新藥研發(fā)相關(guān)知識(shí)介紹課件

新藥研發(fā)相關(guān)知識(shí)介紹1新藥研發(fā)相關(guān)知識(shí)介紹1主要內(nèi)容新藥研究開(kāi)發(fā)的基本概念新藥發(fā)現(xiàn)新藥開(kāi)發(fā)2主要內(nèi)容2藥品：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。藥物的基本屬性:

安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性新藥:指(我國(guó))未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。新藥注冊(cè)分類(lèi)：中藥天然藥物化學(xué)藥品生物制品1.新藥研究開(kāi)發(fā)相關(guān)概念3藥品：1.新藥研究開(kāi)發(fā)相關(guān)概念3古代藥物：植物、動(dòng)物、礦物→生藥→湯劑、酒劑、散劑、膏劑→酊劑、醑劑、浸膏18世紀(jì)中期，開(kāi)始用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)藥物進(jìn)行毒性測(cè)試。19世紀(jì)后期，化學(xué)工業(yè)發(fā)展，為新藥研究奠定基礎(chǔ)。20世紀(jì)40-60年代是新藥研究的黃金時(shí)代。40年代：青霉素、鏈霉素、磺胺50年代：利血平，奮乃靜60年代：維拉帕米、山莨菪堿、胺碘酮60年代后期：β-受體阻滯劑70年代以末：新藥開(kāi)發(fā)速度減慢藥物的起源4藥物的起源4世界新藥研發(fā)（上市）速度60年代844個(gè)70年代665個(gè)80年代518個(gè)90年代約400個(gè)5世界新藥研發(fā)（上市）速度5世界新藥類(lèi)別分布抗感染藥20.78%心血管藥18.83%抗腫瘤藥13.96%神經(jīng)精神藥10.39%6世界新藥類(lèi)別分布6世界十大制藥公司排行榜

1.Pfizer（輝瑞）美國(guó)2.Johnson&Johnson（強(qiáng)生）美國(guó)3.sanofi-aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特）德國(guó),法國(guó)4.Novartis（諾華）瑞士5.GlaxoSmithKline（葛蘭素史克）英國(guó)6.Roche（羅氏）瑞士7.MSD（默沙東/默克）美國(guó)

8.Astrazeneca（阿斯利康）瑞典,英國(guó)9.Wyeth（惠氏）美國(guó)10.Abbott（雅培）美國(guó)

7世界十大制藥公司排行榜7我國(guó)唯一一個(gè)在世界上獲得認(rèn)可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾8我國(guó)唯一一個(gè)在世界上獲得認(rèn)可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點(diǎn)：

成分不清；藥效不明；質(zhì)量不可控；劑型難以現(xiàn)代化。9中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點(diǎn)：成分不清；9日本和韓國(guó)的中藥和天然植物藥銷(xiāo)售量占全世界的前兩位，原料75％從我國(guó)購(gòu)買(mǎi)，在國(guó)際市場(chǎng)上覆蓋率為80％。10日本和韓國(guó)的中藥和天然植物藥銷(xiāo)售量占全世界的前兩位，原料75中藥作為天然藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)中醫(yī)藥有系統(tǒng)而又完整的理論，有浩瀚的文獻(xiàn)，遣方用藥有規(guī)律可循。傳統(tǒng)中藥有悠久的臨床使用基礎(chǔ)，5000年歷史，療效直接從人體上取得傳統(tǒng)中藥研究資源十分豐富我國(guó)天然藥物共有12807種之多。其中植物藥為11146種，動(dòng)物藥1581種，礦物藥80種，有完整記載的處方10萬(wàn)余首，劑型43種，中成藥5000余種中藥講究炮制，講究藥物四性五味和歸經(jīng)。中藥多用復(fù)方，講究君臣佐使。11中藥作為天然藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)11中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為手段,研究中藥療效的物質(zhì)基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分,闡明中藥的作用機(jī)制,并在中藥有效成分研究的基礎(chǔ)上,制定出國(guó)際上認(rèn)可的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);同時(shí),要加強(qiáng)中藥新劑型的研究,健全現(xiàn)代化的中藥研發(fā)和生產(chǎn)管理體制,使之符合國(guó)際上認(rèn)可的GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等管理規(guī)范。中藥現(xiàn)代化的核心是創(chuàng)新和發(fā)展，其內(nèi)容包括原藥材的現(xiàn)代化、中藥劑型現(xiàn)代化、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化、中藥生物技術(shù)現(xiàn)代化、中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化和中醫(yī)藥信息現(xiàn)代化。植物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)：中藥材標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)！道路是曲折的，前途是光明的！路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索！12中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為手段,發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年新藥發(fā)現(xiàn)新藥開(kāi)發(fā)

新藥研發(fā)流程新藥證書(shū)13發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實(shí)驗(yàn)1414

新藥研發(fā)涉及的學(xué)科藥物化學(xué)天然藥物化學(xué)生化藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)藥物分析化學(xué)15新藥研發(fā)涉及的學(xué)科藥物化學(xué)15新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，耗資巨大。周期長(zhǎng)：現(xiàn)一般認(rèn)為得到一個(gè)新藥需合成上萬(wàn)個(gè)化合物，耗資數(shù)億美元，時(shí)間10-12年。風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈全球生物和醫(yī)藥業(yè)年產(chǎn)值2000億美元，其中R&D費(fèi)用在130億美元。新藥開(kāi)發(fā)成功率約為1/10000。從研發(fā)到市場(chǎng)準(zhǔn)入平均花時(shí)4800個(gè)工作日，耗資3億美元。16新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學(xué)從現(xiàn)有藥物改進(jìn)—藥物合成—藥物化學(xué)藥物篩選—藥理學(xué)根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)—藥理學(xué)有些新藥的發(fā)現(xiàn)是幾個(gè)途徑綜合的結(jié)果172.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學(xué)天然產(chǎn)物來(lái)源

植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物

天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類(lèi)型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同2.1天然產(chǎn)物18天然產(chǎn)物來(lái)源天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)2.1

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-植物

白藜蘆醇19白藜蘆醇19從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉素等重要的抗感染藥物。青霉素

青霉菌

20從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動(dòng)物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin可與乙酰膽堿結(jié)合，從Puffer魚(yú)得到的Tetrodotoxin可阻斷鈉通道，從蜂毒中得到的Apamis可阻斷鈣離子通道，而激活鉀離子通道。水蛭21從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動(dòng)物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個(gè)待開(kāi)拓的新的藥物的研究資源22從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個(gè)待開(kāi)拓的新的藥物的研究資源23232.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點(diǎn)：成功率大。改善藥物的吸收，減少藥物的毒副作用，減少耐受性，使藥物長(zhǎng)效，速效，高效為研究目標(biāo)。天然藥物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的代用品，還可以降低藥物的成本。242.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點(diǎn)：24近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱(chēng)原型藥物（PrototypeDrug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物?！癕e-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類(lèi)的突破性的藥物相當(dāng)。這種旨在避開(kāi)“專(zhuān)利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以?shī)W美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)物的，其活性比奧美拉唑活性更強(qiáng)。

25近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突3.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當(dāng)數(shù)量是篩選得到的。在許多大制藥公司的研究室里，藥物篩選仍是常規(guī)和重要的工作。一個(gè)化合物現(xiàn)常用多個(gè)病理模型篩選。我國(guó)在上海也建立了國(guó)家的新藥篩選中心。263.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當(dāng)數(shù)量是篩選得到的艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病原，逐一試驗(yàn)所合成的化合物，得到了具有選擇性的抗梅毒的藥物胂凡納明

27艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病該篩選方法存在的問(wèn)題需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，耗費(fèi)巨大人力、物力、財(cái)力?，F(xiàn)一般認(rèn)為得到一個(gè)新藥需合成上萬(wàn)個(gè)化合物，耗資數(shù)億美元，時(shí)間10-12年。28該篩選方法存在的問(wèn)題需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物HTS(High-throughputscreening):是一種藥物篩選新方法。采用分子、細(xì)胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對(duì)確定的分子靶點(diǎn)有相互作用的微量活性化合物。計(jì)算機(jī)控制，自動(dòng)化操作，可實(shí)現(xiàn)一藥多選，具有快速、微量、靈敏的特點(diǎn)。

HTS是新藥發(fā)現(xiàn)的初始階段，其目標(biāo)是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用，能夠直接認(rèn)識(shí)藥物的基本作用機(jī)制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細(xì)胞反應(yīng)方面。近年來(lái)也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型，使藥物篩選的范圍更加廣泛。解決方案-高通量篩選29HTS(High-throughputsHTS篩選的基本步驟第一步：選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來(lái)源于國(guó)際上醫(yī)學(xué)生物學(xué)的新成果。目前國(guó)際常用的分子靶有以下幾類(lèi)：A、細(xì)胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細(xì)胞核受體；E、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。第二步：建立穩(wěn)定表達(dá)分子靶的生物體系。靶是蛋白---克隆相對(duì)應(yīng)的蛋白，在大腸桿菌中表達(dá)和提純；靶是細(xì)胞受體---克隆出的基因轉(zhuǎn)化到載體細(xì)胞中，建立穩(wěn)定的細(xì)胞株。第三步：建立簡(jiǎn)便快速的大規(guī)模的生物檢測(cè)方法。第四步：進(jìn)行大規(guī)模的藥物篩選。30HTS篩選的基本步驟303.新藥開(kāi)發(fā)研究概念：驗(yàn)證臨床前研究候選化合物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直至獲準(zhǔn)新藥上市的過(guò)程為新藥開(kāi)發(fā)研究。新藥開(kāi)發(fā)研究分為臨床前研究和臨床研究?jī)蓚€(gè)階段。313.新藥開(kāi)發(fā)研究31藥物制劑研究藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物代謝評(píng)價(jià)藥物安全評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開(kāi)發(fā)研究示意圖32藥物制劑研究藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物代謝評(píng)價(jià)藥物安全評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量研究臨3.1臨床前研究3.1.1藥學(xué)研究：化學(xué)原料藥要確證藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含量測(cè)定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究。333.1臨床前研究3.1.1藥學(xué)研究：333.1.2藥效學(xué)研究：評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。評(píng)價(jià)方法：體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）

意義：A.發(fā)現(xiàn)研制新藥及對(duì)藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià)；為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ)；補(bǔ)充臨床研究的不足；揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，開(kāi)展作用機(jī)制及配伍規(guī)律研究。343.1.2藥效學(xué)研究：評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用3.1.3一般藥理學(xué)研究：指對(duì)新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。主要藥物作用特征、對(duì)機(jī)體重要系統(tǒng)（神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響。A.精神神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動(dòng)物的外表、毛發(fā)、姿勢(shì)、步態(tài)等行為活動(dòng)。有無(wú)麻醉、催眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。B.心血管系統(tǒng)：給藥后動(dòng)物心率、心律、血壓、心電圖等有無(wú)變化。C.呼吸系統(tǒng)：給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。D.其他：消化、泌尿、血液、免疫等。353.1.3一般藥理學(xué)研究：35藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄動(dòng)力學(xué)，研究機(jī)體對(duì)受試藥物的處置規(guī)律。目的：了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律和特點(diǎn)內(nèi)容：吸收、分布、排瀉、血漿蛋白結(jié)合方法：及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。

3.1.4藥代動(dòng)力學(xué)研究(ADME)：36藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄動(dòng)力學(xué)，研究機(jī)體對(duì)受試藥物的處置3.1.5毒理學(xué)測(cè)定急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90-180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長(zhǎng)的動(dòng)物試驗(yàn)。致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究——測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。373.1.5毒理學(xué)測(cè)定373.2臨床研究主要任務(wù)：A、按照GCP的要求和規(guī)定是在人體上確證新藥的療效和毒性。B、臨床研究是評(píng)價(jià)侯選藥物能否成為一個(gè)新藥的最終的標(biāo)準(zhǔn)，這一階段稱(chēng)為Newdrugapplication,NDA.

新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。383.2臨床研究381、Ⅰ期（phaseⅠ）:初步臨床藥理學(xué)及人體安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）,為制定給藥方案提供依據(jù)。對(duì)象：健康志愿者。

2、Ⅱ期（phaseⅡ）：是隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。重新評(píng)價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和排泄情況；對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。對(duì)象：少數(shù)病人志愿者。

3、Ⅲ期（phaseⅢ）：是擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。對(duì)象：更大范圍的病人志愿者。

4、Ⅳ期（phaseⅣ）：是新藥上市后監(jiān)測(cè)。注意罕見(jiàn)不良反應(yīng)。391、Ⅰ期（phaseⅠ）:初步臨床藥理學(xué)及人體安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)3.3新藥的申報(bào)與審批新藥的申報(bào)：完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即發(fā)給“新藥證書(shū)”；持有“藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證”，并符合GMP要求的企業(yè)或車(chē)間可同時(shí)發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)，取得批準(zhǔn)文號(hào)的單位方可生產(chǎn)新藥。403.3新藥的申報(bào)與審批40新藥申報(bào)流程41新藥申報(bào)流程413.4上市及監(jiān)測(cè)IV期臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)理解藥物的作用機(jī)理和范圍；研究藥物可能的新的治療作用；說(shuō)明需要補(bǔ)充的劑量規(guī)格上市后的藥物副作用（Adversedrugreaction,ADR)報(bào)告發(fā)現(xiàn)并在15個(gè)工作日內(nèi)報(bào)告FDA年度報(bào)告423.4上市及監(jiān)測(cè)IV期臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)42Thankyou!!!43Thankyou!!!43放映結(jié)束！無(wú)悔無(wú)愧于昨天，豐碩殷實(shí)的今天，充滿(mǎn)希望的明天。44放映結(jié)束！無(wú)悔無(wú)愧于昨天，豐碩殷實(shí)的今天，充滿(mǎn)希望的明天。4新藥研發(fā)相關(guān)知識(shí)介紹45新藥研發(fā)相關(guān)知識(shí)介紹1主要內(nèi)容新藥研究開(kāi)發(fā)的基本概念新藥發(fā)現(xiàn)新藥開(kāi)發(fā)46主要內(nèi)容2藥品：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。藥物的基本屬性:

安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性新藥:指(我國(guó))未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。新藥注冊(cè)分類(lèi)：中藥天然藥物化學(xué)藥品生物制品1.新藥研究開(kāi)發(fā)相關(guān)概念47藥品：1.新藥研究開(kāi)發(fā)相關(guān)概念3古代藥物：植物、動(dòng)物、礦物→生藥→湯劑、酒劑、散劑、膏劑→酊劑、醑劑、浸膏18世紀(jì)中期，開(kāi)始用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)藥物進(jìn)行毒性測(cè)試。19世紀(jì)后期，化學(xué)工業(yè)發(fā)展，為新藥研究奠定基礎(chǔ)。20世紀(jì)40-60年代是新藥研究的黃金時(shí)代。40年代：青霉素、鏈霉素、磺胺50年代：利血平，奮乃靜60年代：維拉帕米、山莨菪堿、胺碘酮60年代后期：β-受體阻滯劑70年代以末：新藥開(kāi)發(fā)速度減慢藥物的起源48藥物的起源4世界新藥研發(fā)（上市）速度60年代844個(gè)70年代665個(gè)80年代518個(gè)90年代約400個(gè)49世界新藥研發(fā)（上市）速度5世界新藥類(lèi)別分布抗感染藥20.78%心血管藥18.83%抗腫瘤藥13.96%神經(jīng)精神藥10.39%50世界新藥類(lèi)別分布6世界十大制藥公司排行榜

1.Pfizer（輝瑞）美國(guó)2.Johnson&Johnson（強(qiáng)生）美國(guó)3.sanofi-aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特）德國(guó),法國(guó)4.Novartis（諾華）瑞士5.GlaxoSmithKline（葛蘭素史克）英國(guó)6.Roche（羅氏）瑞士7.MSD（默沙東/默克）美國(guó)

8.Astrazeneca（阿斯利康）瑞典,英國(guó)9.Wyeth（惠氏）美國(guó)10.Abbott（雅培）美國(guó)

51世界十大制藥公司排行榜7我國(guó)唯一一個(gè)在世界上獲得認(rèn)可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾52我國(guó)唯一一個(gè)在世界上獲得認(rèn)可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點(diǎn)：

成分不清；藥效不明；質(zhì)量不可控；劑型難以現(xiàn)代化。53中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點(diǎn)：成分不清；9日本和韓國(guó)的中藥和天然植物藥銷(xiāo)售量占全世界的前兩位，原料75％從我國(guó)購(gòu)買(mǎi)，在國(guó)際市場(chǎng)上覆蓋率為80％。54日本和韓國(guó)的中藥和天然植物藥銷(xiāo)售量占全世界的前兩位，原料75中藥作為天然藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)中醫(yī)藥有系統(tǒng)而又完整的理論，有浩瀚的文獻(xiàn)，遣方用藥有規(guī)律可循。傳統(tǒng)中藥有悠久的臨床使用基礎(chǔ)，5000年歷史，療效直接從人體上取得傳統(tǒng)中藥研究資源十分豐富我國(guó)天然藥物共有12807種之多。其中植物藥為11146種，動(dòng)物藥1581種，礦物藥80種，有完整記載的處方10萬(wàn)余首，劑型43種，中成藥5000余種中藥講究炮制，講究藥物四性五味和歸經(jīng)。中藥多用復(fù)方，講究君臣佐使。55中藥作為天然藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)11中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為手段,研究中藥療效的物質(zhì)基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分,闡明中藥的作用機(jī)制,并在中藥有效成分研究的基礎(chǔ)上,制定出國(guó)際上認(rèn)可的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);同時(shí),要加強(qiáng)中藥新劑型的研究,健全現(xiàn)代化的中藥研發(fā)和生產(chǎn)管理體制,使之符合國(guó)際上認(rèn)可的GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等管理規(guī)范。中藥現(xiàn)代化的核心是創(chuàng)新和發(fā)展，其內(nèi)容包括原藥材的現(xiàn)代化、中藥劑型現(xiàn)代化、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化、中藥生物技術(shù)現(xiàn)代化、中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化和中醫(yī)藥信息現(xiàn)代化。植物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)：中藥材標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)！道路是曲折的，前途是光明的！路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索！56中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為手段,發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年新藥發(fā)現(xiàn)新藥開(kāi)發(fā)

新藥研發(fā)流程新藥證書(shū)57發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實(shí)驗(yàn)5814

新藥研發(fā)涉及的學(xué)科藥物化學(xué)天然藥物化學(xué)生化藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)藥物分析化學(xué)59新藥研發(fā)涉及的學(xué)科藥物化學(xué)15新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，耗資巨大。周期長(zhǎng)：現(xiàn)一般認(rèn)為得到一個(gè)新藥需合成上萬(wàn)個(gè)化合物，耗資數(shù)億美元，時(shí)間10-12年。風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈全球生物和醫(yī)藥業(yè)年產(chǎn)值2000億美元，其中R&D費(fèi)用在130億美元。新藥開(kāi)發(fā)成功率約為1/10000。從研發(fā)到市場(chǎng)準(zhǔn)入平均花時(shí)4800個(gè)工作日，耗資3億美元。60新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學(xué)從現(xiàn)有藥物改進(jìn)—藥物合成—藥物化學(xué)藥物篩選—藥理學(xué)根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)—藥理學(xué)有些新藥的發(fā)現(xiàn)是幾個(gè)途徑綜合的結(jié)果612.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學(xué)天然產(chǎn)物來(lái)源

植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物

天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類(lèi)型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同2.1天然產(chǎn)物62天然產(chǎn)物來(lái)源天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)2.1

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-植物

白藜蘆醇63白藜蘆醇19從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉素等重要的抗感染藥物。青霉素

青霉菌

64從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動(dòng)物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin可與乙酰膽堿結(jié)合，從Puffer魚(yú)得到的Tetrodotoxin可阻斷鈉通道，從蜂毒中得到的Apamis可阻斷鈣離子通道，而激活鉀離子通道。水蛭65從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動(dòng)物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個(gè)待開(kāi)拓的新的藥物的研究資源66從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個(gè)待開(kāi)拓的新的藥物的研究資源67232.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點(diǎn)：成功率大。改善藥物的吸收，減少藥物的毒副作用，減少耐受性，使藥物長(zhǎng)效，速效，高效為研究目標(biāo)。天然藥物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的代用品，還可以降低藥物的成本。682.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點(diǎn)：24近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱(chēng)原型藥物（PrototypeDrug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物?！癕e-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類(lèi)的突破性的藥物相當(dāng)。這種旨在避開(kāi)“專(zhuān)利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以?shī)W美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)物的，其活性比奧美拉唑活性更強(qiáng)。

69近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突3.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當(dāng)數(shù)量是篩選得到的。在許多大制藥公司的研究室里，藥物篩選仍是常規(guī)和重要的工作。一個(gè)化合物現(xiàn)常用多個(gè)病理模型篩選。我國(guó)在上海也建立了國(guó)家的新藥篩選中心。703.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當(dāng)數(shù)量是篩選得到的艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病原，逐一試驗(yàn)所合成的化合物，得到了具有選擇性的抗梅毒的藥物胂凡納明

71艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病該篩選方法存在的問(wèn)題需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，耗費(fèi)巨大人力、物力、財(cái)力。現(xiàn)一般認(rèn)為得到一個(gè)新藥需合成上萬(wàn)個(gè)化合物，耗資數(shù)億美元，時(shí)間10-12年。72該篩選方法存在的問(wèn)題需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物HTS(High-throughputscreening):是一種藥物篩選新方法。采用分子、細(xì)胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對(duì)確定的分子靶點(diǎn)有相互作用的微量活性化合物。計(jì)算機(jī)控制，自動(dòng)化操作，可實(shí)現(xiàn)一藥多選，具有快速、微量、靈敏的特點(diǎn)。

HTS是新藥發(fā)現(xiàn)的初始階段，其目標(biāo)是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用，能夠直接認(rèn)識(shí)藥物的基本作用機(jī)制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細(xì)胞反應(yīng)方面。近年來(lái)也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型，使藥物篩選的范圍更加廣泛。解決方案-高通量篩選73HTS(High-throughputsHTS篩選的基本步驟第一步：選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來(lái)源于國(guó)際上醫(yī)學(xué)生物學(xué)的新成果。目前國(guó)際常用的分子靶有以下幾類(lèi)：A、細(xì)胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細(xì)胞核受體；E、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。第二步：建立穩(wěn)定表達(dá)分子靶的生物體系。靶是蛋白---克隆相對(duì)應(yīng)的蛋白，在大腸桿菌中表達(dá)和提純；靶是細(xì)胞受體---克隆出的基因轉(zhuǎn)化到載體細(xì)胞中，建立穩(wěn)定的細(xì)胞株。第三步：建立簡(jiǎn)便快速的大規(guī)模的生物檢測(cè)方法。第四步：進(jìn)行大規(guī)模的藥物篩選。74HTS篩選的基本步驟303.新藥開(kāi)發(fā)研究概念：驗(yàn)證臨床前研究候選化合物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直至獲準(zhǔn)新藥上市的過(guò)程為新藥開(kāi)發(fā)研究。新藥開(kāi)發(fā)研究分為臨床前研究和臨床研究?jī)蓚€(gè)階段。753.新藥開(kāi)發(fā)研究31藥物制劑研究藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物代謝評(píng)價(jià)藥物安全評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開(kāi)發(fā)研究示意圖76藥物制劑研究藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物代謝評(píng)價(jià)藥物安全評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量研究臨3.1臨床前研究3.1.1藥學(xué)研究：化學(xué)原料藥要確證藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含量測(cè)定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究。773.1臨床前研究3.1.1藥學(xué)研究：333.1.2藥效學(xué)研究：評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。評(píng)價(jià)方法：體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）

意義：A.發(fā)現(xiàn)研制新藥及對(duì)藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià)；為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ)；補(bǔ)充臨床研究的不足；揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，開(kāi)展作用機(jī)制及配伍規(guī)律研究。783.1.2藥效學(xué)研究：評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用3.1.3一般藥理學(xué)研究：指對(duì)新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。主要藥物作用特征、對(duì)機(jī)體重要系統(tǒng)（神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響。A.精神神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動(dòng)物的外表、毛發(fā)、姿勢(shì)、步態(tài)等行為活動(dòng)。有無(wú)麻醉、催眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。B.心血管系統(tǒng)：給藥后動(dòng)物心率、心律、血壓、心電圖等有無(wú)變化。C.呼吸系統(tǒng)：給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。D.其他：消化、泌尿、血液、免疫等。793.1.3一般藥理學(xué)研究：35藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄動(dòng)力學(xué)，研究機(jī)體對(duì)受試藥物的處置規(guī)律。目的：了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律和特點(diǎn)內(nèi)容：吸收、分布、排瀉、血漿蛋白結(jié)合方法：及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)