β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑復(fù)方制劑醫(yī)院用藥分析

8內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑復(fù)方制劑醫(yī)院用藥分析1374楊昌順原創(chuàng)|2010/11/123:44|投票關(guān)鍵字：醫(yī)療改革醫(yī)療設(shè)備生物制藥保健品市場(chǎng)中醫(yī)中藥P-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑復(fù)方制劑醫(yī)院用藥分析2010-11-1自20世紀(jì)40年代使用第一種P-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素以來，隨著抗生素長(zhǎng)期、廣泛的使用，造成細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性逐漸增強(qiáng)，成為影響這些抗生素臨床效用的一大威脅。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制很多，包括靶位結(jié)構(gòu)或親和力改變、細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變、細(xì)胞膜主動(dòng)外排系統(tǒng)和細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶等。其中常見耐藥機(jī)制之一是產(chǎn)生P-內(nèi)酰胺酶，導(dǎo)致P-內(nèi)酰胺類抗生素的P-內(nèi)酰胺環(huán)水解破壞，從而使此類抗生素失活。為此，研究者開始尋找酶抑制劑，以解決這一問題。目前發(fā)現(xiàn)的P-內(nèi)酰胺酶抑制劑按結(jié)構(gòu)分主要有氧青霉烷類、青霉烷颯類、碳青霉烯類和頭抱烯類等，已用于臨床的品種包括舒巴坦(sulbactam)、克拉維酸(clavulanicacid)和他唑巴坦(tazobactam)等，都屬于不可逆的自殺性(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑。與3-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合用藥已成為提高3-內(nèi)酰胺類抗生素臨床療效的重要手段。由3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和3-內(nèi)酰胺類抗生素組成的復(fù)合制劑對(duì)臨床常見致病菌都有較強(qiáng)的抗菌活性，尤其對(duì)產(chǎn)3-內(nèi)酰胺酶菌株引起的中、重度感染，復(fù)合制劑的臨床療效顯著提高。隨著對(duì)3-內(nèi)酰胺酶抑制劑的深入研究，這類復(fù)合制劑顯現(xiàn)出更加廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。13種主要p-內(nèi)酰胺酶抑制劑的特點(diǎn)及應(yīng)用1.1克拉維酸又名棒酸，屬于氧青霉烷類，是用于臨床的第一種3-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸由細(xì)菌天然產(chǎn)生，結(jié)構(gòu)中含有3-內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類及頭抱菌素類的區(qū)別在于其硫原子為氧原子所替代?？死S酸是各種青霉素酶型的強(qiáng)力和不可逆抑制劑，不論在體外還是體內(nèi)都能抑制耐藥的革蘭陽性菌和陰性菌，特別是金黃色葡萄球菌、肺炎球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶?？死S酸雖然自身的抗菌活性很弱，但卻是很多3-內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)力抑制劑，能增強(qiáng)青霉素類及頭抱菌素類對(duì)許多產(chǎn)3-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性。1.2舒巴坦屬于半合成青霉烷颯類，是用于臨床的第二種3-內(nèi)酰胺酶抑制劑。舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似(均能有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的ii、m、w和v型酶)，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。舒巴坦和克拉維酸對(duì)染色體介導(dǎo)的I型酶均無效。舒巴坦是不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性3-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)3-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，所以也被稱為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，?？蓡为?dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染。舒巴坦既可與頭抱菌素類聯(lián)合使用，也可與青霉素類合用，是一個(gè)使用較為廣泛的酶抑制劑。1.3他唑巴坦舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性，但抑酶譜廣，能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的p-內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的I型酶也有效。他唑巴坦的抑酶作用相當(dāng)或優(yōu)于克拉維酸，強(qiáng)于舒巴坦（對(duì)某些酶的作用強(qiáng)達(dá)10倍），對(duì)8-內(nèi)酰胺酶、硫化氫抑制酶的抑酶作用比舒巴坦和克拉維酸都強(qiáng)。對(duì)革蘭陰性菌、變形桿菌、克雷伯菌屬產(chǎn)生的p-內(nèi)酰胺酶、硫化氫抑制酶、鄰氯青霉素水解酶等質(zhì)粒介導(dǎo)的p-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的抑制作用，特別是對(duì)染色體介導(dǎo)的I型酶、抗超廣譜p-內(nèi)酰胺酶的抑制作用比舒巴坦和克拉維酸都強(qiáng)。他唑巴坦與p-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用具有廣譜抗菌作用和抑酶增效活性，臨床上常用的有他唑巴坦與哌拉西林或頭抱哌酮的復(fù)合制劑等。26-內(nèi)酰胺類抗生素和酶抑制劑復(fù)方制劑醫(yī)院用藥｛青況2.1p-內(nèi)酰胺類抗生素及其主要復(fù)方制劑p-內(nèi)酰胺類抗生素是含有p-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括青霉素類、頭抱菌素類和非典型p-內(nèi)酰胺類（如碳青霉烯類等）抗生素，是臨床用量最大、應(yīng)用最廣、品種最多和療效很好的一類抗生素，在抗感染藥品中占據(jù)重要地位。IMS數(shù)據(jù)顯示，2009年全國(guó)樣本醫(yī)院用藥總金額為2439億元，按治療領(lǐng)域分，用藥金額列前3位的依次為:抗感染藥占27.09%，消化系統(tǒng)藥占12.72%，心、腦血管系統(tǒng)藥占11.71%?？垢腥舅幍挠盟幗痤~雖然仍高居各大類藥品的首位，但其份額逐年遞減的趨勢(shì)已非常明顯。同樣，在抗感染藥類別中，全身用抗生素的用藥金額雖然一直穩(wěn)居第一，2009年占85%的份額，但近年來也呈緩慢下滑的態(tài)勢(shì)。這些可能與近年來抗生素類藥品大幅度降價(jià)和醫(yī)院執(zhí)行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等多種因素有關(guān)。p-內(nèi)酰胺類抗生素近幾年的醫(yī)院用藥金額情況見表1。從表1可以看出，p-內(nèi)酰胺類抗生素的增長(zhǎng)速度超過整個(gè)全身用抗生素類別的增長(zhǎng)，其中尤以碳青霉烯類、單環(huán)類等非典型p-內(nèi)酰胺類抗生素的增長(zhǎng)最為明顯。此外，青霉素類的增長(zhǎng)要比頭抱菌素類的增長(zhǎng)幅度稍大。對(duì)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)的分析顯示，復(fù)方p-內(nèi)酰胺類抗生素制劑的用藥金額和品種種類在經(jīng)歷了前幾年的迅速增長(zhǎng)后，2005年起進(jìn)入了一個(gè)調(diào)整階段。一從類別上看，頭抱菌素類復(fù)方制劑的用藥金額在2006-2007年進(jìn)入了一個(gè)低迷期，2008年才有所回升，而青霉素類復(fù)方制劑卻一直維持著穩(wěn)步上升的勢(shì)頭。頭抱菌素類復(fù)方制劑品種目前共有10種，其中含酶抑制劑的有7種（表2）,占整個(gè)頭抱菌素類藥物用藥金額的12.6%，其中表現(xiàn)較好的是頭抱哌酮/舒巴坦和頭抱哌酮/他唑巴坦。前者近年來受降價(jià)影響，用藥金額有所下落，但仍超過21億元；后者近5年來一直保持著不斷增長(zhǎng)的勢(shì)頭，增長(zhǎng)幅度甚至已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過整個(gè)頭抱菌素類的增長(zhǎng)。雖然青霉素類在P-內(nèi)酰胺類抗生素中所占份額不是很大，但是近年來的增長(zhǎng)幅度比頭抱菌素類大，特別是其復(fù)方制劑品種，增長(zhǎng)速度很快°IMS數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)樣本醫(yī)院中青霉素類復(fù)方制劑共有14個(gè)品種，含酶抑制劑的有8種，其中表現(xiàn)較好的是哌拉西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/克拉維酸。尤其是哌拉西林/舒巴坦這一品種，近3年來增長(zhǎng)迅速，后來居上，2009年的用藥金額超過14.8億元。從頭抱菌素類和青霉素類復(fù)方制劑的醫(yī)院用藥情況分析，可見還是以P-內(nèi)酰胺類抗生素和酶抑制劑復(fù)方制劑更受醫(yī)院歡迎，其余類型的復(fù)方制劑如雙抗生素復(fù)方制劑阿莫西林/氟氯西林、氨芐西林/氯唑西林和阿莫西林/雙氯西林等的用藥金額遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于含酶抑制劑復(fù)方制劑（表3）。2.2p-內(nèi)酰胺類抗生素和酶抑制劑復(fù)方制劑主要品種2.2.1頭抱哌酮/舒巴坦頭抱哌酮/舒巴坦針劑由美國(guó)輝瑞公司于20世紀(jì)80年代初研發(fā)，是第一種第三代頭抱菌素類與酶抑制劑的復(fù)方制劑，且抗菌譜較頭抱哌酮更廣。頭抱哌酮/舒巴坦針劑于1996年在國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)生產(chǎn)，但直至1998年起才投產(chǎn)。查詢SFDA網(wǎng)站，有關(guān)頭抱哌酮/舒巴坦復(fù)方制劑的批文達(dá)411條之多，涉及廠家100多家。頭抱哌酮與舒巴坦的配比有1：1和2：1兩種，但前者的生產(chǎn)廠家較多，后者的生產(chǎn)廠家主要有麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠和石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司等。頭抱哌酮/舒巴坦白1999年開始呈現(xiàn)出迅猛的增長(zhǎng)勢(shì)頭，2000年進(jìn)入用藥金額排行榜的第9位，隨后一路攀升，2003年在全國(guó)16城市樣本醫(yī)院用藥中居第2位，2004年躍居首位。IMS數(shù)據(jù)顯示，頭抱哌酮/舒巴坦的用藥金額和用藥數(shù)量在經(jīng)歷了前幾年的快速飆升以后，最近5年來處于平穩(wěn)乃至略微下滑的狀態(tài)，2009年的用藥金額已落后于左氧氟沙星，但仍以21.65億元高居抗生素復(fù)方制劑的首位。樣本醫(yī)院中頭抱哌酮/舒巴坦的供應(yīng)廠家達(dá)到83家之多，但是近8成的份額為前10位廠家所擁有（表4），其中原研廠家輝瑞制藥有限公司仍然保持著26%的份額，而國(guó)產(chǎn)品間的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。2.2.2頭抱哌酮/他唑巴坦頭抱哌酮/他唑巴坦（4：1）是2003年由海南通用三洋藥業(yè)有限公司首先推出的一個(gè)復(fù)方制劑，屬于國(guó)內(nèi)獨(dú)創(chuàng)，此后又有石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司和?？谄媪χ扑幱邢薰居?006和2007、年分別獲得生產(chǎn)批文，但?？谄媪χ扑幱邢薰镜念^抱哌酮/他唑巴坦復(fù)方制劑配比為8：1。IMS數(shù)據(jù)顯示，頭抱哌酮/他唑巴坦白上市以來的漲幅很大，2005-2009年的復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)到66%，2009年全國(guó)醫(yī)院用藥金額為16.9億元。頭抱哌酮/他唑巴坦目前的供應(yīng)廠家主要是上述3家廠家（表5），其中海南通用三洋藥業(yè)有限公司一直處于領(lǐng)先地位，保持著穩(wěn)步增長(zhǎng)的勢(shì)頭，2009年在全國(guó)醫(yī)院用藥金額中的份額仍達(dá)60%。2.2.3哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦是1984年日本大鵬公司開發(fā)的一種青霉烷颯類0-內(nèi)酰胺酶抑制劑，后轉(zhuǎn)讓給美國(guó)Lederle公司（后為惠氏公司兼并），與哌拉西林的復(fù)方制劑稱為他唑西林（tazocillin，哌拉西林：他唑巴坦為8：1），1992年在法國(guó)首次上市，1993年獲得FDA批準(zhǔn)。他唑西林上市后的銷售增長(zhǎng)勢(shì)頭迅猛，成為惠氏公司在抗感染領(lǐng)域的主要產(chǎn)品，1995年全球銷售額為0.94億美元，2005年升至6.38億美元，2009年超過12億美元，14年的年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)20.15%。在半合成青霉素類中，他唑西林的銷售額早已超越阿莫西林和奧格門汀，高居榜首。惠氏公司的他唑西林于1998年進(jìn)入中國(guó)。查詢SFDA網(wǎng)站，目前擁有國(guó)產(chǎn)仿制藥生產(chǎn)批文的廠家有20家。來自IMS全國(guó)醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)顯示，哌拉西林/他唑巴坦的用藥金額一直保持著穩(wěn)步增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，2005-2009年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為24%，在2008年之前一直位居青霉素類復(fù)方制劑的第一位，2009年才被哌拉西林/舒巴坦超越，但用藥金額仍然達(dá)到了13.24億元。樣本醫(yī)院中哌拉西林/他唑巴坦的供應(yīng)廠家有19家，但前10家即已基本壟斷了該藥市場(chǎng)（表6），其中前3位分別為香港聯(lián)邦制藥有限公司、美國(guó)惠氏公司和山東齊魯制藥有限公司，3家合計(jì)占有一半以上的市場(chǎng)份額。2.2.4哌拉西林/舒巴坦2004年，北京雙鶴藥業(yè)有限公司在國(guó)內(nèi)首先獲得注射用哌拉西林/舒巴坦復(fù)方制劑的生產(chǎn)批文，之后又有7家廠家陸續(xù)獲得了生產(chǎn)批文。目前，哌拉西林/舒巴坦的生產(chǎn)廠家共有8家。來自IMS全國(guó)醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)顯示，哌拉西林/舒巴坦的用藥金額自2005年以來一直處于快速增長(zhǎng)的狀態(tài)，特別是2007年以后漲幅提升迅速，2009年已超過哌拉西林/他唑巴坦，用藥金額為14.85億元，位列青霉素類復(fù)方制劑的首位，5年的年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到88%。樣本醫(yī)院中的供應(yīng)廠家就是目前擁有批文的8家廠家（表7），其中前3位是湖南湘北威爾曼制藥有限公司、哈藥集團(tuán)制藥總廠和山東瑞陽制藥有限公司，3家合計(jì)份額達(dá)到75%。2.2.5阿莫西林/克拉維酸阿莫西林/克拉維酸是由英國(guó)比切姆公司（后為葛蘭素史克公司購(gòu)并肝發(fā)的復(fù)方制劑，商品名為奧格門丁。該藥于1984年8月獲得FDA批準(zhǔn)后，廣泛用于呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和手術(shù)后感染治療，成為抗感染藥物中的一個(gè)“重磅炸彈”。奧格門丁有片劑、針劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿和混懸劑等劑型，1987年的總銷售額為2.75億美元，2000年位居全球最暢銷藥物的第16位，總銷售額達(dá)18.48億美元。奧格門丁的專利已于2002年底到期。由于仿制藥的上市和競(jìng)爭(zhēng)，奧格門丁的銷售額開始下滑，但2009年仍達(dá)到6.67億英鎊。我國(guó)從1988年起進(jìn)口奧格門丁。1991年起，華北制藥廠引進(jìn)英國(guó)比切姆公司生產(chǎn)許可證開始生產(chǎn)奧格門丁，劑型包括針劑和片劑兩種，1994年許可證到期。查詢SFDA網(wǎng)站，目前阿莫西林/克拉維酸針劑的生產(chǎn)廠家有34家，口服制劑的生產(chǎn)廠家有43家。來自IMS全國(guó)醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)顯示，阿莫西林/克拉維酸已經(jīng)過了快速增長(zhǎng)期，近年來一直處于緩慢增長(zhǎng)的狀態(tài)，5年來的年復(fù)合增長(zhǎng)率僅9.7%，2009年用藥金額為8.56億元。阿莫西林/克拉維酸目前的供應(yīng)廠家共有55家，用藥金額排在前3位的是山東魯南貝特制藥有限公司、華北制藥集團(tuán)有限公司和香港聯(lián)邦制藥有限公司，其中山東魯南貝特制藥有限公司以口服制劑為主，華北制藥集團(tuán)有限公司則主要是注射劑。按注射劑和口服制劑分，這兩類制劑的用藥金額基本上各占一半份額，2009年都有4億多元的用藥金額，但針劑的增長(zhǎng)幅度要比口服制劑略大。阿莫西林/克拉維酸針劑的供應(yīng)廠家有32家，華北制藥集團(tuán)有限公司作為一個(gè)老牌企業(yè)，其所擁有的份額雖在其他企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)下逐年萎縮，但仍居針劑的首位，排名第二的是香港聯(lián)邦制藥有限公司，兩家合計(jì)占有47%的市場(chǎng)份額（表8）?？诜苿┑墓?yīng)廠家有35家。口服制劑雖然有干混懸劑、顆粒、咀嚼片、分散片等多種形式，配比也有4種，但生產(chǎn)廠家卻是山東魯南貝特制藥有限公司一家獨(dú)大，2009年一家就占了43%的份額（表9）。3結(jié)語在歐美和日本等全球主要藥品市場(chǎng)，抗生素制劑以8-內(nèi)酰胺類為主，其中青霉素類與酶抑制劑的復(fù)合口服制劑的應(yīng)用較為廣泛。在國(guó)內(nèi)，復(fù)方8-內(nèi)酰胺類抗生素的銷售量也在逐年增加，特別是近幾年，無論從銷售量還是品種種類方面來說都有較快的增長(zhǎng)和發(fā)展。依據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2005-2009年，全國(guó)樣本醫(yī)院全身用抗生素用藥金額年平均增長(zhǎng)率為17.62%，2009年達(dá)到了563億元，其中8-內(nèi)酰胺類