jié)有著非常復(fù)雜的纖維連接，主要構(gòu)成三個重要的神經(jīng)環(huán)路：1、皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路：大腦皮質(zhì)-尾狀核、殼核-內(nèi)側(cè)蒼白球-丘腦-大腦皮質(zhì)；2、黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路：黑質(zhì)與尾狀核、殼核間往返聯(lián)系纖維；3、紋狀體-蒼白球環(huán)路：尾狀核、殼核-外側(cè)蒼白球-丘腦底核-內(nèi)側(cè)蒼白球。這些核團或環(huán)路的病變與運動障礙疾病產(chǎn)生密切相關(guān)。5在椎體外系中，神經(jīng)元間的信息傳遞與許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽有關(guān)，如多巴胺、乙酰膽堿、r-氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸、P物質(zhì)、內(nèi)啡肽等，它們精細執(zhí)行各自功能，直接或間接調(diào)節(jié)并維持神經(jīng)功能的平衡。6在運動障礙疾病中，遞質(zhì)間平衡失調(diào)是產(chǎn)生癥狀的直接原因，例如在帕金森病時，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致輸入紋狀體系統(tǒng)的多巴胺遞質(zhì)減少，但乙酰膽堿的作用相對增強，造成動作減少和肌張力增高；又如在亨廷頓舞蹈病中，r-氨基丁酸合成減少，導(dǎo)致多巴胺作用相對增強，產(chǎn)生動作增多、肌張力不全和不自主運動。7運動障礙疾病通常分為肌張力增高-運動減少和肌張力降低-運動過多兩大疾病，前者表現(xiàn)為運動貧乏，后者則以異常不自主運動為主要特征。8由于運動障礙疾病大多數(shù)病因不明，因此病因治療有困難，多疑對癥治療為主，包括藥物治療、肉毒素治療、立體定向手術(shù)治療、深部腦刺激（DBS）治療等。臨床上藥根據(jù)患者具體情況制定個體化的治療方案。9帕金森病10教學(xué)目的與要求掌握帕金森病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法。熟悉帕金森病的鑒別診斷。了解帕金森病的病因、機制及病理。11概念又稱震顫麻痹，是一種常見的錐體外系疾病，多發(fā)生在中老年，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，主要癥狀為震顫、肌強直和運動減少。65歲老年人的患病率為2%，目前，我管的帕金森患者人數(shù)已超過200萬。12帕金森病和帕金森綜合征鑒別帕金森病和帕金森綜合征不是同一概念，帕金森病源于腦黑質(zhì)及黑質(zhì)紋狀體變性，而帕金森綜合征繼發(fā)于感染、中毒和腦血管疾病，患者出現(xiàn)了類似于帕金森病的臨床表現(xiàn)。13有人發(fā)現(xiàn)PD是由于中腦的黑質(zhì)神經(jīng)元變性所致，使紋狀體系統(tǒng)多巴胺（DA）的含量減少，而乙酰膽堿（ACH）含量相對增高，其功能相對亢進，因而產(chǎn)生PD癥狀。14一般情況據(jù)世界帕金森病協(xié)會資料顯示：全球現(xiàn)有超過400萬帕金森病患者，我國有170萬人患病，其中55歲以上人群患病率高達1%，并且年齡越大，患病率越高，75歲以上人群患病率達到2.5%以上，據(jù)估計，我國每年有近10萬人成為新發(fā)的帕金森病患者。15從1997年開始，每年的4月11日被稱為“世界帕金森日”，這一天是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者—英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯帕金森的生日。16病因和發(fā)病機制迄今為止，病因仍不清楚目前的研究傾向于年齡老化、遺傳易感性和環(huán)境毒素的接觸等綜合因素有關(guān)。171、年齡老化：本病主要發(fā)生于50歲以上的中老年人，40歲以前極少發(fā)病，60歲以上發(fā)病明顯增多，提示年齡老化與發(fā)病有關(guān)。有關(guān)年齡老化的研究證實：隨著年齡的增長，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目逐漸減少，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)水平逐漸下降。18而實際上只有當(dāng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少50%以上、紋狀體多巴胺遞質(zhì)含量減少80%以上，臨床上才會出現(xiàn)帕金森的運動障礙癥狀，正常神經(jīng)系統(tǒng)老化并不會達到這一水平，故年齡老化只是帕金森病的一個促發(fā)因素。192、環(huán)境因素20世紀(jì)80年代美國加州的吸毒成癮者在應(yīng)用人工合成的一種吡啶衍生物MPTP后出現(xiàn)了酷似人類帕金森病的病理改變及臨床癥狀，而且對左旋多巴有較好的治療反應(yīng)。現(xiàn)有較多流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，環(huán)境中的MPTP分子結(jié)構(gòu)相似的工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒素可能是帕金森病的病因之一。203、遺傳帕金森患者中絕大多數(shù)為散發(fā)病例，僅10%為家族性帕金森病，而后者僅有2-3個家庭成員發(fā)病的小家系和極少數(shù)的大家系帕金森病兩種情況。家族性帕金森患者多具有不完全外顯得常染色體顯性遺傳或隱性遺傳特征。遺傳因素在年輕的（40歲以下）帕金森患者中可能起著重要作用。21發(fā)病機制多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維系二者之間的平衡對于基底節(jié)環(huán)路活動起著重要調(diào)節(jié)作用。腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)通路主要為黑質(zhì)-紋狀體通路。帕金森病時由于黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性、缺失，紋狀體多巴胺含量顯著降低，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進，導(dǎo)致肌張力增高、運動減少等臨床癥狀。22導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的確切發(fā)病機制目前尚不完全清楚，但已指導(dǎo)氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、蛋白錯誤折疊和聚集、膠紙細胞增生和炎癥反應(yīng)等在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡中起重要作用。231.氧化應(yīng)激過量的自由基可以使生物膜中的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，后者對蛋白質(zhì)和DNA產(chǎn)生氧化損傷，導(dǎo)致細胞變性死亡。在帕金森患者的腦中脂質(zhì)過氧化物明顯增高，氧化過?；蚩寡趸δ懿蛔?，細胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)產(chǎn)生過多的氧自由基，造成多巴胺神經(jīng)元受損死亡。242.線粒體功能缺陷自由基是氧在線粒體代謝過程中產(chǎn)生的，如果線粒體功能受損，就會減少ATP的合成而增加氧自由基的生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。253.蛋白過度表達和聚集Lewy小體是帕金森病的主要病理特征之一，而纖維化的α-突觸核蛋白是構(gòu)成Lewy小體的主要成分，因此α-突觸核蛋白與帕金森病的發(fā)展有密切關(guān)系。26上述參與帕金森病的多巴胺神經(jīng)元變性死亡的幾種機制中，線粒體功能缺陷、氧化應(yīng)激及α-突觸核蛋白的異常表達和聚集，三者都有可能成為致病的始動因素。由于上述因素的相互作用，形成一種惡性循環(huán)，是損害效應(yīng)不斷擴大。27病理主要為黑質(zhì)致密帶中含黑色素神經(jīng)細胞減少，變性和空泡形成，光鏡下可見該處的神經(jīng)細胞脫失，殘留的神經(jīng)細胞中有Lewy小體形成以及膠質(zhì)細胞增生。2829臨床表現(xiàn)多在50歲以后發(fā)病，男多于女，起病緩慢、逐漸進展。初始癥狀以震顫最多見。（一）震顫為靜止性震顫，從一側(cè)上肢開始，以手為顯著，呈規(guī)律性的“搓丸”動作，每秒4-6次，逐漸波及同側(cè)下肢、對側(cè)肢體、下頜和頸部，呈N字形進展，活動和睡眠時消失，情緒緊張時加重。30（二）強直（肌張力增高）從一側(cè)開始，逐漸到對側(cè)和全身，肢體伸屈肌張力均增高呈“鉛管樣”（關(guān)節(jié)被動運動時始終保持阻力增高）或“齒輪狀”強直（肌強直與伴隨的震顫疊加，檢查時可感覺在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓）。因面肌強直、缺乏表情、瞬目減少，好似“面具臉”。31（三）運動遲緩是帕金森病一種特殊的運動障礙，由于肌張力增高，動作緩慢，隨意運動減少，精細動作障礙，如書寫不靈，寫字過小，咀嚼困難、吞咽嗆咳、言語低沉等。面部表情肌少動，表現(xiàn)為面部無表情，不眨眼、雙眼凝視，稱“面具臉”。32（四）步態(tài)異?；颊卟綉B(tài)特殊，身體前傾，上肢協(xié)同擺動幾乎消失，步伐小，始動時困難而緩慢，一邁步時即以極小的步伐向前沖，越走越快，不能立刻停下腳步，稱“前沖步態(tài)”或“慌張步態(tài)”。33（五）其他癥狀因口、咽和腭肌運動障礙使講話緩慢，語調(diào)變低，嚴(yán)重時發(fā)音單調(diào)、吐字不清，還可以有流涎和吞咽障礙。自主神經(jīng)功能紊亂癥狀表現(xiàn)為頑固性便秘、夜間大量出汗、直立性低血壓、皮脂腺分泌亢進。精神癥狀發(fā)生率較高，最常見為抑郁癥，尚可有思維遲鈍和視幻覺等，疾病晚期可出現(xiàn)智力衰退。34并發(fā)癥晚期由于嚴(yán)重的肌強直和關(guān)節(jié)僵硬，致臥床不起常并發(fā)肺炎、跌傷和褥瘡35實驗室檢查腦脊液和尿里的多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸減少，基因改變正電子發(fā)射斷層掃描（PCT）或單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）在疾病早期可發(fā)現(xiàn)多巴胺遞質(zhì)減少36診斷1.一般在50歲以上的老年人，病程呈慢性進行性加重2.具有典型的強直、震顫、運動減少，面具臉、慌張步態(tài)等癥狀和體征，無椎體束征3.尿和腦脊液中多巴胺及代謝產(chǎn)物降低37鑒別診斷1.特發(fā)性震顫約三分之一的患者有家族史，起病年齡輕，震顫為姿勢性或動作性，多影響頭部引起點頭或晃頭，無肌強直和少動，服用心得有效。382.帕金森綜合征有明確病因可尋，如藥物、中毒、感染和腦卒中等。（1）藥物性與帕金森病在臨床上很難區(qū)別，重要的是有無吩噻嗪類、丁酰苯類、利血平、鋰劑、滅吐靈、氟桂利嗪等用藥史。當(dāng)停用藥物數(shù)周至6個月后帕金森綜合征的癥狀可明顯減輕或消失。39（2）中毒性：以一氧化碳和錳中毒較為多見，如一氧化碳中毒患者有急性中毒史，蘇醒后逐漸發(fā)生彌散性腦功能損害的征象，錳中毒多有長期接觸史，在出現(xiàn)錐體外系癥狀前有精神異常如情緒不穩(wěn)、以肌力下降等。40（3）腦炎后甲型腦炎可于病愈后數(shù)年內(nèi)發(fā)生持久性和嚴(yán)重的帕金森綜合征表現(xiàn)，但此型腦炎目前極少見。其他病毒性腦炎如乙型腦炎在病愈期也可能呈現(xiàn)帕金森綜合征，癥狀一般較輕微、短暫。41（4）外傷性顱腦外傷的后遺癥可以表現(xiàn)為帕金森綜合征，但在頻繁遭受腦震蕩的患者較多見。42（5）血管性見于部分多發(fā)腔隙性腦梗死患者中，卒中病史、錐體束損害等體征可區(qū)別，它與帕金森病的另外一不同之處是震顫不明顯。43治療目前應(yīng)用的治療手段，無論藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能有效的阻止病情發(fā)展，更無法治愈。用藥原則以達到有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標(biāo)。以最小劑量達到滿意效果。44（一）藥物治療1.保護性治療目的是延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀。原則上，PD一旦被診斷就應(yīng)及早予以保護性治療，目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑。452.癥狀性治療疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵患者堅持工作，可暫緩給予癥狀性治療藥物；若有影響，則應(yīng)與癥狀性治療。46治療藥物（早期）1.抗膽堿藥（殺蟲劑）能抑制乙酰膽堿的作用，糾正乙酰膽堿和多巴胺的不平衡。適用于早期輕癥的病人，對震顫和肌僵直有一定療效。常用藥物為安坦，口服2～4mg，每日3次。副作用有口干、眼花、無汗、面紅、惡心、失眠、便秘、小便潴留和、幻覺和妄想。停藥和減少劑量后即可消失。有青光眼或前列腺肥大者禁用。在老年人，可致智能障礙。對60歲以上的患者，現(xiàn)多主張不用。472.金剛烷胺：（母青蛙）

能促進多巴胺的釋放，并有輕度的激動多巴胺受體的作用。常用劑量為100mg,日服3次。對少動、強直、震顫均有改善作用。副作用有不寧、神志模糊、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

483.多巴胺替代療法：（蝌蚪）補充腦內(nèi)多巴胺是目前最常用且最有效的方法。外源性多巴胺不能透過血腦屏障（BBB）進入腦內(nèi)，應(yīng)用其前體物左旋多巴能通過BBB進入腦內(nèi)，經(jīng)多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺，從而起到補充腦內(nèi)多巴胺的作用。49但能使左旋多巴脫羧的脫羧酶在外周各臟器和血管壁廣泛存在，故在它吸收和傳輸?shù)倪^程中，大部分已轉(zhuǎn)變成多巴胺，能刺激外周多巴胺受體而引起多方面的外周副作用。如惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀和血壓降低、心率失常等心血管癥狀。50腦外多巴胺脫羧酶抑制劑如芐絲肼和甲基多巴肼，它們不能通過BBB，當(dāng)應(yīng)用小劑量時，僅抑制腦外的左旋多巴的脫羧作用。因此，與左旋多巴合并應(yīng)用可阻止外周多巴胺的形成，從而減少左旋多巴的用量，加強其療效并減少其外周副作用。因此，目前基本不單用L-多巴治療，多用它與芐絲肼或甲基多巴肼的復(fù)合制劑。常用的藥物有：511）美多巴(Madopar):是左旋多巴和芐絲肼按4：1配方的混合劑。對病變早期的患者，開始劑量可用125mg，日服3次。如效果不滿意，可在第二周每日增加125mg,第三周每日再增加125mg。該藥明顯減少了左旋多巴的外周副作用，但卻不能改善其中樞副作用。52（2）息寧控釋片(Sinemet-CR):是左旋多巴和甲基多巴肼復(fù)合物的控釋片，它可使左旋多巴血濃度更穩(wěn)定并達4～6小時以上，有利于減少左旋多巴的劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象和劑量高峰多動現(xiàn)象。開始劑量可用125mg，日服3次。以后根據(jù)病情逐漸加量。53劑末現(xiàn)象是長期應(yīng)用左旋多巴治療帕金森病后期出現(xiàn)的一種藥效減退的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為左旋多巴的藥效維持時間越來越短，比如用藥初期復(fù)方左旋多巴的藥效可以維持4小時左右，服用2～3年以后，復(fù)方左旋多巴的藥效僅可以維持3小時甚至更短，如不增加給藥次數(shù)，在用藥間隔就會出現(xiàn)帕金森病的癥狀加重或清晨癥狀惡化的情況。54開關(guān)現(xiàn)象是帕金森病患者長期應(yīng)用多巴制劑后出現(xiàn)的藥效波動現(xiàn)象。如果這種藥效好壞完全能夠預(yù)料，即何時出現(xiàn)藥效何時藥效消失均能夠預(yù)料，稱為“劑末現(xiàn)象”（Wearingoff）；如果這種藥效不能夠預(yù)料，則稱為“開關(guān)現(xiàn)象”（on－off現(xiàn)象）。554、多巴胺受體激動劑：

由于麥角類受體激動劑（嗅隱停、協(xié)良行）有造成肺與心臟瓣膜纖維化的風(fēng)險，現(xiàn)已少用。推薦使用非麥角類受體激動劑包括：56（1）泰舒達(Trastal):多巴胺D2受體的激動劑,能刺激中腦皮質(zhì)和邊緣葉通路D3受體，改善病人智能和情感障礙，降低谷胺酰胺和自由基水平。572）森福羅(普拉克索)是新一代非麥角類多巴胺受體激動劑，可避免因長期使用左旋多巴造成的神經(jīng)損害，減少左旋多巴的劑量,它還可選擇性地作用于D2/D3受體，從而能控制震顫等運動相關(guān)癥狀，同時緩解精神心理癥狀,是治療帕金森病的新藥。585、單胺氧化酶-B抑制劑：（捕蛇者）多巴胺在腦內(nèi)通過MAO-B氧化降解，并在其代謝過程中產(chǎn)生大量氧自由基損傷神經(jīng)元。因此，抑制MAO-B的活性既能延長多巴胺在腦內(nèi)的停留時間，增強療效，減少左旋多巴的用量及其副作用，又能間接起到保護神經(jīng)元的作用。常用的藥物咪多吡（司來吉蘭）、思吉寧。596、COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶）抑制劑(恩它卡朋)：該藥可穩(wěn)定左旋多巴在血中的濃度，從而減少其用藥量及其副作用。能延長左旋多巴半衰期、防止或推遲運動波動和“異動”現(xiàn)象出現(xiàn)的藥物,常用劑量為200mg,日服3次。60異動現(xiàn)象異動癥是一種病人的異?，F(xiàn)象，主要表現(xiàn)為很多不自主的動作，常見于面部肌肉，頸、背和肢體亦可出現(xiàn)。嚴(yán)重者影響生活,因為這種不自主動作幅度可以很大,可持續(xù)整個左旋多巴的起效期。當(dāng)出現(xiàn)異動癥時，往往是藥物劑量偏大的信號。如果只是輕度的不自主運動，減少藥物后又使病情加重，則可以維持原治療不變。61癥狀性治療（中期）若在早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭、金剛烷胺或抗膽堿能藥物患者，發(fā)展到中期階段，癥狀改善往往不明顯，此時應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療。62癥狀性治療（晚期）

晚期PD表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有藥物的副作用，也有疾病本身進展參與。晚期患者的治療，一方面繼續(xù)努力改善運動癥狀，另一方面需處理一些伴發(fā)的運動并發(fā)癥和非運動癥狀。63（1）運動并發(fā)癥的治療641）癥狀波動的治療主要有兩種形式：1、療效減退或劑末現(xiàn)象：指每次用藥時間縮短，癥狀隨血液藥物濃度發(fā)生規(guī)律性波動，可增加每日服藥次數(shù)或增加每次服藥劑量，或改緩釋劑，或加用MAO-B，也可加用DR激動劑；652、開-關(guān)現(xiàn)象：指癥狀在突然緩解與加重之間波動，“開期”常伴異動癥，多見于晚期患者，處理困難，可應(yīng)用長效DR激動劑，或皮下持續(xù)輸注左旋多巴甲酯或乙酯。662）異動癥的治療異動癥又稱運動障礙，常表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣、肌張力障礙樣動作，可累及頭面部、四肢、驅(qū)干。67a劑峰異動癥：常出現(xiàn)在血藥濃度高峰期（用藥1-2小時），與用藥過量或多巴胺受體超敏有關(guān)，減少左旋多巴單次劑量可減輕異動癥，晚期需同時加服DR激動劑；68b雙相異動癥：在劑初和劑末均可出現(xiàn)，機制未詳，治療較困難，可嘗試增加復(fù)方左旋多巴每次用藥劑量及服藥次數(shù)，或加用DR激動劑；69c肌張力障礙：表現(xiàn)為足或小腿痛性痙攣，多發(fā)生在清晨服藥之前，可在睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效DR激動劑，或在起床前服用彌散型多巴絲肼或標(biāo)準(zhǔn)片。