藥劑學第三章片劑

藥劑學執(zhí)業(yè)藥師考試輔導藥劑學執(zhí)業(yè)藥師考試輔導藥劑學執(zhí)業(yè)藥師考試輔導第三章片劑第一節(jié)概述

一、片劑的概念和特點

（一）片劑的概念

片劑（tablets）是指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑

（二）片劑的特點

生產(chǎn)的機械化、自動化程度較高，產(chǎn)品的性狀穩(wěn)定，劑量準確，片劑成本及售價都較低，其運輸、貯存、攜帶及應用也都比較方便；

可以根據(jù)不同需要制成速效、長效、咀嚼、口含等不同的類型，也可以制成兩種或兩種以上藥物的復方片劑，從而滿足臨床醫(yī)療或預防的不同需要。

二、片劑的種類和質(zhì)量要求

（一）片劑的種類種類主要應用與質(zhì)量檢查含片口腔局部治療，含片應進行崩解時限檢查（30分內(nèi)全部崩解）舌下片全身治療作用，舌下粘膜給藥，無肝、胃、腸首過效應。應進行崩解時限檢查（5分內(nèi)全部溶化）口腔貼片局部與全身治療作用，貼于口腔，應進行溶出或釋放度檢查咀嚼片全身治療作用，口腔中咀嚼后服用。一般選擇水溶性輔料分散片全身治療作用，口服或分散后服用（速溶或分散），應進行和分散均勻性檢查?？扇芷植恐委熥饔?，應溶于水中，溶液可呈輕微乳光，可供外用。一般選擇水溶性輔料泡騰片全身治療作用，泡騰后服用，藥物一般是易溶性的適合兒童及吞咽有困難的病人陰道片與陰道泡騰片局部治療作用，具有刺激性的藥物不得制成陰道片，陰道片應符合融變時限檢查的規(guī)定，陰道泡騰片應符合發(fā)泡量檢查的規(guī)定。緩釋片全身治療作用，緩釋片緩慢釋放藥物，應符合緩釋制劑的有關要求，應進行釋放度檢查?？蒯屍碇委熥饔?，控釋片恒速釋放藥物，應符合控釋制劑的有關要求，應進行釋放度檢查。腸溶片全身治療作用，防止藥物在胃內(nèi)分解失效、對胃刺激或控制藥物腸道定位釋放，應進行釋放度檢查。（二）片劑的質(zhì)量要求

①硬度適中；

②色澤均勻，外觀光潔；

③符合重量差異的要求，含量準確；

④符合崩解時限或溶出度的要求；

⑤小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應符合含量均勻度的要求；

⑥符合有關衛(wèi)生學的要求。第二節(jié)片劑的常用輔料

一、填充劑或稀釋劑

填充劑或稀釋劑的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；

常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，填充劑起到增加體積助其成型的作用。

（1）淀粉：常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因為淀粉的可壓性較差，若單獨使用，會使壓出的藥片過于松散。

（2）糖粉：粘合力強，可用來增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，但吸濕性較強，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨使用，常與糊精、淀粉配合使用。

（3）糊精：較易溶于熱水，不溶于乙醇。具有較強的粘結(jié)性，很少單獨大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。

（4）乳糖：是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得。常用含有一分子水的結(jié)晶乳糖（即α-含水乳糖），無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起化學反應，壓成的藥片光潔美觀；由噴霧干燥法制得的乳糖為非結(jié)晶乳糖，其流動性、可壓性良好，可供粉末直接壓片使用。

（5）可壓性淀粉：亦稱為預膠化淀粉，國產(chǎn)可壓性淀粉是部分預膠化的產(chǎn)品（全預膠化淀粉又稱為α-淀粉）具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應。

（6）微晶纖維素（MCC）：微晶纖維素是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。

（7）無機鹽類：主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。其中硫酸鈣較為常用，但應注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾。

（8）甘露醇：呈顆?；蚍勰睿诳谥腥芙鈺r吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。

二、黏合劑和濕潤劑

某些藥物粉末本身具有黏性，只需加入適當?shù)囊后w就可將其本身固有的黏性誘發(fā)出來，這時所加入的液體就稱為濕潤劑；

某些藥物粉末本身不具有黏性或黏性較小，需要加入淀粉漿等黏性物質(zhì)，才能使其黏合起來，這時所加入的黏性物質(zhì)就稱為黏合劑。

（1）蒸餾水：由于物料往往對水的吸收較快。因此較易發(fā)生濕潤不均勻的現(xiàn)象，最好采用低濃度的淀粉漿或乙醇代替，以克服上述不足。

（2）乙醇：乙醇也是一種濕潤劑?？捎糜谟鏊子诜纸獾乃幬?，也可用于遇水黏性太大的藥物。醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。

（3）淀粉漿：淀粉漿是片劑中最常用的黏合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用。

（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）：用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其黏性較強，常用于可壓性較差的藥物，但應注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。

（5）羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）：易溶于冷水，加熱至50℃發(fā)生膠化或溶脹現(xiàn)象；可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。本品既可做濕法制粒的黏合劑，也可作為粉末直接壓片的黏合劑。

（6）甲基纖維素和乙基纖維素（EC）：甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成黏稠的膠體溶液而作為黏合劑使用，但應注意：當蔗糖或電解質(zhì)達一定濃度時本品會析出沉淀。乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機溶劑中的溶解度較大，本品的黏性較強且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。

（7）羥丙基甲基纖維素（HPMC）：這是一種最為常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成為黏性溶液，故亦常用其2%～5%的溶液作為黏合劑使用。

（8）其他黏合劑：5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可壓性很差的藥物，但應注意這些粘合劑黏性很大，制成的片劑較硬，稍稍過量就會造成片劑的崩解超限。

最佳選擇題

乙醇作為片劑的潤濕劑一般濃度為

A.30%～70%

B.1%～10%

C.10%～20%

D.75%～95%

E.100%[501242030101]

『正確答案』A

三、崩解劑

（1）干淀粉：是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。

（2）羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）：是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時出現(xiàn)輕微的膠黏作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑。

（3）低取代羥丙基纖維素（L-HPC）：由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時），崩解后的顆粒也較細小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。

（4）交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮（亦稱交聯(lián)PVP）：白色、流動性良好的粉末；在水、有機溶劑及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹并且不會出現(xiàn)高黏度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越。

（5）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）：是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。

（6）泡騰崩解劑：最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。

最佳選擇題

1.能夠避免肝臟對藥物的破壞作用（首過效應）的片劑是

A.舌下片

B.咀嚼片

C.分散片

D.泡騰片

E.腸溶片[501242030102]

『正確答案』A2.可作片劑輔料中的崩解劑的是

A.乙基纖維素

B.交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮

C.微粉硅膠

D.甲基纖維素

E.甘露醇[501242030103]

『正確答案』B

四、潤滑劑（lubricants）

在藥劑學中，潤滑劑是一個廣義的概念。是助流劑、抗黏劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：

①助流劑是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；

②抗黏劑是防止原輔料黏著于沖頭表面的物質(zhì)；

③潤滑劑（狹義）是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。

①硬脂酸鎂：硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。另外，本品不宜用于乙酰水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機堿鹽類藥物的片劑。

②微粉硅膠：本品為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。

③滑石粉：滑石粉主要作為助流劑使用。

④氫化植物油：本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。

⑤聚乙二醇類與月桂醇硫酸鎂：二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用易溶于水的聚乙二醇4000和6000；后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。第三節(jié)片劑的制備工藝

片劑的制備工藝主要包括：

粉碎→過篩→混合→制?！稍铩鷫浩?/p>

片劑制備的兩個重要前提條件，用于壓片的物料（顆?；蚍勰摼哂辛己玫牧鲃有院涂蓧盒?。

可壓性是指物料在受壓過程中可塑性的大小，可塑性大即可壓性好，亦即易于成型。

在片劑的生產(chǎn)中還要求物料具有良好的流動性。

一、濕法制粒壓片

（一）制軟材

將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機內(nèi)，加入適量的潤濕劑或黏合劑，攪拌均勻，制成松、軟、黏、濕度適宜的軟材。

黏合劑的用量與原料的理化性質(zhì)及黏合劑本身的黏度皆有關。一般情況下，黏合劑的用量多、濕混的強度大、時間長，將使制得的顆粒密度較大或硬度較大。

在國內(nèi)目前的生產(chǎn)實際中，多憑生產(chǎn)操作者的經(jīng)驗來掌握軟材的干濕程度，即：輕握成團，輕壓即散。

（二）制粒

（1）擠壓制粒法：將軟材用手工或機械的方法擠壓通過篩網(wǎng)，例如用搖擺式顆粒機，即可制得濕顆粒。通常將軟材通過篩網(wǎng)一次即可制得顆粒。

（2）流化沸騰制粒法：亦稱為“一步制粒法”——物料的混合、黏結(jié)成粒、干燥等過程在同一設備內(nèi)一次完成。

（3）噴霧干燥制粒法：該法是將待制粒的藥物、輔料與黏合劑溶液混合，制成合固體量約為50%～60%的混合漿狀物，用泵輸送至離心式霧化器的高壓噴嘴，在噴霧干燥器的熱空氣流中霧化成大小適宜的液滴，熱風氣流將其迅速干燥而得到細小的、近似球形的顆粒并落入干燥器的底部。

（4）高速攪拌制粒：這種方法是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成，機內(nèi)設有雙速攪拌槳和雙速切（粉）碎刀片，攪拌槳使物料充分地混合并按一定的方向翻騰，然后加入黏合劑溶液，在連續(xù)不斷的攪拌下，黏合劑被分散、滲透到粉末狀的物料之中，這些（被潤滑的）粉末再相互黏結(jié)起來而形成稍大一些的顆粒，再經(jīng)高速旋轉(zhuǎn)的粉碎切刀的粉碎作用，即可形成大小適宜的、近似球形的顆粒。

最佳選擇題

片劑中制粒目的敘述錯誤的是

A.改善原輔料的流動性

B.增大物料的松密度，使空氣易逸出

C.減小片劑與?？组g的摩擦力

D.避免粉末因比重不同分層

E.避免細粉飛揚[501242030104]

『正確答案』C（三）濕顆粒的干燥

1.干燥的概念和方法

干燥概念：干燥是利用熱能去除濕物料中水分或其他溶劑的操作過程。

干燥方法：

①按操作方式，可分類為連續(xù)式干燥和間歇式干燥；

②按操作壓力，可分類為減壓干燥和常壓干燥；

③按熱量傳遞方式，可分類為傳導干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。

干燥設備：

（1）常壓箱式干燥

干燥速度過快時，很容易造成外殼干而顆粒內(nèi)部殘留水分過多的“虛假干燥”現(xiàn)象，給下一步的制片工藝帶來不利影響，有時也會造成可溶性成分在顆粒之間發(fā)生“遷移”而影響片劑的含量均勻度。

（2）流化床干燥

流化干燥法效率高，速度快，時間短，對某些熱敏感物料亦可采用，操作方便，勞動強度小，自動化程度高，所得產(chǎn)品干濕程度均勻，流動性良好。與箱式干燥相比，由于在干燥過程中顆粒上下翻騰，互相并不緊密接觸，所以一般不會發(fā)生可溶性成分的“遷移”現(xiàn)象，片劑的含量均勻度較好。

（3）噴霧干燥

噴霧干燥的蒸發(fā)面積大、干燥時間非常短（數(shù)秒至數(shù)十秒），溫度一般為50℃左右，對熱敏物料及無菌操作時較適合。干燥的制品多為松脆的顆粒，溶解性好。

（4）紅外干燥

紅外干燥是利用紅外輻射元件所發(fā)出來的紅外線對物料直接照射加熱的一種干燥方式。紅外線干燥時，由于物料表面和內(nèi)部的物料分子同時吸收紅外線，故受熱均勻、干燥快、質(zhì)量好。缺點是電能消耗大。

（5）微波干燥

微波干燥器加熱迅速、均勻、干燥速度快、熱效率高；對含水物料的干燥特別有利；微波操作控制靈敏、操作方便。缺點是成本高，對有些物料的穩(wěn)定性有影響。因此常用于避免物料表面溫度過高或防止主藥在干燥過程中的遷移時使用。

（6）冷凍干燥

是利用固體冰升華去除水分的干燥方法，詳見第八章注射劑的有關內(nèi)容。

2.干燥的基本原理及影響因素

（1）干燥的基本原理

當物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓大于熱空氣中的水蒸氣分壓時，物料表面的水蒸氣必然擴散到熱空氣中，在熱空氣不斷地把熱能傳遞給濕物料的同時，濕物料的水分不斷地氣化并擴散至熱空氣并由熱空氣帶走，而物料內(nèi)部的濕分又源源不斷地以液態(tài)或氣態(tài)擴散到物料表面。這樣就使?jié)裎锪现械臐穹植粩鄿p少而達到干燥的效果。

（2）物料中水分的性質(zhì)

①平衡水與自由水：

平衡水系指在一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，物料中所含的水分稱平衡水，是干燥除不去的水分；

自由水系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水稱為自由水分，也稱為游離水，是在干燥過程中能除去的水分。

各種物料的平衡水量隨空氣中相對濕度（RH）的增加而增大。

②結(jié)合水分與非結(jié)合水分：

結(jié)合水分系指主要以物理化學方式與物料結(jié)合的水分，它與物料的結(jié)合力較強，干燥速度緩慢。結(jié)合水分包括動植物物料細胞壁內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細管中水分、可溶性固體溶液中的水分等。

非結(jié)合水分系指主要以機械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，干燥速度較快。

（3）干燥速率及其影響因素

1）干燥速率：是指單位時間、單位干燥面積上被干燥物料所能汽化的水分量，即水分量減少值。

2）干燥速率曲線：物料含水量隨時間變化的干燥曲線。主要分為恒速干燥段與降速干燥段。

3）影響干燥速率因素

在恒速干燥階段，干燥速率主要受物料外部條件的影響，取決于水分在物料表面的氣化速率，其強化途徑有：①提高空氣溫度或降低空氣中濕度（或水蒸氣分壓p），以提高傳熱和傳質(zhì)的推動力；②改善物料與空氣的接觸情況，提高空氣的流速使物料表面氣膜變薄，減少傳熱和傳質(zhì)的阻力。

在降速干燥階段，干燥速率主要由物料內(nèi)部水分向表面的擴散速率所決定，內(nèi)部水分的擴散速率主要取決于物料本身的結(jié)構(gòu)、形狀、大小等。其強化途徑有：①提高物料的溫度；②改善物料的分散程度，以促進內(nèi)部水分向表面擴散。而改變空氣的狀態(tài)及流速對干燥的影響不大。

（四）整粒與總混

整粒完成后，向顆粒中加入潤滑劑（外加的崩解劑亦在此時加入），然后置于混合筒內(nèi)進行“總混”。如果處方中有揮發(fā)油類物質(zhì)，可先從于顆粒內(nèi)篩出適量細粉，吸收揮發(fā)油，然后再與干顆?；靹?；

如果處方中主藥的劑量很小或?qū)?、熱很不穩(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，然后加入主藥（為了保證混合均勻，常將主藥溶于乙醇噴灑在于顆粒上，密封貯放數(shù)小時后壓片），這種方法常稱為“空白顆粒法”。

（五）壓片

1.片重的計算

（1）按主藥含量計算片重

（2）按干顆?？傊赜嬎闫?/p>

2.壓片機

有單沖壓片機和多沖旋轉(zhuǎn)壓片機兩大類，單沖壓片機主要由轉(zhuǎn)動輪、沖模沖頭及其調(diào)節(jié)裝置、飼粉器三個部分組成。

壓力調(diào)節(jié)器負責調(diào)節(jié)上沖下降到?？字械纳疃龋疃扔螅瑒t加壓時上下沖間的距離愈近，壓力愈大；

片重調(diào)節(jié)器負責調(diào)節(jié)下沖下降的位置，位置愈低，?？字腥菁{的顆粒愈多，則片重愈大；

出片調(diào)節(jié)器負責調(diào)節(jié)下沖抬起的高度，使之恰好與模圈的上緣相平，從而把壓成的片劑順利地頂出?？?。

二、干法制片

干法制片一般包括結(jié)晶壓片法、干法制粒壓片法和粉末直接壓片法三種，現(xiàn)分述如下：

（一）結(jié)晶壓片法

某些流動性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。

（二）干法制粒壓片

將藥物粉末及必要的輔料混合均勻后，用適宜的設備將其壓成固體（塊狀、片狀或顆粒狀），然后再粉碎成適當大小的于顆粒，最后壓成片劑。

（三）粉末直接壓片

要求所用的輔料具有相當好的可壓性和流動性，并且在與一定量的藥物混合后，仍能保持這種較好的性能。

國外已有許多用于粉末直接壓片的藥用輔料，如各種型號的微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、可壓性淀粉、微粉硅膠（優(yōu)良的助流劑）等。

三、片劑的成型及其影響因素

（一）片劑的成型過程（幾種結(jié)合力）：

（1）在壓力下顆粒首先發(fā)生相對移動或滑動，從而排列的更加合理，然后顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進一步變形。

（2）部分顆粒破碎生成大量新的未被污染的顆粒，具有巨大的表面積與表面能，因此表現(xiàn)出較強的結(jié)合力以及靜電作用力，促使顆粒結(jié)合成具有一定孔隙率的片劑。

（3）顆粒受壓后發(fā)生熔融現(xiàn)象，壓力解除后形成“固體橋”。

（二）影響片劑成型的主要因素

1.藥物可壓性：塑性比較大時可壓性好，彈性大時可壓性差。彈性大小用彈性復原率來表示。

2.藥物的熔點及結(jié)晶形態(tài)：藥物的熔點低有利于固體橋的形成，即有利于片劑成型。立方晶系對稱性好，表面積大壓縮易成型。

3.黏合劑與潤滑劑：黏合劑用量大片劑容易成型，但用量過大造成片劑硬度大，使其崩解、溶出困難；疏水性潤滑劑用量過多，使粒子間的結(jié)合力減弱，造成片劑的硬度降低。

4.水分：顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水有利于片劑的成型，但含水量過多會造成黏沖現(xiàn)象。

5.壓力：一般情況下，壓力增加片劑的硬度會隨之增大，但當壓力超出一定范圍后壓力對片劑硬度的影響減小。另外加壓時間延長有利于片劑的成型。

四、片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決辦法

（一）裂片

解決裂片問題的關鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復原率。另外，顆粒中細粉太多、顆粒過干、黏合劑黏性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。

（二）松片

片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現(xiàn)象稱為松片。前面所討論的影響片劑成型的因素，都直接決定了片劑的硬度，亦即決定了片劑是否會松片。

多項選擇題

制備片劑時發(fā)生松片的原因是

A.原料的粒子太小

B.選用黏合劑不當

C.原、輔料含水量太低

D.潤滑劑使用過多

E.因原料中含結(jié)晶水[501242030105]

『正確答案』BCD（三）黏沖

主要原因有：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤滑劑選用不當或用量不足以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等。

最佳選擇題

壓片時造成黏沖原因的錯誤表述是

A.壓力過大

B.顆粒含水量過多

C.沖表面粗糙

D.顆粒吸濕

E.潤滑劑用量不當[501242030106]

『正確答案』A多項選擇題

造成黏沖的原因

A.壓力過大

B.顆粒含水量過多

C.沖模表面粗糙

D.潤滑劑用量不足

E.崩解劑加量過少[501242030107]

『正確答案』BCD（四）片重差異超限

即片劑的重量超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍，產(chǎn)生的原因及解決辦法是：

①顆粒流動性不好，改善顆粒流動性；

②顆粒內(nèi)的細粉太多或顆粒的大小相差懸殊；

③加料斗內(nèi)的顆粒時多時少，應保持加料斗內(nèi)始終有1/3量以上的顆粒；

④沖頭與?？孜呛闲圆缓谩?/p>

（五）崩解遲緩

除了緩釋、控釋等特殊片劑以外，一般的口服片劑都應在胃腸道內(nèi)迅速崩解。若某一品種超出了這一限度，即稱為崩解超限或崩解遲緩。

1.崩解機理簡介

片劑的崩解機理：

①有些片劑中含有較多的可溶性成分，遇水后，這些可溶性成分迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞而蝕解潰碎；

②當水分透入片劑后，這些“固體橋”溶解，結(jié)合力消失，從而發(fā)生崩解；

③有些片劑中含有遇水可產(chǎn)生氣體的物質(zhì)，遇水后產(chǎn)生二氧化碳氣體造成片劑的崩解。

④吸水膨脹：崩解劑在干燥狀態(tài)時具有吸水性，當水分透入片劑中的毛細管網(wǎng)絡（即縱橫分布的孔隙）時，這些崩解劑將吸收水分并發(fā)生體積膨脹，使片劑的結(jié)合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。

⑤濕潤熱：片劑吸水后，其中的成分被濕潤產(chǎn)生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。

2.影響崩解的因素

影響介質(zhì)（水分）透入片劑的四個主要參數(shù)：毛細管數(shù)量（孔隙率）、毛細管孔徑（孔隙徑R）、液體的表面張力y和接觸角θ。

（1）原輔料的可壓性：原輔料的可壓性好，片劑的崩解性能差，適量加入淀粉可增大片劑的空隙率，增加吸水性，有利于片劑的崩解；

（2）顆粒的硬度：顆粒的硬度小影響片劑的孔隙率，近而影響片劑的崩解；

（3）壓片力：壓力大，片劑的孔隙率及孔隙徑小，片劑崩解速度慢；

（4）表面活性劑：加入表面活性劑，改變物料的疏水性，增加潤濕性，有利于片劑的崩解；

（5）潤滑劑：使用疏水性強的潤滑劑，水分不易進入片劑，不利于片劑的崩解，硬脂酸鎂；

（6）粘合劑與崩解劑：粘合力越大，崩解時間越長，黏合劑粘合力大小順序：明膠＞阿拉伯膠＞糖漿＞淀粉漿。

（7）崩解劑：見崩解劑部分。

（8）貯存條件：貯存環(huán)境的溫度與濕度影響片劑的崩解。

（六）溶出超限

片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。

產(chǎn)生溶出超限的原因是：崩解遲緩；藥物難溶。

解決方法：

（1）藥物微粉化

（2）制備研磨混合物：疏水性藥物與水溶性或親水性材料研磨混合，改變藥物的潤濕性；

（3）制成固體分散體：改變藥物的分散狀態(tài)，s值增大，有利于藥物的溶出；

（4）吸附于載體后壓片：藥物以分子態(tài)形式被吸附在載體表面，有利于溶出。

（七）片劑含量不均勻

所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。此外，對于小劑量的藥物來說，混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。

1.混合不均勻

①主藥量與輔料量相差懸殊時，一般不易混勻，此時應該采用逐級稀釋法進行混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中（一般稱為溶劑分散法），以確?；旌暇鶆?；

②主藥粒子大小與輔料相差懸殊，極易造成混合不勻，所以應將主藥和輔料進行粉碎，使各成分的粒子都比較小并力求一致，以確保混合均勻；

③粒子的形態(tài)如果比較復雜或表面粗糙；

④當采用溶劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時，由于大顆粒的孔隙率較高，小顆粒的孔隙率較低，所以吸收的藥物溶液量有較大差異。

2.可溶性成分在顆粒之間的遷移

在干燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在干燥過程中，顆粒表面的水分發(fā)生氣化，使顆粒內(nèi)外形成了濕度差，因而，顆粒內(nèi)部的水分將不斷地擴散到外表面；水溶性成分在顆粒內(nèi)部是以溶液的形式存在的，當內(nèi)部的水分向外表面擴散時，這種水溶性成分也被轉(zhuǎn)移到顆粒的外表面，這就是所謂的遷移過程。

最佳選擇題

不影響片劑成型的原、輔料的理化性質(zhì)是

A.可壓性

B.熔點

C.粒度

D.顏色

E.結(jié)晶形態(tài)與結(jié)晶水[501242030108]

『正確答案』D配伍選擇題

A.裂片

B.黏沖

C.片重差異超限

D.均勻度不符合要求

E.崩解超限或溶出速度降低

以下各題所述的原因在片劑制備中可能產(chǎn)生的問題分別是

1.潤滑劑用量不足[501242030109]

『正確答案』B2.混合不均勻或可溶性成分的遷移[501242030110]

『正確答案』D3.片劑的彈性復原及壓力分布不均勻[501242030111]

『正確答案』A4.壓力過大[501242030112]

『正確答案』A第四節(jié)包衣

一、包衣的目的和種類

包衣一般是指在片劑（常稱其為片芯或素片）的外表面均勻地包裹上一定厚度的衣膜，目的是：

①控制藥物在胃腸道的釋放部位，

②控制藥物在胃腸道中的釋放速度

③掩蓋苦味或不良氣味

④防潮、避光、隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性

⑤防止藥物的配伍變化

⑥改善片劑的外觀

包衣的種類一般分成兩大類：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型、腸溶型和水不溶型三種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當?shù)挠捕龋悦庠诎逻^程中破碎或缺損；同時也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。

多項選擇題

包衣的目的有

A.控制藥物在胃腸道中的釋放部位

B.控制藥物在胃腸道中的釋放速度

C.掩蓋藥物的苦味

D.防潮、避光、增加藥物的穩(wěn)定性

E.改善片劑的外觀[501242030113]

『正確答案』ABCDE

二、包衣的方法與設備

（一）滾轉(zhuǎn)包衣法

（二）流化包衣法

（三）壓制包衣法

三、包衣的材料與工序

（一）糖衣

1.包隔離層

其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯。

可供選用的包衣材料有：10%的玉米朊乙醇溶液、15%～20%的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明膠漿或30%～35%的阿拉伯膠漿，但后兩者的防潮效果不夠理想。

2.包粉衣層

為了盡快消除片劑的棱角，多采用交替加入糖漿和滑石粉的辦法，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。

3.包糖衣層

粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此應再包糖衣層使其表面光滑平整、細膩堅實。操作要點是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40℃）下緩緩吹風干燥，一般約包制10～15層。

4.包有色糖衣層

包有色糖衣層與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑的美觀和便于識別，區(qū)別僅在于在糖漿中添加了食用色素。每次加入的有色糖漿中色素的濃度應由淺到深，以免產(chǎn)生花斑，一般約需包制8～15層。

5.打光

其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的米心蠟，常稱為川蠟，每萬片約用3～5kg。

（二）薄膜衣

采用懸?。骰┌录夹g和設備是包薄膜衣的最佳方法，但目前國內(nèi)主要是采用滾轉(zhuǎn)包衣法在普通包衣鍋內(nèi)進行包衣。

最佳選擇題

有關片劑包衣錯誤的敘述是

A.可以控制藥物在胃腸道的釋放速度

B.滾轉(zhuǎn)包衣法適用于包薄膜衣

C.包隔離層是為了形成一道不透水的障礙，防止水分浸入片芯

D.用聚乙烯吡咯烷酮包腸溶衣，具有包衣容易、抗胃酸性強的特點

E.乙基纖維素為水分散體薄膜衣材料[501242030114]

『正確答案』D包制薄膜衣的材料主要分為三大類：

1.胃溶型

（1）羥丙基甲基纖維素（HPMC）

這是一種最為常用的薄膜衣材料（在本章第二節(jié)曾作為黏合劑被介紹過），它的成膜性能很好，制成的膜無色、無味、柔軟、抗裂，并在光、熱、空氣及一定溫度下很穩(wěn)定，不與其他輔料反應。本品不溶于熱水，能溶于60%以下的水中；不溶于無水乙醇，但溶于70%以下的乙醇水溶液中，也能溶于異丙醇與二氯甲烷的混合溶媒中，生產(chǎn)中常用較低濃度的HPMC進行薄膜包衣。

（2）羥丙基纖維素（HPC）

常用本品的2%水溶液包制薄膜衣，操作簡便，可避免使用有機溶媒，缺點是干燥過程中產(chǎn)生較大的黏性，影響片劑的外觀，并且具有一定的吸濕性。

（3）丙烯酸樹脂IV號

本品是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物，與德國Rohm公司的著名產(chǎn)品EudragitE的性狀相當，可溶于乙醇、丙酮、二氯甲烷等，不溶于水，形成的衣膜無色、透明、光滑、平整、防潮性能優(yōu)良，在胃液中迅速溶解。

（4）聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

PVP也可用于包制薄膜衣，易溶于水、乙醇及胃腸液，但包衣時易產(chǎn)生黏結(jié)現(xiàn)象，成膜后也有吸濕軟化的傾向。

2.腸溶型

是指在胃酸條件下不溶、到腸液環(huán)境下才開始溶解的高分子薄膜衣材料。包制方法與包薄膜衣的方法相同，也可在包糖衣至粉衣層后包腸溶衣，最后再包糖衣層和打光。

1）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）；

2）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）；

3）鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）；

4）苯乙烯馬來酸共聚物（StyMA）；

5）丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物EudragitL）

①腸溶型Ⅰ為水分散體，與EudragitL30D相似

②腸溶型Ⅱ（EudragitL100相似）pH5.8溶脹pH6.8-pH8.0溶解

③腸溶型Ⅲ（EudragitS100相似）pH5.8溶脹pH6.8-pH8.0溶解

3.水不溶型

是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料。

（1）乙基纖維素

（2）醋酸纖維素

常用增塑劑有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，

常用的遮光劑主要是二氧化鈦；

常用的色素主要有莧萊紅、胭脂紅、檸檬黃及靛藍等食用色素。

配伍選擇題

包衣過程應選擇的材料

A.丙烯酸樹脂Ⅱ號

B.羥丙基甲基纖維素

C.蟲膠

D.滑石粉

E.川蠟

1.隔離層[501242030115]

『正確答案』C2.胃溶型薄膜衣[501242030116]

『正確答案』B3.粉衣層[501242030117]

『正確答案』D4.腸溶衣[501242030118]

『正確答案』A5.打光[501242030119]

『正確答案』E第五節(jié)片劑的質(zhì)量檢查、處方設計及舉例

一、片劑的質(zhì)量檢查

（一）外觀性狀

（二）重量差異

凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，一般不再進行重量差異檢查。

《中國藥典》規(guī)定的片重差異限度平均片重或標示片重重量差異限度0.30g以下±7.5%

0.30g及0.30g以上±5%（三）脆碎度

檢查法：片重為0.65g或以下者取若干片，使其總重約為6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹風機吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得超過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。

最佳選擇題

在進行脆碎度檢查時，片劑的減失重量不得超過

A.0.1%

B.0.5%

C.1%

D.1.5%

E.2%[501242030120]

『正確答案』C（四）崩解時限

凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時限的制劑，不再進行崩解時限檢查。

1.咀嚼片、緩、控釋片，不需要作崩解時限檢查。

2.標準：普通壓制片應在15min內(nèi)全部崩解薄膜衣片應在30min內(nèi)全部崩解糖衣片應在60min內(nèi)全部崩解腸衣片先在鹽酸溶液（9→1000）中檢查2h，每片不得有裂縫崩解或軟化現(xiàn)象，于pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)應全部崩解。含片應在30min內(nèi)全部崩解或溶化。舌下片應在5min內(nèi)全部崩解或溶化?？扇芷疁?5℃～25℃，應在3min內(nèi)全部崩解或溶化。結(jié)腸定位腸溶片pH為7.8～8.0的磷酸鹽緩沖液中60min內(nèi)全部釋放或崩解。配伍選擇題

A.普通片

B.舌下片

C.糖衣片

D.可溶片

E.腸溶衣片

1.要求在3分鐘內(nèi)崩解或溶化的片劑是[501242030121]

『正確答案』D2.要求在5分鐘內(nèi)崩解或溶化的片劑是[501242030122]

『正確答案』B3.要求在15分鐘內(nèi)崩解或溶化的片劑是[501242030123]

『正確答案』A（五）溶出度或釋放度檢查

溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查適用于緩釋控釋制劑。

溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。

凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。

要求作溶出度檢查的片劑：

（1）含有在消化液中難溶的藥物片劑；

（2）與其他成分容易發(fā)生相互作用的藥物片劑；

（3）久貯后溶解度降低的藥物片劑；

（4）劑