凍干制劑技術(shù)指導(dǎo)原則

凍干粉針劑（化學(xué)制劑）生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則（化學(xué)制劑質(zhì)量管理制度，制定本指導(dǎo)原則。（化學(xué)制劑進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴與任何形式的最終處理或成品檢驗。人員培訓(xùn)管理稱量、配制、洗灌封、過濾、凍干、無菌和內(nèi)毒素檢驗等關(guān)鍵崗位新進GMP（特別是進、出無菌區(qū)的更衣、無菌操作技術(shù)）業(yè)培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格和質(zhì)量管理部門確認后才能上崗。SOP度再培訓(xùn)、再考核。擬灌裝試驗。廠房、設(shè)備與設(shè)施廠房、設(shè)備與設(shè)施管理廠房和設(shè)備設(shè)施應(yīng)在采用經(jīng)過驗證的工藝和規(guī)程進行生產(chǎn)操作時，持持續(xù)的驗證狀態(tài)。設(shè)備管理部門應(yīng)切實履行維護和維修職責，制定廠房和設(shè)備設(shè)施的預(yù)上報設(shè)備運行的重要情況。廠房和設(shè)備設(shè)施維護和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)改造、重大維修或停產(chǎn)一定時間以上的關(guān)鍵設(shè)備（如滅菌、灌裝等設(shè)備）后方可用于生產(chǎn)。HVAC20131231（2010年修訂）》中相應(yīng)潔凈度的要求。1HVAC的要求。應(yīng)制定潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物監(jiān)測程序。對無菌操作區(qū)域應(yīng)每班全程監(jiān)測微生物,監(jiān)測程序至少應(yīng)明確：取樣的位置和高度、取樣的時間、監(jiān)測面、室內(nèi)的表面和人員。高風險區(qū)域（GMPA），取其他方法，必須經(jīng)過證明，例如基于監(jiān)測的數(shù)據(jù)。項目及內(nèi)容懸浮粒子靜態(tài)測試空氣流速測定高效過濾器的完整性測試（應(yīng)采用氣溶膠法）流向/型測試（即氣霧試驗錄像）環(huán)境和人員微生物監(jiān)控

頻次要求（至少）1/半年1/半年1次/年1次/年每班全程（10s（不得有環(huán)形或線性運動。應(yīng)建立適當壓差控制。在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差域建立壓差超標的報警系統(tǒng)。域建立壓差超標的報警系統(tǒng)。別。推薦設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)。（如停24）再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當進行必要的測試以確認能達到規(guī)定的潔凈級別要求。2結(jié)合驗證和歷史數(shù)據(jù)回顧分析,制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警時有明確的糾偏措施。水系統(tǒng)應(yīng)模擬實際生產(chǎn)時的運行狀態(tài)，開展注射用水系統(tǒng)驗證，以保證工藝用水系統(tǒng)按驗證持續(xù)運行。70℃工作。注射用水循環(huán)使用時，應(yīng)定期測定水的流速并記錄。注射用水系統(tǒng)停用（循環(huán)水泵停止工作或并聯(lián)管路單路關(guān)閉），恢復(fù)使用前應(yīng)對全系統(tǒng)進行清潔、消毒，并監(jiān)測符合要求后才投入使用。注射用水系統(tǒng)日常運行使用時，企業(yè)應(yīng)該制定注射用水系統(tǒng)取樣和監(jiān)素、總有機碳等指標。2/取樣，每個使用點的關(guān)鍵項目（如微生物限度、細菌內(nèi)毒素）1/2周。析，并在結(jié)果超標時有明確的糾偏措施。完整性檢查。毒的方法、采用的清洗劑或消毒劑的名稱、清洗和消毒的頻次。注射用水系統(tǒng)使用純蒸氣消毒的，至少應(yīng)明確壓力、溫度、時間等參數(shù)，消毒前應(yīng)對管路排空情況進行確認。純蒸汽量標準進行檢驗，內(nèi)控質(zhì)量至少應(yīng)包括細菌內(nèi)毒素。過濾系統(tǒng)3過濾系統(tǒng)必須進行除菌性能試驗或取得相關(guān)試驗報告。用前、后，必須采用適當?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行檢查并記錄。器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當盡可能接近灌裝點。應(yīng)根據(jù)驗證和過濾器材質(zhì)、孔徑及耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍裝、滅菌（溫度、壓力、時間）、使用次數(shù)、滅菌前后的儲存等要求。不同品種產(chǎn)品不應(yīng)交叉使用除菌過濾器，對除菌過濾器進行編號管理。果應(yīng)當歸入批記錄。滅菌設(shè)備有排水口的滅菌柜，應(yīng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。1/年。應(yīng)定期對滅菌配備的呼吸器進行完整性測試。同時滅菌時需真空操作和濕熱滅菌柜，每年還需真空泄露率的檢測。隧道烘箱上的高效過濾器完整性、溫度分布、風速和壓差及除熱原情況的再確認和懸浮粒子數(shù)監(jiān)測，至少1次/年委托第三方進行確認/驗證的，企業(yè)質(zhì)量管理部門必須參與全過程，并對方法及數(shù)據(jù)進行確認。/驗證時確定的滅菌溫度、壓力、時間、裝載量及裝載分布（用照片或圖片記錄）、傳送速度（專指隧道烘箱）凍干設(shè)備凍干機溫度分布測試（熱分布試驗）1/需要時；④凍干機經(jīng)檢修后；⑤在干燥程序運行中，凍干機出現(xiàn)故障。CIPCIP檢測項目至少包括可見異物、TOC。4SIPSIP冷凝器冷凍劑的泄漏。采用人工方式進行清洗或消毒的，應(yīng)有詳細的操作程序以保證每次清//最難清洗點進行擦拭取樣，擦拭樣的微生物檢測結(jié)果≤1，并合理規(guī)定擦拭點位置、面積及擦拭要求。行完整性檢測。與藥品（含內(nèi)包材，下同）直接接觸的氣體（凍干后恢復(fù)平衡等氣體如壓縮空氣、氮氣的過濾器及呼吸器的完整性。微生物（無菌）、微粒、純度等。生產(chǎn)管理人員操作無菌操作區(qū)的人員應(yīng)嚴格控制（不得超過驗證時的人數(shù)），并按經(jīng)驗關(guān)鍵表面及無菌密封件。無菌操作區(qū)的人員應(yīng)避免快速走動或操作，并盡量避免身體進入仍處毒。的無菌外衣不得重復(fù)使用。灌裝開始到凍干進箱前，應(yīng)避免操作人員進、出灌裝間。5容器具、管道及設(shè)備的清洗、消毒及滅菌求進行清洗、滅菌，并用適宜的方法除去熱原。濾膜等，采用濕熱滅菌的方式滅菌，并應(yīng)經(jīng)驗證。除去熱原、滅菌。對于較大型的配制罐、藥液儲罐系統(tǒng)，應(yīng)選用在線清洗和在線消毒（滅菌）的方式進行清洗和消毒（滅菌），合要求。3.2.2應(yīng)明確滅菌后的設(shè)備及管路等安裝規(guī)程，應(yīng)規(guī)定人員安裝方法（特別安裝過程中被污染。膠塞、西林瓶及鋁蓋等包材的清洗和滅菌膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理過程，應(yīng)嚴格監(jiān)控每一步驟的進行驗證，特別是內(nèi)毒素；應(yīng)按驗證方法清洗，應(yīng)檢測最終淋水的可見異物。應(yīng)按驗證方法進行西林瓶清洗和滅菌，定時抽取檢查清潔情況，控制履帶傳送速度等。滅菌后的瓶子宜在4小時內(nèi)使用。定合適的控制微生物方法及規(guī)程。廠房和環(huán)境清潔消毒生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)立即按照操作規(guī)程對配制和無菌區(qū)及相關(guān)的設(shè)備、容器進行清潔、消毒（或滅菌），清潔方法、消毒（或滅菌）證。6通過驗證，應(yīng)明確清潔劑和消毒劑的名稱、濃度、配制方法、除菌過多于一種。采用熏蒸方式進行消毒的，應(yīng)驗證熏蒸劑的殘留。潔凈區(qū)進行設(shè)備維方可重新生產(chǎn)。無菌生產(chǎn)工藝驗證2年，無菌生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。每次無菌生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)設(shè)計方案并記錄，任何與方案不一致的事件見。定期監(jiān)測日常生產(chǎn)記錄中可能出現(xiàn)的新異常情況，并將這些情況編入新修訂或下次的無菌生產(chǎn)工藝模擬方案。無菌生產(chǎn)工藝首次驗證，應(yīng)進行連續(xù)三次成功的試驗。無菌生產(chǎn)工藝（/組分的暴露/例如：廠房、設(shè)備的變更、容器或封閉系統(tǒng)的更改、操作班次的更改、生產(chǎn)間隔時間的長短更改、新設(shè)備或生產(chǎn)線的啟用情況等。模擬灌裝試驗應(yīng)考慮最差條件，可考慮以下（不限于此）：①生產(chǎn)操作結(jié)束后，人員達到最勞累的程度，易產(chǎn)生污染的風險；②設(shè)計正常操作的干預(yù)、異常情況，例如：維修，設(shè)備調(diào)節(jié)，暫停生產(chǎn)；③產(chǎn)品溢出的清除；④模擬凍干過程，進行適當抽真空及補氣動作；⑤無菌裝配（在生產(chǎn)開始前及中間過程出及更衣等；⑧過濾器使用次數(shù)的極限；⑨物料和各組分的有效期等。灌裝及凍干灌裝前藥液的儲罐或容器應(yīng)保持密閉，并安裝加呼吸器（過濾要求的，定期監(jiān)測其完整性）。7應(yīng)根據(jù)驗證情況確定每個產(chǎn)品的凍干曲線，符合注冊批準工藝要求。除自動記錄以處，還應(yīng)人工記錄上述參數(shù)的設(shè)定和變化情況，并定時觀察產(chǎn)品的變化情況、凍干機的運行情況。灌裝過程，應(yīng)定時監(jiān)測裝量或設(shè)有裝量監(jiān)測裝置。設(shè)備等物品清洗、干燥、滅菌后到使用時間間隔。實際生產(chǎn)時，應(yīng)嚴格控制并記錄。其他4.物料管理原輔料和直接接觸藥品的包裝材料主要物料（特別是內(nèi)包材）供應(yīng),應(yīng)要求供應(yīng)商盡量按批次發(fā)貨。在新供應(yīng)商考察期間，盡可能對每個包裝的樣品進行鑒別試驗。質(zhì)量保證部門應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝情況（如藥液配制、過濾、貯存過程中可能的藥物降解原輔料內(nèi)控質(zhì)量標準制訂時，應(yīng)盡可能考慮控制或減少微生物污染程度。原料藥內(nèi)控質(zhì)量標準至少包括細菌內(nèi)毒素（熱原）、微生物限度等項目，輔料內(nèi)控質(zhì)量標準至少包括微生物限度等項目，否則，應(yīng)提供該供應(yīng)商物料回顧或驗證數(shù)據(jù)支持。質(zhì)量管理質(zhì)量控制最終灌裝產(chǎn)品及灌裝過程發(fā)生較大偏差的產(chǎn)品。8格的內(nèi)控質(zhì)量標準和取樣方法。細菌內(nèi)毒素(或熱原)等關(guān)鍵項目應(yīng)設(shè)定警戒值。對檢驗超過警戒值的能放行。的相關(guān)資料，以用于今后的生產(chǎn)、檢驗的評估工作。穩(wěn)定性研究的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標進行穩(wěn)定性研究評價研究。的，應(yīng)對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進行研究。建議對部分留樣產(chǎn)品進行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。偏差處理OOSOOT1）出現(xiàn)偏差后確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人本人同意后，才能放行產(chǎn)品。產(chǎn)品年度質(zhì)量報告對注射用水、潔凈空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，物料、中間體、成品檢驗數(shù)據(jù)進行回顧、趨勢分析，對設(shè)備變更情況、偏差調(diào)查處理、中間體或成品不合格處理等回顧、2011至省局藥品安全監(jiān)管信息系統(tǒng)。不良反應(yīng)評價9（特別是定期查看浙江省不良反應(yīng)中心網(wǎng)站已收集的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)）附件1、凍干制劑生產(chǎn)中的常見偏差及控制偏差發(fā)生時的產(chǎn)品處理。滅菌和滅菌設(shè)備滅菌過程及設(shè)備易出現(xiàn)的偏差情況：①滅菌設(shè)備滅菌時的無菌保證值向品和未滅菌物品混淆；⑥滅菌物品的裝載方式與驗證不一致。控制上述偏差情況的基本方法或思路：每年對熱分布、熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗進行再驗證，滅菌過程F12F10000 H后對自動打印的相關(guān)記錄進行復(fù)核并歸檔保存。統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下，最大限度地避免人員操作帶來的風險。儀器儀表定期校驗，并有校驗合格且在有效期內(nèi)標識。載。在轉(zhuǎn)運過程中無菌操作，必須存放于百級層流罩下，標識清楚，并規(guī)定存放有效期。再驗證時，裝載方式利用照片（或圖片）求的照片（或圖片）SOPSOP10瓶清洗和除熱原過程瓶清洗和除熱原過程及設(shè)備易出現(xiàn)的偏差：①西林瓶本身具有缺陷；②控制上述偏差情況的基本方法或思路：GMP應(yīng)保持穩(wěn)定。在清洗前對西林瓶進行檢查，將有缺陷的西林瓶剔除。非連續(xù)生產(chǎn)前對注射用水管道進行純蒸汽消毒。壓縮空氣和注射用水物檢查合格才可以生產(chǎn)。每年對熱分布、熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗進行再驗證。在每次生內(nèi)標識。箱內(nèi)空氣懸浮粒子數(shù)達到百級要求。藥液配制過程藥液配制過程易出現(xiàn)的偏差：①原輔料微生物、內(nèi)毒素失控；②注射用可接受的殘留污染下一批產(chǎn)品?？刂粕鲜銎钋闆r的基本方法或思路：GMP規(guī)定藥液配制到除菌過濾的時間間隔，除菌過濾到灌裝的時間間隔。1170℃SOP（配制），每批投料時進行同步取樣注射用水檢驗微生物和內(nèi)毒素。用。SOP對配濾系統(tǒng)進行清洗、滅菌，并加強操作人員的培訓(xùn)。無菌灌裝過程無菌灌裝過程易出現(xiàn)的偏差：①藥液的濃度變化，影響裝量準確度；②控制上述偏差情況的基本方法或思路：藥液除菌過濾后進行中間體檢測，由配制后藥液濃度確定半成品的裝用的連接管硅膠管應(yīng)定期更換。液在灌裝間的存放時間，以保證藥液質(zhì)量。對無菌操作崗位員工應(yīng)從素質(zhì)、教育和培訓(xùn)等方面較優(yōu)秀的人員中進菌操作和微生物等方面的培訓(xùn)，避免在無菌操作過程中產(chǎn)生不規(guī)范的操作。無菌灌裝過程所用的工器具及灌裝機可拆卸部件均需經(jīng)過滅菌后才能進入經(jīng)濕熱滅菌才可以使用。灌裝區(qū)一律使用經(jīng)過除菌過濾的消毒液和注射用水。灌裝區(qū)的操作人員在無菌灌裝操作過程中必須戴無菌手套進行無菌灌裝操行二次培養(yǎng)基無菌灌裝試驗，或有重大變更時進行培養(yǎng)基無菌灌裝試驗。12定時檢查空調(diào)系統(tǒng)的初、中效過濾器的阻力是否發(fā)生偏移，若偏移，次檢漏測試,定期用經(jīng)驗證的消毒方法對環(huán)境進行徹底消毒。（若偏移，對溫濕度控制每批生產(chǎn)時對無菌灌裝間進行全生產(chǎn)過程凍干過程凍干過程及設(shè)備易出現(xiàn)的偏差：①凍干機無在線滅菌功能，箱體消毒不塞會跳起。控制上述偏差情況的基本方法或思路：增加外置式滅菌器（如冷孢子殺菌劑、氣化雙氧水等）滅菌功能，并以使用。加強員工在無菌操作和微生物等方面