使用他汀預(yù)防缺血性卒中常見問題-PPT幻燈片

他汀治療與腦出血膽固醇與腦出血早期流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)存在相關(guān):檀香山心臟計劃中7,850例亞洲裔人群隨訪18年，腦出血與膽固醇水平呈負相關(guān)對69,000例東亞人群隨訪發(fā)現(xiàn)腦出血與膽固醇水平呈負相關(guān)MRFIT在男性中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)舒張壓大于115mmHg時，總膽固醇水平低（小于160mg/dL）與出血相關(guān)1.HonoluluHeartProgram:acohortstudy.Lancet,2001,358:351-355.2.Lancet1998;352:1801-1807.3.MRFIT.JAMA.1982;248:1465-77

問題:這些早期的流行病學(xué)研究存在重要設(shè)計缺陷：如未能排除可能伴隨的社會經(jīng)濟因素(營養(yǎng)不良、酗酒)未考慮到老年人中3-5%有無癥狀的出血未能得到各種臨床試驗的證實膽固醇與腦出血SPARCL研究事后分析：卒中亞型終點結(jié)果阿托伐他汀(N=2365)n(%)安慰劑(n=2366)n(%)HR(95%CI)p值之前主要終點預(yù)計致死或非致死卒中265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03事后分析終點缺血性卒中出血性卒中致死性卒中218(9.2)55(2.3)17(0.7)274(11.6)33(1.4)18(0.8)0.78(0.66,0.94)1.66(1.08,2.55)——0.010.02——TheSPARCLInvestigators.NEJM.2006;355:549-559SPARCL試驗：9/88的腦出血

發(fā)生在入選時就有腦出血的患者入選人群出血卒中史2%，但其發(fā)生出血占整體10%終點事件阿托伐他汀1.9%(N=45)安慰劑2.0%(n=48)出血性卒中缺血性卒中無法分型無事件N%N%7303515.56.7077.8220444.24.2091.7Fisher’sexacttest;P=0.14研究中共88例腦出血，10%的出血性卒中終點事件發(fā)生在以出血性卒中作為入選事件的患者GoldsteinLB.2007美國國際卒中會議(ISC)研究結(jié)果公布SPARCL試驗：

單變量回歸模型：基線特征出血性卒中風(fēng)險OR(95%CI)P與治療組作用(P)出血性卒中作為入選事件6.17(3.09,12.29)<0.0010.24男性1.60(1.10,2.53)0.040.31高血壓史1.56(0.98,2.48)0.060.47年齡（10年遞增）1.40(1.15,1.72)0.0010.68下列各項無顯著性距離入選事件的時間（30天遞增）基線總膽固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL遞增）糖尿病吸煙血壓抗血栓治療1.9%有出血性卒中作為入選事件GoldsteinLB.2007美國國際卒中會議(ISC)研究結(jié)果公布SPARCL試驗：

多因素回歸分析：基線特征&血壓變化出血性卒中風(fēng)險OR（95%CI）P阿托伐他汀治療1.69(1.10,2.60)0.02出血性作為入選事件5.81(2.91,11.60)<0.001男性1.77(1.11,2.81)0.02年齡（10年遞增）1.37(1.12,1.69)0.003血壓前期高血壓1期高血壓2期高血壓3.18(0.76,13.34)3.49(0.83,14.61)6.19(1.47,26.11)0.010.110.090.01治療X入選事件相互作用，P=0.20治療X高血壓相互作用，P=0.25前期高血壓：SBP120-139或DBP80-891期高血壓：SBP140-159或DBP90-992期高血壓：SBP≥169或DBP≥100GoldsteinLB.2007美國國際卒中會議(ISC)研究結(jié)果公布LDL-C水平并不與出血相關(guān)2006歐洲卒中會議（ESC)SPARCL研究結(jié)果公布On-TreatmentAnalysis結(jié)果LDL-C水平無變化LDL-C下降<50%LDL-C下降>50%LDL-C至少一次測量>50%32.7%39.4%27.9%88%統(tǒng)計4731例患者的55,046個LDL-C測量值，并將基線LDL-C值與之后的測量值對比的結(jié)果出血事件沒有增加卒中↓31%主要CHD事件↓37%需血管再通事件↓47%所有CV事件↓34%SPARCL出血亞組分析總結(jié)：探索分析發(fā)現(xiàn)腦出血風(fēng)險當(dāng)基線有出血時風(fēng)險最大男性更高并隨年齡增長而增加在導(dǎo)致出血前，隨血壓（尤其是2期高血壓）的升高而增加在基線或接受治療的患者，LDL-C的影響不是獨立的他汀治療不會不成比例的影響與其他重要因素相關(guān)的風(fēng)險他汀治療對出血風(fēng)險的影響不是均衡的，與其他因素的影響有關(guān)首先明確：總體獲益>出血風(fēng)險主要冠脈事件缺血性卒中出血性卒中無法歸類的卒中TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-55920％16％12％8％事件(%)阿托伐他汀N＝23654％阿托伐他汀N＝2365安慰劑N＝2366安慰劑N＝236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.0020％卒中卒中和主要冠脈事件他汀用于卒中二級預(yù)防，效果不容忽視7006005004003002001000需治療患者數(shù)(NNT)他汀二級預(yù)防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC結(jié)果公布每預(yù)防1例缺血性事件需治療的患者數(shù)(NNT)ATC安慰劑對比與阿司匹林對比嚴(yán)格控制血壓和用阿司匹林基礎(chǔ)上比201612840需治療患者數(shù)(NNT)抗血小板治療他汀二級預(yù)防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC結(jié)果公布每獲得1個DALY年需治療的患者數(shù)(NNT)他汀用于卒中二級預(yù)防，效果不容忽視抗血小板治療同樣增加出血風(fēng)險患者類型致死+非致死嚴(yán)重出血（n）/N（所有出血%)*標(biāo)準(zhǔn)比值比

（SE）調(diào)整后絕對增加風(fēng)險/1000(SE)抗血小板組調(diào)整后對照組**有心梗病史1+2/672（0.45）1+2/668（0.45）————急性心梗2+26/9134（0.31）3+20/9136（0.25）1.2（0.3）0（1）有卒中/TIA史15+65/8276（0.97）7+32/8289（0.47）2.0（0.3）5（2）***急性卒中60+135/20195（0.97）43+73/20178（0.57）1.7（0.1）4（1）#其他高危人群17+212/8881（2.58）17+135/8897（1.71）1.5（0.1）9（3）***全部患者94+440/47158（1.13）71+262/47168（0.71）1.6（0.1）&ATC結(jié)論：在60項研究中，共有787例發(fā)生嚴(yán)重顱外出血，其中20%(159例)為致死性出血抗血小板治療發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險是對照組的1.6倍抗血小板治療未增加有心梗病史患者的出血風(fēng)險，有卒中/TIA病史的患者出血風(fēng)險顯著增加AntithromboticTrialists'CollaborationBMJ2002;324;71-86SPARCL：出血風(fēng)險：HR：1.662004最新薈萃分析：

各種抗血小板治療的出血風(fēng)險ASA<100mgASA100-325mgASA>325mg雙嘧達莫PlavixIVGPIIb/IIIa口服GPIIb/IIIa數(shù)據(jù)源于1988-2002年發(fā)表的有詳細出血并發(fā)癥記載的共51項抗血小板治療研究，入選人數(shù)338,191例即使出血風(fēng)險最小的阿司匹林，在常用劑量下，出血風(fēng)險也達到3.6-9.9%出血風(fēng)險百分比*（%）*出血包括嚴(yán)重出血、輕微出血、出血性卒中、胃腸出血VictorL.Serebruany,Am.J.Hematol.75:40–47,2004.權(quán)衡風(fēng)險與獲益，抗血小板治療的出血風(fēng)險并沒有阻止我們使用阿司匹林同樣，他汀在卒中二級預(yù)防中獲益>>風(fēng)險，也不應(yīng)該阻礙我們使用他汀現(xiàn)在要做的是冷靜分析造成出血的原因，以減少使用他汀引起腦出血的風(fēng)險提示他汀用于卒中一級預(yù)防不會增加腦出血風(fēng)險他汀用于卒中二級預(yù)防，應(yīng)警惕：既往有腦出血病史老年男性，控制不良的嚴(yán)重高血壓同抗栓治療?抗栓治療經(jīng)驗:年齡,控制不良的嚴(yán)重高血壓,腦白質(zhì)病變,淀粉樣變,MRI上T2*微出血他汀劑量增加，降LDL-C是否線性增加？現(xiàn)有他汀不會使膽固醇降得過低從標(biāo)準(zhǔn)劑量起，劑量每增加一倍，LDL-C水平降低約6%NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39劑量阿伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐10mg37%27%20%15%43%20mg43%32%24%21%48%40mg49%37%29%27%80mg55%42%33%不同劑量各類他汀下降LDL-C幅度對比多項研究顯示：使用大劑量他汀強化治療，LDL-C僅降至60-70mg/dL研究名稱治療藥物及劑量基線LDL-C水平治療后LDL-C水平PROVEIT阿托伐他汀80mg106mg/dL62mg/dLMIRACL阿托伐他汀80mg124mg/dL77mg/dLTNT阿托伐他汀80mg97mg/dL77mg/dLIDEAL阿托伐他汀80mg121mg/dL81mg/dLSPARCL阿托伐他汀80mg133mg/dL73mg/dLREVERSAL阿托伐他汀80mg150mg/dL79mg/dLASTEROID瑞舒伐他汀40mg130mg/dL60.8mg/dLMETEOR瑞舒伐他汀40mg155mg/dL78mg/dLCannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-1504.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.NissenSE.etal.JAMA.2006;295:1556-1565.CrouseIIIJR,etal.JAMA.2007;297:1344-1353血脂達標(biāo)后，如何調(diào)整維持劑量？如何與病人溝通？按卒中危險分層，

LDL-C要達到不同目標(biāo)值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危險因素：糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動脈-動脈栓塞證據(jù)有腦動脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)臨床描述強化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）極高危(II)強化降脂立即啟動標(biāo)準(zhǔn)降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目標(biāo)值他汀治療方案啟動他汀的LDL-C危險分層極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議.中華內(nèi)科雜志.2007;46(1):81-82.血脂達標(biāo)后，長期維持原劑量治療58項他汀臨床試驗：治療組n＝76,359；安慰劑組n＝71,962LawMR.BMJ,2003;326:1423卒中的危險因素卒中的發(fā)病和患病率隨年齡增加而增加血管性危險因素隨年齡增加而增加高血壓、糖尿病、高血脂等需要長期治療血管性危險因素的數(shù)量不斷增加,高血脂是最常見組合成分中國35-64歲人群2種心血管病危險因素的組合構(gòu)成

1=高血壓2=血脂異常3=糖代謝異常4=肥胖5=吸煙28%17%

16%10%

8%6%5%5%4%2%血脂異常+吸煙高血壓+血脂異常高血壓+吸煙血脂異常在內(nèi)的2種RF的患者占59%中國冠心病流行病學(xué)研究缺血性卒中患者2種危險因素組合(＞5%)1=高血壓2=血脂異常3=糖代謝異常4=缺乏鍛煉5=吸煙28.5%13.2%血脂異常在內(nèi)的2種RF的患者占42%

高血壓+血脂異常吸煙+血脂異常上海仁濟醫(yī)院卒中危險因素研究控制危險因素時間越長療效越佳–20%他汀CCBASA–20%–30%00.51.01.52.02.53.03.500.51.01.52.02.53.03.500.51.01.52.02.53.03.5累積事件發(fā)生率（%)0123給病人的解釋降膽固醇治療的目的不是為了降低LDL-C水平，而是要通過降低LDL-C水平減少心血管事件膽固醇異常是代謝性疾病，就像血壓一樣，不進行控制還會回升，因此需要長期控制只有長期強化降膽固醇治療，才能有效防治心腦血管事件病人血脂檢查中，TG高用哪種藥物？大量證據(jù)表明：

LDL-C是動脈粥樣硬化的絕對危險因素2520151050冠心病事件比例%LDL-C,mmol/L(mg/dL)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二級預(yù)防一級預(yù)防S=他汀類藥物;P=安慰劑.KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀TG升高時的治療TG輕微升高，通過飲食控制、運動、減重、控制血糖等即可降至正常TG升高在200-499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)之間：首要治療目標(biāo)是LDL-C達標(biāo)可選擇降低LDL-C同時降TG明顯的他汀TG升高超過500mg/dL(5.64mmol/L)，此時容易發(fā)生急性胰腺炎，通常需服用煙酸或貝特類盡快降低TGSPARCL試驗的結(jié)果是用立普妥80mg/d治療的結(jié)果，在臨床中是否也要用到80mg才能帶來同樣的結(jié)果？按卒中危險分層，

LDL-C要達到不同目標(biāo)值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危險因素：糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動脈-動脈栓塞證據(jù)有腦動脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)臨床描述強化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）極高危(II)強化降脂立即啟動標(biāo)準(zhǔn)降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目標(biāo)值他汀治療方案啟動他汀的LDL-C危險分層極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議.中華內(nèi)科雜志.2007;46(1):81-82.臨床選擇他汀主要考慮哪些方面？如何正確評價他汀療效，合理選用他汀瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益？？？？？？LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？LDL-C下降相同，獲益相同??

——新公布：來自美國臨床實踐醫(yī)療管理數(shù)據(jù)庫的回顧性分析事件減少（％）14%主要終點：服用他汀類藥物3個月后因如下情況而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心絞痛）或冠脈疾病、血管疾病、或某些類型心臟手術(shù)對因劑量因素導(dǎo)致的兩種他汀降低LDL-C水平的預(yù)期差異調(diào)整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情況下，與辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件風(fēng)險顯著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美國心臟協(xié)會第47屆心血管病流行病學(xué)和預(yù)防年會2005年荷蘭臨床實踐數(shù)據(jù)的回顧性分析：

阿托伐他汀比其他他汀，更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時間（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR

0.70（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00AtoZMIRACLPROVEIT治療辛伐(40mg,80mg)vs安慰劑+辛伐20mg阿托伐80mgvs安慰劑阿托伐80mgvs普伐40mg隨機患者數(shù)449730864162LDL-C降低mmol/L(mg/dL)早期*晚期1.61(62)0.41(15)1.63(63)0.85(33)0.73(28)CRP降低(%)173438事件降低(%)早期*0*16*18?晚期?11(無顯著差異)16AdaptedfromNissenSE.JAMA.2004;292:1365-1367*隨機分組后120天?隨機分組后90天?試驗結(jié)束—AtoZ和PROVEIT中隨訪時間均為24個月mmol/L=mg/dLx.0259隨機對照研究：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件REVERSAL：阿托伐他汀阻斷斑塊進展

普伐他汀組斑塊仍在進展20斑塊體積變化,mm3151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)阿托伐他汀組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治療患者LDL-C降低>50%斑塊仍在進展。60%LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀組斑塊進展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值95%可信區(qū)間的上限和下限LDL-C變化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:未見辛伐他汀40mg預(yù)防卒中再發(fā)辛伐他汀安慰劑10.410.3024681012有腦血管病史

n=3,280無腦血管病史

n=17,256卒中再發(fā)率(%)再發(fā)事件169再發(fā)事件170* P<.05.4.8*3.2發(fā)生事件275發(fā)生事件415SPARCL與HPS比較SPARCLHPS討論：病例數(shù)47313280入選與發(fā)病時間間隔1-6個月，平均3個月年復(fù)發(fā)率2.7%平均4.3年年復(fù)發(fā)率1%卒中/TIA患者應(yīng)盡早開始他汀治療使用劑量及降低LDL-C程度80mg阿托伐他汀，降低56mg/dL40mg辛伐他汀，降低39mg/dL卒中二級預(yù)防需要更積極的他汀治療使用何種他汀80mg阿托伐他汀40mg辛伐他汀他汀降脂及降脂以外多效性作用不同研究結(jié)果的提示臨床試驗中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管獲益仍有顯著差異。不能根據(jù)LDL-C降幅，簡單推斷他汀的療效等式瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益非降脂機制可能不同(大同小異?)LDL-C下降程度只是他汀作用程度大小的標(biāo)志//////他汀劑量增加，肝酶或肌酶是否也會隨之增加？肝酶升高與他汀劑量有關(guān)LDL-C降低百分比(%)03年12月份更新的數(shù)據(jù)庫0.00.51.01.52.02.53.0203040506070ALT>3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)立普妥?(10-80mg)JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51C孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害轉(zhuǎn)氨酶升高同時伴膽紅素升高，才表示肝臟損害。AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN，通常是輕微、一過性的，并且都是可逆的，并不需要中斷治療即使轉(zhuǎn)氨酶升高超過3xULN，通常在減量或停藥后約1個月左右即可恢復(fù)至治療前水平或正常絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系A(chǔ)mJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.《他汀類藥物治療學(xué)》趙水平等他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)肌酶升高與他汀劑量沒有明確相關(guān)性0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低幅度,%CK>10×ULN的發(fā)生率,%西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀

(40,80mg)2535455565BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92:23K-29KLDL-C降低幅度與CK水平增高的發(fā)生率現(xiàn)有他汀對橫紋肌的損傷都很小美國每百萬處方的報告率***出版物、期刊和自發(fā)報告**根據(jù)美國FDA不良事件報告系統(tǒng)和IMS2003年2月的處方統(tǒng)計計算得出?2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件報告，不計算在內(nèi)03/99–

08/9909/99–

02/0003/00–

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02/03西立伐他汀總的他汀類

(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀總的他汀類

(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180?與他汀治療相關(guān)的橫紋肌溶解報告率(美國報告率*）肌酶意義