最新：特納綜合征診治專家共識(完整版)

最新：特納綜合征診治專家共識（完整版）最新：特納綜合征診治專家共識（完整版）(Turnersyndrome,是人類唯一能生存的單體綜合征。TS典型臨床表現(xiàn)為第二性征發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)、身材矮小、軀體畸形、不能生育等，還可伴發(fā)一系列內(nèi)分泌異常如糖代謝紊亂、甲狀腺疾病等。TS多個學(xué)科，為規(guī)范和提高內(nèi)分泌醫(yī)師對TS分泌學(xué)分會性腺學(xué)組組織專家進(jìn)行了專題討論，制定本共識，以供臨床參考。定義TS又稱先天性卵巢發(fā)育不良綜合征，由美國醫(yī)師 Turner[1]1938年首次描述，由全部或者部分體細(xì)胞中的一條 X染色體完全或者部分失所致，患者卵巢被條索狀纖維組織所取代，雌激素分泌不足，導(dǎo)致第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)，此外還有身材矮小、內(nèi)分泌異常及軀體畸形等多種臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)TS的外生殖器表型為女性，國外數(shù)據(jù)顯示在活產(chǎn)女嬰中的發(fā)病率約為1/2500，活產(chǎn)嬰兒的發(fā)病率約為1/4000[2。]國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)尚缺乏。病因?qū)WTS1X臨床表現(xiàn)主要取決于遺傳物質(zhì)的丟失量。在臨床工作中，約半數(shù) TS為X單體型，20%~30%為嵌合型，XX)，其余X染色體結(jié)構(gòu)異常。約99%核型為45，XO的胎兒在母親孕早期或孕中期自然流產(chǎn)，而45，XO/46，XX嵌合體的胎兒病情相對較輕，易成活X(short-staturehomeobox-containing,水腫、頸蹼及卵巢發(fā)育不良等臨床表現(xiàn)TS患者常伴發(fā)各種自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲狀腺炎、 1糖尿病、自身免疫性腸炎等，其中最常見是自身免疫性甲狀腺炎。目前認(rèn)為可能的機(jī)制有：染色體的非整倍性誘發(fā)自身免疫性疾??；染色體上可能包含大量自身免疫性疾病相關(guān)基因，當(dāng) X染色體單倍體劑量不足時自身免疫性疾病的風(fēng)險增加。TS241倍Xp染色體單倍體劑量不足有一定關(guān)系。TS的其他臨床表現(xiàn)可能由X連鎖遺傳性疾病、基因組印記以及其他基因的單倍體缺失所致。臨床表現(xiàn)一、原發(fā)性性腺發(fā)育不全早衰。二、身材矮小TS1~23~13低于標(biāo)準(zhǔn)曲線；無青春期身高驟增；未經(jīng)治療的終身高較靶身高落后20cm，一般不超過150三、發(fā)育異常發(fā)際低。部分存在智力低下、語言障礙。四、畸形胸部呈盾性，部分患者有肘外翻、第 4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良，偶見膝外翻和脊柱側(cè)彎。17%~45%的患者合并心血管畸形其中最常見的是主動脈縮窄、二尖瓣和主動脈瓣病變。30%~40%的TS患者存在泌尿系統(tǒng)先天性畸形，彩超常見集合系統(tǒng)畸形、馬蹄腎和旋轉(zhuǎn)不良。診斷一、產(chǎn)前診斷胎兒TS可有胎兒形態(tài)學(xué)改變和解剖結(jié)構(gòu)畸形，因此應(yīng)用超聲篩查 TS具有重要意義妊娠中期超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒頸部囊性淋巴瘤、全水腫、胸膜腔積液、腹膜腔積液、頸項(xiàng)透明帶或頸后部皮膚皺褶增厚等異常表現(xiàn)提示有胎兒TS的可能性。有學(xué)者報道TS期血清中的一些特異性蛋白可升高或降低，這些特異性生物標(biāo)志物可能有助于產(chǎn)前診斷，但敏感性和特異性仍需進(jìn)一步研究新近報的大規(guī)模平行測序和單核苷酸多態(tài)性靶向測序分析母體外周血 DNA方法在診斷包括TS在內(nèi)的所有常見非整倍性染色體異常疾病方面顯示出更高的敏感性和特異性TS斷。二、出生后診斷97%的嬰兒期TS篩查的原因是淋巴水腫和頸蹼，82%兒童期和青少年TS篩查的原因是身材矮小盡管TS的確診年齡整體在提前，大部分的TS患者出生后數(shù)年才被確診，至成年時方被確診者占 38%[17]。女性身材矮小第二性征發(fā)育不全、特征性軀體發(fā)育異常提示TS可能外周血染色體核型分析是診斷TS的金標(biāo)準(zhǔn)，需行30個標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞的核型分析但是當(dāng)高度懷疑TS而外周血核型正常時，應(yīng)對機(jī)體其他組織進(jìn)行基因檢測。水腫、漿膜腔積液、頸項(xiàng)透明帶或頸后部皮膚皺褶增厚等異常表現(xiàn)，出生時身長和體重，有無先天性心臟和腎臟疾病，每年生長速度，有無青春期身高增長加速，有無陰毛及腋毛生長，有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮。TS檢查(0~4Tanner輔助檢查如下?！粢话銠z查：肝、腎功能，空腹血糖，血脂。FSH6其后在正常青春期年齡又再次升高◆甲狀腺自身抗體及甲狀腺激素：TS患者甲狀腺自身抗體，如甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性率明顯增高]，且陽性率隨年齡增長而增加]?？贵w陽性的TS能異常例數(shù)遠(yuǎn)多于抗體陰性患者。若抗體和甲狀腺功能無異常，每年1◆生長激素：TS患者的生長激素分泌模式多正常只有身高和患兒自然生長曲線差異顯著的患者需要行生長激素激發(fā)試驗(yàn) ?！粜难軝z查：心臟超聲可見主動脈縮窄或擴(kuò)張、二葉主動脈瓣、部分肺靜脈異?；亓鞯雀淖儭Ｇ嗌倌旰统赡耆送扑]心臟核磁共振成像(MRI)檢查，MRI的優(yōu)點(diǎn)是可以更完整和清楚地觀察主動脈弓和胸主動脈，利于發(fā)現(xiàn)主動脈弓反轉(zhuǎn)和主動脈夾層QT間期延長等非結(jié)構(gòu)異常改變]。高血壓可累計(jì)25%50%TS血壓監(jiān)測。束狀。>42~51◆骨密度：骨量減少在TS患者中常見，與雌激素缺乏等因素有關(guān)，骨折發(fā)生率也明顯高于同齡人。>18歲的患者需行骨密度檢查測定?！暨z傳學(xué)檢查：羊水細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析是診斷的TS為X單體型(4XO)20%~30%為嵌合型(4XO/46XX)X染色體結(jié)構(gòu)異常。此外，5%TSY3%XY段TS進(jìn)行染色體核型分析鑒別診斷一、低促性腺激素性性腺功能減退癥TS(FSHLH)二、Noonan綜合征1/2000~1/1500[32。]發(fā)病機(jī)制與大鼠肉瘤蛋白/絲裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)信號通路的相關(guān)基因突變，導(dǎo)致該通路異常激活有關(guān)。其與TS有諸多相似之處，如特殊面容、骨骼異常、身材矮小及低骨量等，但TS多為散發(fā)病例，無家族史，絕大多數(shù)智力正常和性腺發(fā)育不全；而Noonan綜合征大多為常染色體顯性遺傳，有家族史，部分有正常的性發(fā)育。染色體核型檢查對鑒別診斷有重要意義，Noonan綜合征染色體核型正常(46，XX)。三、營養(yǎng)狀態(tài)、慢性系統(tǒng)性疾病對身高、青春發(fā)育的影響炎癥性腸病等病因會引起身高滯后和女性青春發(fā)育延遲。糾正營養(yǎng)狀態(tài)或去除原發(fā)疾病后，身高和青春發(fā)育可恢復(fù)正常。四、垂體性侏儒除身材矮小外，無Turner征發(fā)育。生長激素、甲狀腺激素、性激素檢測及染色體核型分析可鑒別。五、46，XX型單純性性腺發(fā)育不全呈常染色體隱性遺傳或散發(fā)性，部分患者是由于FSH受體基因突變而致病。臨床表現(xiàn)、性激素改變和Turner綜合征相似，但染色體核型為46，XX。六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能減退癥其他原因自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗、半乳糖血癥及感染等 導(dǎo)的原發(fā)性性腺發(fā)育不良或功能衰竭，輔助檢查亦提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。無Turner綜合征的特殊面容和畸形，染色體核型分析正常。治療一、促生長治療身材矮小是TSX體短臂末端的SHOX基因單倍體劑量不足有關(guān)。SHOX基因通過調(diào)控軟骨細(xì)胞的分化和成熟來控制骨骼的生長，其劑量不足不僅可導(dǎo)致身材矮小，與肘外翻、短掌骨、高腭穹及短頸等骨骼畸形亦有關(guān)。臨床試驗(yàn)已表明生長激素是治療矮小TS女童的常規(guī)治療方案，可以有效善終身高。在一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中，生長激素治療組身高在平均 5.7年后較對照組增高7.3cm[33。]除改善成年身高外，生長激素尚可改善TS患兒機(jī)體成分比例、血脂水平和骨密度，可能對舒張壓和胰島素抵抗也有改善。治療目標(biāo)：)盡早獲得與年齡匹配的正常身高；達(dá)到正常成年身高。治療時機(jī)：生長激素治療的起始時間尚未確立。既往廣為接受的觀點(diǎn)是TS患者高落后生長曲線第5百分位數(shù)時，通常在9歲左右，即建議啟動生長激素治療。但越來越多的臨床試驗(yàn)證明了生長激素治療在更年幼 TS患者中的有效性和安全性。一項(xiàng)針對身高落后 TS女童(9個月~4歲)的隨機(jī)對照多中心研究中，治療組在 2年后達(dá)到正常身高，且研究對象均未出現(xiàn)應(yīng)用生長激素相關(guān)的并發(fā)癥20114TS患者應(yīng)用生長激素治療480%TS藥物劑量：TS0.15I·k－1·d－1[24晚皮下注射，治療劑量需要根據(jù)患者的生長速度、胰島素樣生長因子1(insulin-likegrowthfactor-1,齡相匹配的IGF-1水平IGF-1尚未明確，因此不推薦超過0.20療程：推薦生長激素治療持續(xù)至達(dá)到滿意身高，但對于生長潛力微小的患者，如骨齡大于14歲或治療后身高增長小于2cm/年，可考慮停止治療[24]。療效：有關(guān)系。治療不良反應(yīng)：柱側(cè)彎和后凸的發(fā)生等。聯(lián)合治療方案：9歲以上或身材極矮的TS固醇激素和生長激素聯(lián)合治療，目前研究較多的是氧甲氫龍、司坦唑醇以通過直接作用于骨骺和增加IGF-18~10歲，治療劑量為0.03~0.05mg·kg－1·d－1，需要監(jiān)測的不良反應(yīng)包括女性男性化癥狀、肝功能異常、乳腺發(fā)育滯后和血脂異常。大多數(shù)研究表明生長激素和小劑量雌激素聯(lián)合應(yīng)用，通過模擬正常女孩青春期的雌激素水平，可明顯改善終身高。一項(xiàng)低至 5歲平均歲)TS患兒補(bǔ)充小劑量乙炔雌二醇的研究顯示，單用生長激素組身高增加了5cm，聯(lián)合組則多增加了2.1cm[39。]雌激素替代治療建議從12歲開始，初始劑量為成人替代劑量的 1/10~1/8。二、誘導(dǎo)并維持第二性征發(fā)育在TS患者中，約20%~30%可有自發(fā)青春期啟動，約2%~5%可有自發(fā)性月經(jīng)初潮及自然受孕，但90%以上成年后出現(xiàn)卵巢衰竭[40]，因此多需要雌孕激素替代治療。治療目標(biāo)：起始治療時機(jī)：目前國際上公認(rèn)TS患者雌激素替代治療的起始年齡為12~13歲，部分研究認(rèn)為血清LH及FSH水平高于正常范圍時即可啟動雌激素替代治療，從而盡可能使TS患者青春期發(fā)育過程與正常同齡人保持一致]雌二醇有促進(jìn)骨骺閉合的作用，既往臨床工作中通常在 TS患素治療并不影響TS患者終身高[42,43。]另外，盡早啟動青春期誘導(dǎo)治療還可改善患者認(rèn)知功能、骨量峰值、子宮終體積、肝臟功能和生活質(zhì)量。但不同個體對雌激素替代的反應(yīng)不同，盡早啟動小劑量雌激素替代治療可能仍會促進(jìn)部分患者骨骺閉合，因此對于骨齡較小身高增長潛力較大、以身高增長為主要訴求的TS14~15雌激素替代劑量：需生長激素治療的TS戊酸雌二醇1mgmg60.25~0.5。雌激素替代劑量根據(jù)血清雌二LH/FSH水平或子宮發(fā)育情況進(jìn)行調(diào)整，最大劑量通常不超過2mg/d。如果患者治療起始即無身高需求，雌激素起始劑量及劑量遞增速度均可相應(yīng)增加。有文獻(xiàn)報道雌激素替代劑量與TS患者子宮終行輔助生殖的結(jié)局雌激素給藥時間：對于正在進(jìn)行生長激素治療的青少年TSIGF-1TS雌激素劑型：雌激素劑型主要有經(jīng)皮貼劑、肌肉注射用及口服雌激素。經(jīng)皮貼劑及注射用雌激素可使TS子宮發(fā)育至正常體積。而口服雌激素服用后需經(jīng)歷肝臟首過消除，且在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為雌酮，因此應(yīng)用口服雌激素誘導(dǎo)青春期發(fā)育時，血清雌二醇水平通常低于或處于正常女性卵泡期雌激素水平低限無明確證據(jù)證實(shí)何種劑型療效更佳，結(jié)合我國目前TS孕激素添加時機(jī)：通常在雌激素應(yīng)用2~4年后或子宮內(nèi)膜有突破性出血后，可添加孕激素建立月經(jīng)周期。常用的治療方案：)每天口服戊酸雌二醇1~2mg215~7天內(nèi)每天加用10mg/112102mg及醋酸環(huán)丙孕酮1服用21天后停藥7天，即可發(fā)生撤退性出血。28天為一個療程，不管是否出現(xiàn)撤退性出血，第 29天開始下一個周期。②雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝商品名芬嗎通包含14片白色片內(nèi)含雌二醇1及14片灰色片內(nèi)含雌二醇1mg和地屈孕酮10。一個療程28天結(jié)束后，第29天開始下一個療程。不推薦應(yīng)用避孕藥替代治療。療程：二性征和防治骨質(zhì)疏松安全性：目前方案用藥劑量并未增加包括乳腺癌在內(nèi)的癌癥風(fēng)險 ]三、TS患者的生育問題2%~5%的TS患者可有自發(fā)月經(jīng)來潮及自然受孕，45，X的TS患者也可多次自然妊娠。美國146例加入供卵系統(tǒng)TS患者中，101例受孕，94例順利生產(chǎn)，受孕率69%，流產(chǎn)率僅為6.4%。受倫理限制，國內(nèi)目前尚無合法供卵系統(tǒng)，故不能自然受孕的 TS患者幾無生育可能國外研究顯示TS患者早期可有少量卵子，而卵子可快速凋亡，因此多數(shù)患者確診時檢測不到卵泡或卵子。對確診較早且能檢測到卵子存在TS標(biāo)。疾病自身性質(zhì)、合法供卵系統(tǒng)的缺乏及首診時機(jī)較晚等多個因素導(dǎo)致在國內(nèi)TSTS[45四、含