對氨基苯磺酰胺的合成

實(shí)驗八十三磺胺的制備磺胺藥物是含磺胺基團(tuán)合成抗菌藥的總稱，能抑制多種細(xì)菌和少數(shù)病毒的生長和繁殖，用于防治多種病菌感染?；前匪幵诒Ｕ先祟惿】捣矫姘l(fā)揮過重要作用，在抗菌素問世后，雖然失去了先前作為普遍使用的抗菌劑的重要性，但在某些治療中仍然應(yīng)用。磺胺藥的一般結(jié)構(gòu)為：R1R2N SO2NHR由于磺胺基上的氮原子的取代基不同而形成不同的磺胺藥物。雖然合成的磺胺衍生物多達(dá)一千種以上，但真正用于臨床的只有為數(shù)不多的十多種，而且大多數(shù)磺胺藥物Ri和R2為H。本實(shí)驗將要合成的磺胺是最簡單的磺胺類藥物。H2NSO2NHNH2NSO2NH2磺胺(SN)H2NSO2NHS磺胺嘧啶(SD為H。本實(shí)驗將要合成的磺胺是最簡單的磺胺類藥物。H2NSO2NHNH2NSO2NH2磺胺(SN)H2NSO2NHS磺胺嘧啶(SD)磺胺噻唑(ST)H2Nso2nhN]C—NH2H2NSO2NHNNOCH3磺胺胍(SG)長效磺胺(SMP)磺胺的制備從苯和簡單的脂肪族化合物開始，其中包括許多中間體，這些中間體有的需要分離提純出來，有的不需要精制就可直接用于下一步的合成。合成路線：HNO3H2SO4HOAcHOAcA3C1SO3【1?SO2C1HNO3H2SO4HOAcHOAcA3C1SO3【1?SO2C1SO2NH2SO2NH2乙酰苯胺的制備Preparationofacetanilide【目的與要求】掌握苯胺乙酰化反應(yīng)的原理和實(shí)驗操作。進(jìn)一步熟悉固體有機(jī)物的提純的方法——重結(jié)晶?！净驹怼糠及返囊阴；谟袡C(jī)合成中有著重要的作用,例如保護(hù)氨基。一級和二級芳胺在合成中通常被轉(zhuǎn)化為它們的乙?；苌?，以降低芳胺對氧化降價的敏感性或避免與其它功能基或試劑(如RCOCl,—SOCl,HN0等)之間發(fā)生不必要的反應(yīng)。同時，氨基經(jīng)?；螅档土?2氨基在親電取代(特別是鹵化)中的活化能力，使其由很強(qiáng)的第I類定位基變?yōu)橹袕?qiáng)度的第I類定位基，使反應(yīng)由多元取代變?yōu)橛杏玫囊辉〈挥捎谝阴；目臻g效應(yīng)，對位取代產(chǎn)物的比例提高。在合成的最后步驟，氨基很容易通過酰胺在酸堿催化下水解被游離出來。芳胺可用酰氯、酸酐或冰醋酸來進(jìn)行?；?，冰醋酸易得，價格便宜，但需要較長的反應(yīng)時間，適合于規(guī)模較大的制備。酸酐一般來說是比酰氯更好的?；噭?。用游離胺與純乙酸酐進(jìn)行?；?，常伴有二乙酰胺［ArN(COCH)］副產(chǎn)物的生成。但如果在醋酸一醋酸鈉的緩沖32溶液中進(jìn)行?；捎谒狒乃馑俣缺弱；俣嚷亩啵梢缘玫礁呒兌鹊漠a(chǎn)物。但這一方法不適合于硝基苯胺和其它堿性很弱的芳胺的酰化。本實(shí)驗是用冰醋酸作乙?；噭┑?。2CH3COOHaNHCOCH.2CH3COOHaNHCOCH.3H2O【試劑與規(guī)格】苯胺C.P.三99% 冰醋酸C.P.三99%【物理常數(shù)及化學(xué)性質(zhì)】苯胺(aniline):分子量93.13，沸點(diǎn)184°C,d201.022,n201.5863。微溶于水4D(3.7g/100g水)，易溶于乙醇、乙醚和苯。該品有毒，吸入、口服或皮膚接觸都有危害。乙酰苯胺(acetanilide)：分子量135.17，熔點(diǎn)114C,d201.219。微溶于冷水，易4溶于乙醇、乙醚及熱水。本品具刺激性。避免皮膚接觸或由呼吸和消化系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)。能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管?！静僮鞑襟E】在50mL圓底燒瓶中，加入10mL(10.2g,O.llmol)苯胺[注口、15mL(15.7g,0.26mol)冰醋酸及少許鋅粉(約O.lg)[注2],裝上一短的刺形分餾柱[注3]，其上端裝一溫度計，支管通過支管接引管與接受瓶相連，接受瓶外部用冷水浴冷卻。將圓底燒瓶緩緩加熱，使反應(yīng)物保持微沸約15min。然后逐漸升高溫度，當(dāng)溫度計讀數(shù)達(dá)到100°C左右時，支管即有液體流出。維持溫度在100?110°C之間反應(yīng)約1.5h,生成的水及大部分醋酸已被蒸出[注4]，此時溫度計讀數(shù)下降，表示反應(yīng)已經(jīng)完成。在攪拌下趁熱將反應(yīng)物倒入200mL冰水中[注5]，冷卻后抽濾析出的固體，用冷水洗滌。粗產(chǎn)物用水重結(jié)晶，產(chǎn)量9?10g，熔點(diǎn)113?114°C?！靖阶ⅰ烤弥玫谋桨飞钣须s質(zhì)，會影響乙酰苯胺的質(zhì)量，故最好用新蒸的苯胺。加入鋅粉的目的，是防止苯胺在反應(yīng)過程中被氧化，生成有色的雜質(zhì)。因?qū)偕倭恐苽?，最好用微量分餾管代替刺形分餾柱。分餾管支管用一段橡皮管與一玻璃彎管相連玻璃管下端伸入試管中，試管外部用冷水浴冷卻。收集醋酸及水的總體積約為4.5mL.反應(yīng)物冷卻后，固體產(chǎn)物立即析出，沾在瓶壁不易處理。故須趁熱在攪動下倒入冷水中，以除去過量的醋酸及未作用的苯胺(它可成為苯胺醋酸鹽而溶于水)。【思考題】假設(shè)用8mL苯胺和9mL乙酸酐制備乙酰苯胺，哪種試劑是過量的？乙酰苯胺的理論產(chǎn)率是多少？反應(yīng)時為什么要控制冷凝管上端的溫度在100?110C？用苯胺作原料進(jìn)行苯環(huán)上的某些取代反應(yīng)時，為什么常常先要進(jìn)行?；?？二、對氨基苯磺酰胺的制備Preparationofsulfanilamide【目的與要求】學(xué)習(xí)對氨基苯磺酰胺的制備方法。通過對氨基苯磺酰胺的制備，掌握酰氯的氨解和乙酰氨基衍生物的水解。基本原理】反應(yīng)式：C6H5NHCOCH3+2HOSO2C1 *■p-ClO2S_C6H^NHCOCH3+H2SO4+HClm.p.149°Cp_ClO2S_C6H4_NHCOCH3+NH3尸p-NH2O2S_C6H4-NHCOCH3+HClm.p.219~220Cp■NH2O2S-C6H4-NHCOCH3+H2O—p-NH2O2S-C6H4-NH2+ch3co2hm.p.165~166C【試劑與規(guī)格】乙酰苯胺(自制) 氯磺酸［注1］C.P.三99%【物理常數(shù)及化學(xué)性質(zhì)】對氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)：分子量172.21,熔點(diǎn)163?164C。易溶于沸水、丙酮及乙醇，難溶于乙醚及氯仿?！静僮鞑襟E】對乙酰氨基苯磺酰氯在lOOmL干燥的錐形瓶中，加入5g(0.037mol)干燥的乙酰苯胺，用小火加熱熔化［注2〕。瓶壁上若有少量水氣凝結(jié)，應(yīng)用干凈的濾紙吸去。冷卻，使熔化物凝結(jié)成塊。將錐形瓶置于冰水浴中冷卻后，迅速倒入12.5mL(22.5g,0.19mol)氯磺酸，立即塞上帶有氯化氫導(dǎo)氣管的塞子。反應(yīng)很快發(fā)生，若反應(yīng)過于劇烈，可用冰水浴冷卻。待反應(yīng)緩和后，旋搖錐形瓶使固體全溶，然后再在溫水浴中加熱10min使反應(yīng)完全［注3］。將反應(yīng)瓶在冰水浴中完全冷卻后，于通風(fēng)櫥中充分?jǐn)嚢柘?，將反?yīng)液慢慢倒入盛有75g碎冰的燒杯中［注4］，用少量冷水洗滌反應(yīng)瓶，洗滌液倒入燒杯中。攪拌數(shù)分鐘，并盡量將大塊固體粉碎［注5］，使成顆粒小而均勻的白色固體。抽濾收集，用少量冷水洗滌，壓干，立即進(jìn)行下一步反應(yīng)［注6］。對乙酰氨基苯磺酰胺將上述粗產(chǎn)物移入燒杯中，在不斷攪拌下慢慢加入17.5mL濃氨水(在通風(fēng)櫥內(nèi))，立即發(fā)生放熱反應(yīng)并產(chǎn)生白色糊狀物。加完后，繼續(xù)攪拌15min,使反應(yīng)完全。然后加入10mL水緩緩加熱10min，并不斷攪拌，以除去多余的氨。得到的混合物可直接用于下一步的合成［注7］。對氨基苯磺酰胺(磺胺)將上述反應(yīng)物放入圓底燒瓶中，加入3.5mL濃鹽酸，加熱回流0.5h。冷卻后，應(yīng)得一幾乎澄清的溶液，若有固體析出［注8］，應(yīng)繼續(xù)加熱，使反應(yīng)完全。如溶液呈黃色，并有極少量固體存在時，需加入少量活性炭煮沸l(wèi)Omin，過濾。將濾液轉(zhuǎn)入大燒杯中，在攪拌下小心加入碳酸鈉[注]至堿性（約4g）。在冰水浴中冷卻，抽濾收集固體，用少量冰水洗滌，壓干。粗產(chǎn)物用水重結(jié)晶（每克產(chǎn)物約需12mL水），產(chǎn)量3~4g，熔點(diǎn)161?162°C?；前返募t外和核磁共振圖譜參見附錄七圖5.19?！靖阶ⅰ柯然撬釋ζつw和衣服有強(qiáng)烈的腐蝕性，暴露在空氣中會冒出大量氯化氫氣體，遇水會發(fā)生猛烈的放熱反應(yīng)，甚至爆炸，故取用時需加小心。反應(yīng)中所用儀器及藥品皆需十分干燥，含有氯磺酸的廢液不可倒入廢液缸中。工業(yè)氯磺酸常呈棕黑色，使用前宜用磨口儀器蒸餾純化，收集148?15OC的餾分。氯磺酸與乙酰苯胺的反應(yīng)相當(dāng)激烈，將乙酰苯胺凝結(jié)成塊狀，可使反應(yīng)緩和進(jìn)行，當(dāng)反應(yīng)過于劇烈時，應(yīng)適當(dāng)冷卻。在氯磺化過程中，將有大量氯化氫氣體放出，為避免污染室內(nèi)空氣，裝置應(yīng)嚴(yán)密，導(dǎo)氣管的末端要與接收器內(nèi)的水面接近，但不能插入水中，否則可能倒吸而引發(fā)嚴(yán)重事故！加入速度必須緩慢，并充分?jǐn)嚢?，以免局部過熱而使對乙酰氨基苯磺酰氯水解。這是實(shí)驗成功的關(guān)鍵。盡量洗去固體所夾雜和吸附的鹽酸，否則產(chǎn)物在酸性介質(zhì)中放置過久，會很快水解，因此在洗滌后，應(yīng)盡量壓干，且在1~2h內(nèi)將它轉(zhuǎn)變?yōu)榛前奉惢衔铩４种频膶Π被交酋Ｂ染弥萌菀追纸?，甚至干燥后也不可避免，若要得到純品，可將粗產(chǎn)物溶于溫?zé)岬穆确轮?，然后迅速轉(zhuǎn)移到事先溫?zé)岬姆忠郝┒分?，分出氯仿層，在冰水浴中冷卻后即可析出結(jié)晶純粹對氨基苯磺酰氯的熔點(diǎn)為149C。為了節(jié)省時間，這一步的粗產(chǎn)物可不必分出。若要得到產(chǎn)品，可在冰水浴中冷卻，抽濾，用冰水洗滌，干燥即得。粗品用水重結(jié)晶，純品熔點(diǎn)為219?22OC。對乙酰氨基苯磺酰胺在稀酸中水解成磺胺，后者又與過量的鹽酸形成可溶性的鹽酸鹽，所以水解完成后，反應(yīng)液冷卻時應(yīng)無晶體析出。由于水解前后溶液中氨的含量不同，加3.5mL鹽酸有時不夠，因此，在回流至固體完全消失前，應(yīng)測一下溶液的酸堿性，若堿性不夠，應(yīng)補(bǔ)加鹽酸繼續(xù)回流一段時間。用碳酸鈉中和濾液中的鹽