護肝藥物點評課件

護肝藥物點評護肝藥物點評1肝病的治則重視整體、綜合性治療，不應單純依賴藥物根據(jù)不同的臨床類型：

急性肝炎、重型肝炎、肝癌

——“護肝”治療為主

慢性肝炎(活動期)

——抗病毒治療結合“護肝”治療肝病的治則重視整體、綜合性治療，不應單純依賴藥物2護肝藥物分類降酶為主退黃為主改善微循環(huán)

改善肝細胞代謝(解毒)

促肝細胞再生抗肝纖維化護肝藥物分類降酶為主3一、降酶為主——五味子制劑

木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(近期)適應癥：慢肝(輕中度)的心理治療不提倡——急肝、肝硬化；濕熱(黃疸、血脂↑)及AST↑副作用：胃刺激ALT反跳，AST持續(xù)異常，少數(shù)出現(xiàn)黃疸病理改善不同步，動物肝纖維化？一、降酶為主——五味子制劑木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(4近年認識：適量應用可減輕病人心理壓力，改善自覺癥狀一味增加降酶藥并非有益不能替代抗病毒治療避免多種五味子類藥物聯(lián)用近年認識：5五味子制劑常用品種聯(lián)苯雙酯滴丸護肝片——五味子浸膏、膽汁粉、促肝浸膏、綠豆粉五酯膠囊健肝靈——五仁醇肝加欣——五仁醇、動物膽汁粉雙環(huán)醇(百賽諾）——五味子丙素五味子制劑常用品種聯(lián)苯雙酯滴丸6百賽諾?初步用藥共識不僅僅保肝降酶……百賽諾?不僅僅保肝降酶……7保肝降酶方面療效全面而顯著各種原因引起的轉氨酶升高難治性或不明原因的轉氨酶升高其他肝酶的升高反跳率低保肝降酶方面療效全面而顯著8用法單獨使用：25mgtid，療程6個月以上必要時加至50mgtid聯(lián)合用藥——聯(lián)用其他保肝降酶藥或抗病毒藥（劑量、療程同上）序貫治療——在拉米夫定減量至停藥期間合用百賽諾1-2個月（劑量、療程同上）用法9抗病毒方面劑量建議25-50mgtid(50mg療效更佳）已用過足療程抗病毒治療者，建議劑量50mgtid療程建議一年以上（一般為一年到一年半）抗病毒療效隨療程延長有增加趨勢提倡：和其他抗病毒藥物聯(lián)合和序貫用藥

抗病毒方面劑量10注意事項

減量停藥建議療程期滿(6-9個月)減至25mgbid(1-3個月)無反跳再減至25mgqd(1-3個月)無反跳可停藥

提高療效的因素病程少于5年未經(jīng)足療程的抗病毒治療ALT>200IU/LDNA低拷貝劑量(50mg更佳)、療程(有延長趨勢)用藥期間轉氨酶升高繼續(xù)用藥：一般情況良好，總膽紅素<35umol/L,轉氨酶<10倍正常值直接停藥：并作相應處理注意事項減量停藥建議11降酶為主——甘草甜素(甘草酸)甘草酸結構式：1分子甘草次酸2分子葡萄糖醛酸甘草次酸葡萄糖醛酸-葡糖苷酶分解有效成分：甘草次酸降酶為主——甘草甜素(甘草酸)甘草酸結構式：甘草次酸葡萄糖醛12甘草次酸抗炎作用機理——競爭類固醇代謝酶膜磷脂CH2-O-脂肪酸CH-O-花生四烯酸CH2-O-磷酸膽堿花生四烯酸CH2-O-脂肪酸CH2OHCH2-O-磷酸膽堿＋甘草次酸抑制抑制脂加氧酶環(huán)加氧酶白三烯前列腺素炎癥磷脂酶A2甘草次酸抗炎作用機理——競爭類固醇代謝酶膜磷脂CH2-O-脂13甘草次酸藥理作用保護肝細胞膜抗炎作用免疫調節(jié)作用抑制病毒增殖類固醇樣作用甘草次酸藥理作用保護肝細胞膜14甘草甜素常用品種甘草酸單胺(甘利欣)甘草酸二胺(強力寧)——α體甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸復方甘草甜素(美能)——β體甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸其他：苷力康等甘草甜素常用品種甘草酸單胺(甘利欣)15體與體甘草酸的差別體甘草酸藥理作用(抗炎)強——同時抑制磷脂酶A2、補體C2體甘草酸毒性小——無心肌損害、心律失常、心肌溶解壞死等體與體甘草酸的差別體甘草酸藥理作用(抗炎)強16近年認識降酶療效：確切副作用：長期大量用藥時可能出現(xiàn)(尤高齡患者)

—偽醛固酮癥(低血鉀、浮腫、血壓上升)：合用抗醛固酮劑、補鉀、高鉀水果—休克(特異體質者)—皮疹鞏固療效：不應驟停，宜減量維持增強療效：與多種藥物聯(lián)合報道↑無效處理：不宜盲目增量或同類聯(lián)用

近年認識降酶療效：確切17降酶為主——水飛薊素菊科草本植物(原產(chǎn)南歐/北非民間草藥)常用品種：

復方益肝靈——水飛薊素+五仁醇

西利賓胺水林佳

利加隆——德國水飛薊素種子降酶為主——水飛薊素菊科草本植物(原產(chǎn)南歐/北非民間草藥)18二、退黃為主——苯巴比妥(魯米那)機理：

誘導：胞內Y蛋白(膽紅素轉換)、UDPG轉移酶(結合)、毛細膽管膜Na/K-ATP酶(分泌)、膽固醇降解酶(膽酸↑)適應癥：

肝內膽汁郁積，移換酶活性低下(Gilbert、肝炎后高膽紅素血癥等)注意：

長期應用有肝損可能(重癥不宜)減少膽酸再吸收：合用氫氧化鋁凝膠(迪先)或消膽胺用法二、退黃為主——苯巴比妥(魯米那)機理：19退黃為主——腺苷蛋氨酸(思美泰)內源性氨基酸，普遍存在于機體所有組織生物活性僅次于ATP在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成參與兩大重要生化反應-----轉甲基和轉硫基退黃為主——腺苷蛋氨酸(思美泰)內源性氨基酸，普遍存在于機體20思美泰用途——特異性治療肝內膽汁郁積—病毒性—毒物性、藥物性—酒精性—自身免疫性—代謝性（妊娠性）注意：中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂，血氨↑(昏迷)者忌胃腸：燒心感(酸性)，兩餐間整粒吞服十二指腸崩解

思美泰用途——特異性治療肝內膽汁郁積21退黃為主——門冬氨酸鉀鎂機理：門冬氨酸——結合氨成門冬酰胺鉀鎂——借門冬氨酸膜親和性入胞，參與三羧酸、鳥氨酸循環(huán)品種及注意點：品種：益樂、潘南金常用于急黃肝。注意：鉀含量，腎衰慎退黃為主——門冬氨酸鉀鎂機理：22退黃為主——熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)機理：

雙羥基膽汁酸(親水性)，降膽酸治瘙癢(阻斷膽鹽腸-肝循環(huán))應用及注意點：

PSC/PBC療效確切忌鋁劑/消膽胺(影響UDCA吸收)孕婦忌

血膽汁酸↑？退黃為主——熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)機理：23退黃為主——苦參素中藥苦豆子中提取的一種生物堿草藥中有效成分被純化的“三素”之一退黃為主——苦參素中藥苦豆子中提取的一種生物堿24苦參素簡介植物單體——氧化苦參堿(98%)

分子量282，分子式C15H22O2N2，結構式：

N位加氧離子：血藥、肝靶向性、安全性、升白常用品種：

天晴復欣博爾泰力奧麥特林(軟膠囊)ONNO苦參素簡介植物單體——氧化苦參堿(98%)ONNO25苦參素藥理作用抗病毒：抑制HepG2.2.15細胞分泌HBeAg(93%)和HBsAg(63%)

降低HBV轉基因小鼠肝臟內HBsAg及HBeAg含量免疫調節(jié)：增殖/抑制雙向調節(jié)，有助于打破免疫耐受保肝作用穩(wěn)定肝細胞膜；清除氧自由基；改善肝細胞代謝對暴發(fā)性肝衰竭(小鼠)：抑制巨噬細胞釋放TNF-等細胞因子阻斷急性肝衰竭早期肝細胞凋亡(減少Fas/FasL表達）抗纖維化：抑制膠原活動度(TNF-、IV-C、HA等)升高白細胞：機制不明，可能與促進骨髓細胞增生有關

注意：膽堿脂酶下降苦參素藥理作用抗病毒：抑制HepG2.2.15細胞分泌HB26退黃為主——其他中成藥機理：

清熱利膽、疏肝退黃(用于陽黃，濕熱黃疸)針劑—苦黃(苦參、大黃)—茵梔黃(茵陳、梔子、黃芩、金銀花)—巖連黃—舒肝寧(茵梔黃、靈芝)—麝香注射液(金威再生，麝香、郁金、冰片、薄荷腦等)注意點：

常用于急黃肝。注意胃腸道反應、過敏反應退黃為主——其他中成藥機理：27退黃為主——其他中成藥口服制劑：

八寶丹膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七等)

克癀膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七、郁金、黃芩/連/柏等)

熊膽膠囊

大黃蔗蟲丸(熟大黃、土敝蟲等)

龍膽瀉肝顆粒(龍膽、柴胡、黃芩等)

退黃為主——其他中成藥口服制劑：28三、改善微循環(huán)

機理：雙向調節(jié)血管張力(解痙/維持低阻力)——受體激活，和/或血栓素(TX)B2合成↓改善血液流變性：TX-A2合成↓抑制血小板及白細胞聚集，降脂，降粘三、改善微循環(huán)機理：29常用品種：

西藥制劑：

654-2

前列腺素E1(凱時，賽爾，保達新，勃樂斯)多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素

中藥制劑：

復方丹參、燈盞細辛、刺五加、舒血寧(銀杏葉)葛根素(普潤葡萄糖液，博邁注射液)生脈——紅參(君)、麥冬(臣)、五味子(佐)參芪扶正注射液、三七總皂甙(血塞通)蝮蛇栓酸酶、龍血竭

常用品種：30改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)載體靶向藥物（脂微球載體制劑）藥物轉運系統(tǒng)(DTT)Time時間性Site靶向性Demand應答性改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)載體靶向藥物（脂微球載體制劑）31脂微球的結構卵磷脂前列地爾

軟基質油脂微球的結構卵磷脂前列地爾軟基質油32改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)作用：

—改善微循環(huán)(雙向調節(jié))—改善血液流變性：抑制血小板及白細胞聚集，降脂，降粘；防止缺血再灌注損傷—護肝：改善肝代謝；肝細胞再生；抗纖維化—抗炎：阻止免疫細胞釋放TNF等；抑制Ag-Ab—利尿排鈉注意點：

—無臟器選擇性(副作用大，可合用激素)—半衰期短(需持續(xù)給藥)改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)作用：33改善微循環(huán)——肝素類糖胺聚糖：1917年開始作抗凝藥，生物學功能復雜作用：—降粘防肝竇微血栓形成，肝血供↑，微細膽管排泄↑—其他(抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抑制膠元合成)近年認識：—提高療效：合用低分子右旋糖酐—新品種：低分子肝素鈉(速避凝、栓復欣、吉派啉)

特點：抗Ⅹa因子活性強于抗凝血酶(肝素等同)半衰期長肝素4倍

改善微循環(huán)——肝素類糖胺聚糖：1917年開始作抗凝藥，生物學34四、改善肝細胞代謝及解毒

——還原型谷胱甘肽（GSH）分子結構：γ谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸品種：古拉定泰特阿拓莫蘭凱西萊(含活性巰基的甘氨酸衍生物)四、改善肝細胞代謝及解毒

——還原型谷胱甘肽（GSH）分子結35跨膜轉運和藥代動力學-GT：GSH跨膜轉運的關鍵酶藥動學特點：

快速進入細胞——5分鐘

細胞內發(fā)揮作用

血漿中迅速降解——15分鐘

不影響其它藥物的使用跨膜轉運和藥代動力學-GT：GSH跨膜轉運的關鍵酶36應用背景吞噬細胞侵潤大量氧自由基彌散進入肝細胞損傷生物膜、蛋白質、DNA肝細胞死亡氧化應激吞噬細胞核轉錄因子KappaB激活

TNF-等合成增加肝細胞損傷應用背景吞噬細胞侵潤大量氧自由基彌散進入肝細胞損傷生物37臨床應用——急性肝炎主要機制：清除氧自由基，對抗吞噬細胞引起的急性肝損傷ROOHGSHNADP+ROHGSSGNADPH+H+

GSH-ReGSH-PX(H2O2)(H2O)臨床應用——急性肝炎主要機制：清除氧自由基，對抗吞噬細胞引起38臨床應用——慢性活動性肝炎（1）減輕肝細胞氧化損傷Kupffer細胞是引發(fā)肝臟炎癥的主要效應細胞主要致炎因子：自由基和細胞因子(TNF-等)作用機制：清除自由基，抑制Kupffer細胞合成過多的細胞因子臨床應用——慢性活動性肝炎（1）減輕肝細胞氧化損傷39臨床應用——慢性活動性肝炎（2）加強肝細胞解毒功能藥物、毒物氧化、羥化與GSH結合肝臟細胞色素P代謝酶系

直接結合小分子結合物膽汁排出

大分子結合物降解后腎排出

潛在致癌物的滅活清除臨床應用——慢性活動性肝炎（2）加強肝細胞解毒功能藥物、毒物40臨床應用——慢性活動性肝炎（3）加強肝細胞轉甲基和轉丙胺基反應轉甲基反應合成輔酶A合成肉毒堿滅活雌激素轉丙胺基反應合成蛋白質合成多胺類合成核糖核酸臨床應用——慢性活動性肝炎（3）加強肝細胞轉甲基和轉丙胺基反41臨床應用——慢性活動性肝炎（4）預防肝纖維化

氧化應激NF-KB激活Kupffer細胞發(fā)揮效應

星狀細胞激活肌成纖維細胞纖維化產(chǎn)生肝細胞損傷GSH––臨床應用——慢性活動性肝炎（4）預防肝纖維化肝細胞損傷GSH42臨床應用——慢性活動性肝炎（5）預防肝細胞癌變吞噬細胞激活O2-、H2O2、HOCl鄰近細胞長時間DNA損傷DNA突變幾率增加外源性GSH細胞內GSHDNA損傷明顯減輕DNA突變幾率降低臨床應用——慢性活動性肝炎（5）預防肝細胞癌變43臨床應用——重型肝炎對抗內毒素引起的肝細胞損傷內毒素細胞色素P450水平氧自由基內毒素激活吞噬細胞NF-KB細胞因子

外源性GSH肝細胞內GSH清除氧自由基，抑制吞噬細胞NF-KB顯著減輕內毒素肝損應用體會：盡早——保護未受損的肝細胞足量——對應于強烈的氧化損傷多次——持續(xù)發(fā)揮藥效臨床應用——重型肝炎對抗內毒素引起的肝細胞損傷44GSH臨床適用范圍

急慢性肝細胞損傷

——病毒性肝炎、藥物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等

肝細胞功能紊亂

肝纖維化

肝細胞癌變GSH臨床適用范圍急慢性肝細胞損傷45改善肝細胞代謝及解毒

——雅博思(阿波莫斯)作用：(L-鳥氨酸-L-門冬氨酸)—降氨—降酶(清除自由基)—退黃(增加膽紅素攝取、排泄)(37例重肝TBiL461→98.5,HGF對照組435.4→166.1)注意點——腎衰慎用改善肝細胞代謝及解毒

——雅博思(阿波莫斯)作用：(L-鳥氨46改善肝細胞代謝及解毒

——能量制劑

共同作用——參與細胞代謝、產(chǎn)能、解毒—1,6-二磷酸果糖

機理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜極化狀態(tài)；改善細胞氧供及微循環(huán)不足：不易進入肝細胞、腎損？—怡新力(ATP+CoA+胰島素4U)—貝科能(復合輔酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP)

—肌苷(次黃嘌呤核苷)/葡萄糖液(百能)

機理：入胞后轉成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶：①使無氧酵解→有氧氧化；②防止細胞酸中毒改善肝細胞代謝及解毒

——能量制劑共同作用——參與細胞代謝47改善肝細胞代謝及解毒

——其他制劑維生素類：

—E(抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V佳林、九維他)

肝太樂(葡萄糖醛酸內酯)

理倍奧(二異丙胺、葡萄糖酸鈣)

—提供甲基(合成卵磷脂、B12、葉酸、肌酸、核酸)；祛脂雙糖制劑：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣)改善肝細胞代謝及解毒

——其他制劑維生素類：48五、促肝細胞再生——肝細胞生長素作用：—蛋白合成↑(刺激DNA)，能量代謝↑—免疫(吞噬細胞)↑—抗毒(降低內毒素并阻斷其誘生TNF，抗脂質過氧化)—抗纖維化近年認識：—暴肝否定(HGF高正常人20倍，且來不及奏效)

—與甲胎蛋白相關性？品種：促肝(乳豬)、威佳(乳豬)、因必斯(乳豬)、

肝復肽(小牛)、肝樂寧、圣泰(小牛血清)、江世肝寧片五、促肝細胞再生——肝細胞生長素作用：49促肝細胞再生——肝病氨基酸制劑氨基酸營養(yǎng)療法近年高度重視：肝再生原料肝病氨基酸不平衡說：丙氨酸↑，支/芳↓促肝合成蛋白優(yōu)點(較外源輸入)：

—合成肝細胞結構蛋白、代謝酶：有助肝再生修復—合成的白蛋白半衰期長：體現(xiàn)更好生理效應—合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等促肝細胞再生——肝病氨基酸制劑氨基酸營養(yǎng)療法近年高度重視：肝50常用品種：肝安、六合用法：

交替/序貫——肝損程度影響氨基酸失平衡模式串聯(lián)：與葡萄糖注意點：

過量：尿素排出↑、血氨↑過快：惡心、心悸、胸悶長期：低鈣(因磷酸鹽)且補鈣無效常用品種：肝安、六合51促肝細胞再生——其他療法G-I療法：G(1mg)+I(10u)(滴2-4周)近年否定：慢重肝療效差于暴肝——常有高G/I/C肽血癥副作用多——低血糖、低血鉀、門脈血流↑生長激素：思增

4u皮下或肌注(隔日×2周→每周×2周)10u皮下或肌注(每周×4周)

珍怡4IU皮下或肌注(每日×1周，或每周2次×1-2月)

注意：血糖↑促肝細胞再生——其他療法G-I療法：G(1mg)+I(10u52改善肝纖指標若干品種：

—

葫蘆素

—肝復樂

—復方鱉甲軟肝片

—復方木雞

—安絡化纖丸(地黃、三七、水蛭、地龍等)

—二十五味松石丸六、抗肝纖維化改善肝纖指標六、抗肝纖維化53小結有價值的肝炎治療藥物不斷涌現(xiàn)

—新品種、新劑型、新用法—治療機制上的突破藥物分類難以確切

—治療作用的多樣性—主觀因素的影響小結有價值的肝炎治療藥物不斷涌現(xiàn)54藥物選擇時的注意點

—體內外作用的不一致性—不宜過于強調某一藥物的療效—高價者未必高效、新藥未必優(yōu)于老藥—個體化原則及不同病程階段的選擇—聯(lián)合用藥及合理應用—重視藥物的體內相互作用及不良反應————————————————————聯(lián)合種類不良反應發(fā)生率(%)————————————————————0-5種3.56-10種1010-15種2816-20種54————————————————————藥物選擇時的注意點55正確評價肝炎治療藥物尚有時日

—病例差異：年齡、性別、病程、臨床類型、免疫狀態(tài)、病情活動性等—檢測差異：試劑生產(chǎn)廠家、批號，檢測方法、操作技術等—治療差異：藥物產(chǎn)地、品種、采集時間、藥用部位、制劑加工、貯藏等—統(tǒng)計差異：缺少隨機雙盲對照的多中心研究，或樣本太小，或缺乏隨訪正確評價肝炎治療藥物尚有時日56護肝藥物點評護肝藥物點評57肝病的治則重視整體、綜合性治療，不應單純依賴藥物根據(jù)不同的臨床類型：

急性肝炎、重型肝炎、肝癌

——“護肝”治療為主

慢性肝炎(活動期)

——抗病毒治療結合“護肝”治療肝病的治則重視整體、綜合性治療，不應單純依賴藥物58護肝藥物分類降酶為主退黃為主改善微循環(huán)

改善肝細胞代謝(解毒)

促肝細胞再生抗肝纖維化護肝藥物分類降酶為主59一、降酶為主——五味子制劑

木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(近期)適應癥：慢肝(輕中度)的心理治療不提倡——急肝、肝硬化；濕熱(黃疸、血脂↑)及AST↑副作用：胃刺激ALT反跳，AST持續(xù)異常，少數(shù)出現(xiàn)黃疸病理改善不同步，動物肝纖維化？一、降酶為主——五味子制劑木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(60近年認識：適量應用可減輕病人心理壓力，改善自覺癥狀一味增加降酶藥并非有益不能替代抗病毒治療避免多種五味子類藥物聯(lián)用近年認識：61五味子制劑常用品種聯(lián)苯雙酯滴丸護肝片——五味子浸膏、膽汁粉、促肝浸膏、綠豆粉五酯膠囊健肝靈——五仁醇肝加欣——五仁醇、動物膽汁粉雙環(huán)醇(百賽諾）——五味子丙素五味子制劑常用品種聯(lián)苯雙酯滴丸62百賽諾?初步用藥共識不僅僅保肝降酶……百賽諾?不僅僅保肝降酶……63保肝降酶方面療效全面而顯著各種原因引起的轉氨酶升高難治性或不明原因的轉氨酶升高其他肝酶的升高反跳率低保肝降酶方面療效全面而顯著64用法單獨使用：25mgtid，療程6個月以上必要時加至50mgtid聯(lián)合用藥——聯(lián)用其他保肝降酶藥或抗病毒藥（劑量、療程同上）序貫治療——在拉米夫定減量至停藥期間合用百賽諾1-2個月（劑量、療程同上）用法65抗病毒方面劑量建議25-50mgtid(50mg療效更佳）已用過足療程抗病毒治療者，建議劑量50mgtid療程建議一年以上（一般為一年到一年半）抗病毒療效隨療程延長有增加趨勢提倡：和其他抗病毒藥物聯(lián)合和序貫用藥

抗病毒方面劑量66注意事項

減量停藥建議療程期滿(6-9個月)減至25mgbid(1-3個月)無反跳再減至25mgqd(1-3個月)無反跳可停藥

提高療效的因素病程少于5年未經(jīng)足療程的抗病毒治療ALT>200IU/LDNA低拷貝劑量(50mg更佳)、療程(有延長趨勢)用藥期間轉氨酶升高繼續(xù)用藥：一般情況良好，總膽紅素<35umol/L,轉氨酶<10倍正常值直接停藥：并作相應處理注意事項減量停藥建議67降酶為主——甘草甜素(甘草酸)甘草酸結構式：1分子甘草次酸2分子葡萄糖醛酸甘草次酸葡萄糖醛酸-葡糖苷酶分解有效成分：甘草次酸降酶為主——甘草甜素(甘草酸)甘草酸結構式：甘草次酸葡萄糖醛68甘草次酸抗炎作用機理——競爭類固醇代謝酶膜磷脂CH2-O-脂肪酸CH-O-花生四烯酸CH2-O-磷酸膽堿花生四烯酸CH2-O-脂肪酸CH2OHCH2-O-磷酸膽堿＋甘草次酸抑制抑制脂加氧酶環(huán)加氧酶白三烯前列腺素炎癥磷脂酶A2甘草次酸抗炎作用機理——競爭類固醇代謝酶膜磷脂CH2-O-脂69甘草次酸藥理作用保護肝細胞膜抗炎作用免疫調節(jié)作用抑制病毒增殖類固醇樣作用甘草次酸藥理作用保護肝細胞膜70甘草甜素常用品種甘草酸單胺(甘利欣)甘草酸二胺(強力寧)——α體甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸復方甘草甜素(美能)——β體甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸其他：苷力康等甘草甜素常用品種甘草酸單胺(甘利欣)71體與體甘草酸的差別體甘草酸藥理作用(抗炎)強——同時抑制磷脂酶A2、補體C2體甘草酸毒性小——無心肌損害、心律失常、心肌溶解壞死等體與體甘草酸的差別體甘草酸藥理作用(抗炎)強72近年認識降酶療效：確切副作用：長期大量用藥時可能出現(xiàn)(尤高齡患者)

—偽醛固酮癥(低血鉀、浮腫、血壓上升)：合用抗醛固酮劑、補鉀、高鉀水果—休克(特異體質者)—皮疹鞏固療效：不應驟停，宜減量維持增強療效：與多種藥物聯(lián)合報道↑無效處理：不宜盲目增量或同類聯(lián)用

近年認識降酶療效：確切73降酶為主——水飛薊素菊科草本植物(原產(chǎn)南歐/北非民間草藥)常用品種：

復方益肝靈——水飛薊素+五仁醇

西利賓胺水林佳

利加隆——德國水飛薊素種子降酶為主——水飛薊素菊科草本植物(原產(chǎn)南歐/北非民間草藥)74二、退黃為主——苯巴比妥(魯米那)機理：

誘導：胞內Y蛋白(膽紅素轉換)、UDPG轉移酶(結合)、毛細膽管膜Na/K-ATP酶(分泌)、膽固醇降解酶(膽酸↑)適應癥：

肝內膽汁郁積，移換酶活性低下(Gilbert、肝炎后高膽紅素血癥等)注意：

長期應用有肝損可能(重癥不宜)減少膽酸再吸收：合用氫氧化鋁凝膠(迪先)或消膽胺用法二、退黃為主——苯巴比妥(魯米那)機理：75退黃為主——腺苷蛋氨酸(思美泰)內源性氨基酸，普遍存在于機體所有組織生物活性僅次于ATP在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成參與兩大重要生化反應-----轉甲基和轉硫基退黃為主——腺苷蛋氨酸(思美泰)內源性氨基酸，普遍存在于機體76思美泰用途——特異性治療肝內膽汁郁積—病毒性—毒物性、藥物性—酒精性—自身免疫性—代謝性（妊娠性）注意：中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂，血氨↑(昏迷)者忌胃腸：燒心感(酸性)，兩餐間整粒吞服十二指腸崩解

思美泰用途——特異性治療肝內膽汁郁積77退黃為主——門冬氨酸鉀鎂機理：門冬氨酸——結合氨成門冬酰胺鉀鎂——借門冬氨酸膜親和性入胞，參與三羧酸、鳥氨酸循環(huán)品種及注意點：品種：益樂、潘南金常用于急黃肝。注意：鉀含量，腎衰慎退黃為主——門冬氨酸鉀鎂機理：78退黃為主——熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)機理：

雙羥基膽汁酸(親水性)，降膽酸治瘙癢(阻斷膽鹽腸-肝循環(huán))應用及注意點：

PSC/PBC療效確切忌鋁劑/消膽胺(影響UDCA吸收)孕婦忌

血膽汁酸↑？退黃為主——熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)機理：79退黃為主——苦參素中藥苦豆子中提取的一種生物堿草藥中有效成分被純化的“三素”之一退黃為主——苦參素中藥苦豆子中提取的一種生物堿80苦參素簡介植物單體——氧化苦參堿(98%)

分子量282，分子式C15H22O2N2，結構式：

N位加氧離子：血藥、肝靶向性、安全性、升白常用品種：

天晴復欣博爾泰力奧麥特林(軟膠囊)ONNO苦參素簡介植物單體——氧化苦參堿(98%)ONNO81苦參素藥理作用抗病毒：抑制HepG2.2.15細胞分泌HBeAg(93%)和HBsAg(63%)

降低HBV轉基因小鼠肝臟內HBsAg及HBeAg含量免疫調節(jié)：增殖/抑制雙向調節(jié)，有助于打破免疫耐受保肝作用穩(wěn)定肝細胞膜；清除氧自由基；改善肝細胞代謝對暴發(fā)性肝衰竭(小鼠)：抑制巨噬細胞釋放TNF-等細胞因子阻斷急性肝衰竭早期肝細胞凋亡(減少Fas/FasL表達）抗纖維化：抑制膠原活動度(TNF-、IV-C、HA等)升高白細胞：機制不明，可能與促進骨髓細胞增生有關

注意：膽堿脂酶下降苦參素藥理作用抗病毒：抑制HepG2.2.15細胞分泌HB82退黃為主——其他中成藥機理：

清熱利膽、疏肝退黃(用于陽黃，濕熱黃疸)針劑—苦黃(苦參、大黃)—茵梔黃(茵陳、梔子、黃芩、金銀花)—巖連黃—舒肝寧(茵梔黃、靈芝)—麝香注射液(金威再生，麝香、郁金、冰片、薄荷腦等)注意點：

常用于急黃肝。注意胃腸道反應、過敏反應退黃為主——其他中成藥機理：83退黃為主——其他中成藥口服制劑：

八寶丹膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七等)

克癀膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七、郁金、黃芩/連/柏等)

熊膽膠囊

大黃蔗蟲丸(熟大黃、土敝蟲等)

龍膽瀉肝顆粒(龍膽、柴胡、黃芩等)

退黃為主——其他中成藥口服制劑：84三、改善微循環(huán)

機理：雙向調節(jié)血管張力(解痙/維持低阻力)——受體激活，和/或血栓素(TX)B2合成↓改善血液流變性：TX-A2合成↓抑制血小板及白細胞聚集，降脂，降粘三、改善微循環(huán)機理：85常用品種：

西藥制劑：

654-2

前列腺素E1(凱時，賽爾，保達新，勃樂斯)多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素

中藥制劑：

復方丹參、燈盞細辛、刺五加、舒血寧(銀杏葉)葛根素(普潤葡萄糖液，博邁注射液)生脈——紅參(君)、麥冬(臣)、五味子(佐)參芪扶正注射液、三七總皂甙(血塞通)蝮蛇栓酸酶、龍血竭

常用品種：86改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)載體靶向藥物（脂微球載體制劑）藥物轉運系統(tǒng)(DTT)Time時間性Site靶向性Demand應答性改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)載體靶向藥物（脂微球載體制劑）87脂微球的結構卵磷脂前列地爾

軟基質油脂微球的結構卵磷脂前列地爾軟基質油88改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)作用：

—改善微循環(huán)(雙向調節(jié))—改善血液流變性：抑制血小板及白細胞聚集，降脂，降粘；防止缺血再灌注損傷—護肝：改善肝代謝；肝細胞再生；抗纖維化—抗炎：阻止免疫細胞釋放TNF等；抑制Ag-Ab—利尿排鈉注意點：

—無臟器選擇性(副作用大，可合用激素)—半衰期短(需持續(xù)給藥)改善微循環(huán)——凱時(前列地爾)作用：89改善微循環(huán)——肝素類糖胺聚糖：1917年開始作抗凝藥，生物學功能復雜作用：—降粘防肝竇微血栓形成，肝血供↑，微細膽管排泄↑—其他(抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抑制膠元合成)近年認識：—提高療效：合用低分子右旋糖酐—新品種：低分子肝素鈉(速避凝、栓復欣、吉派啉)

特點：抗Ⅹa因子活性強于抗凝血酶(肝素等同)半衰期長肝素4倍

改善微循環(huán)——肝素類糖胺聚糖：1917年開始作抗凝藥，生物學90四、改善肝細胞代謝及解毒

——還原型谷胱甘肽（GSH）分子結構：γ谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸品種：古拉定泰特阿拓莫蘭凱西萊(含活性巰基的甘氨酸衍生物)四、改善肝細胞代謝及解毒

——還原型谷胱甘肽（GSH）分子結91跨膜轉運和藥代動力學-GT：GSH跨膜轉運的關鍵酶藥動學特點：

快速進入細胞——5分鐘

細胞內發(fā)揮作用

血漿中迅速降解——15分鐘

不影響其它藥物的使用跨膜轉運和藥代動力學-GT：GSH跨膜轉運的關鍵酶92應用背景吞噬細胞侵潤大量氧自由基彌散進入肝細胞損傷生物膜、蛋白質、DNA肝細胞死亡氧化應激吞噬細胞核轉錄因子KappaB激活

TNF-等合成增加肝細胞損傷應用背景吞噬細胞侵潤大量氧自由基彌散進入肝細胞損傷生物93臨床應用——急性肝炎主要機制：清除氧自由基，對抗吞噬細胞引起的急性肝損傷ROOHGSHNADP+ROHGSSGNADPH+H+

GSH-ReGSH-PX(H2O2)(H2O)臨床應用——急性肝炎主要機制：清除氧自由基，對抗吞噬細胞引起94臨床應用——慢性活動性肝炎（1）減輕肝細胞氧化損傷Kupffer細胞是引發(fā)肝臟炎癥的主要效應細胞主要致炎因子：自由基和細胞因子(TNF-等)作用機制：清除自由基，抑制Kupffer細胞合成過多的細胞因子臨床應用——慢性活動性肝炎（1）減輕肝細胞氧化損傷95臨床應用——慢性活動性肝炎（2）加強肝細胞解毒功能藥物、毒物氧化、羥化與GSH結合肝臟細胞色素P代謝酶系

直接結合小分子結合物膽汁排出

大分子結合物降解后腎排出

潛在致癌物的滅活清除臨床應用——慢性活動性肝炎（2）加強肝細胞解毒功能藥物、毒物96臨床應用——慢性活動性肝炎（3）加強肝細胞轉甲基和轉丙胺基反應轉甲基反應合成輔酶A合成肉毒堿滅活雌激素轉丙胺基反應合成蛋白質合成多胺類合成核糖核酸臨床應用——慢性活動性肝炎（3）加強肝細胞轉甲基和轉丙胺基反97臨床應用——慢性活動性肝炎（4）預防肝纖維化

氧化應激NF-KB激活Kupffer細胞發(fā)揮效應

星狀細胞激活肌成纖維細胞纖維化產(chǎn)生肝細胞損傷GSH––臨床應用——慢性活動性肝炎（4）預防肝纖維化肝細胞損傷GSH98臨床應用——慢性活動性肝炎（5）預防肝細胞癌變吞噬細胞激活O2-、H2O2、HOCl鄰近細胞長時間DNA損傷DNA突變幾率增加外源性GSH細胞內GSHDNA損傷明顯減輕DNA突變幾率降低臨床應用——慢性活動性肝炎（5）預防肝細胞癌變99臨床應用——重型肝炎對抗內毒素引起的肝細胞損傷內毒素細胞色素P450水平氧自由基內毒素激活吞噬細胞NF-KB細胞因子

外源性GSH肝細胞內GSH清除氧自由基，抑制吞噬細胞NF-KB顯著減輕內毒素肝損應用體會：盡早——保護未受損的肝細胞足量——對應于強烈的氧化損傷多次——持續(xù)發(fā)揮藥效臨床應用——重型肝炎對抗內毒素引起的肝細胞損傷100GSH臨床適用范圍

急慢性肝細胞損傷

——病毒性肝炎、藥物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等

肝細胞功能紊亂

肝纖維化

肝細胞癌變GSH臨床適用范圍急慢性肝細胞損傷101改善肝細胞代謝及解毒

——雅博思(阿波莫斯)作用：(L-鳥氨酸-L-門冬氨酸)—降氨—降酶(清除自由基)—退黃(增加膽紅素攝取、排泄)(37例重肝TBiL461→98.5,HGF對照組435.4→166.1)注意點——腎衰慎用改善肝細胞代謝及解毒

——雅博思(阿波莫斯)作用：(L-鳥氨102改善肝細胞代謝及解毒

——能量制劑

共同作用——參與細胞代謝、產(chǎn)能、解毒—1,6-二磷酸果糖

機理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜極化狀態(tài)；改善細胞氧供及微循環(huán)不足：不易進入肝細胞、腎損？—怡新力(ATP+CoA+胰島素4U)—貝科能(復合輔酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP)

—肌苷(次黃嘌呤核苷)/葡萄糖液(百能)

機理：入胞后轉成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶：①使無氧酵解→有氧氧化；②防止細胞酸中毒改善肝細胞代謝及解毒

——能量制劑共同作用——參與細胞代謝103改善肝細胞代謝及解毒

——其他制劑維生素類：

—E(抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V佳林、九維他)

肝太樂(葡萄糖醛酸內酯)

理倍奧(二異丙胺、葡萄糖酸鈣)

—提供甲基(合成卵磷脂、B12、葉酸、肌酸、核酸)；祛脂雙糖制劑：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣)改善肝細胞代謝及解毒

——其他制劑維生素類