隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1課件

1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)謝雁鳴研究員1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)謝雁鳴研究員2

臨床科研的類(lèi)型可以分為兩大類(lèi)：觀察性研究和試驗(yàn)性研究。試驗(yàn)性研究可以人為地控制條件，隨機(jī)分組，有目的地設(shè)置各種對(duì)照，直接探討某個(gè)（些）被研究因素與疾病或事件之間的聯(lián)系，觀察性研究則不能人為地控制試驗(yàn)條件，只能在自然情況下，盡量地控制非研究性因素，以得到真實(shí)性結(jié)果。

2臨床科研的類(lèi)型可以分為兩大類(lèi)：觀察性研究和在臨床上常用的觀察性研究有描述性研究、橫斷面研究、病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究。其中病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究，設(shè)立對(duì)照組進(jìn)行比較性研究，論證強(qiáng)度比前兩個(gè)研究高，又稱(chēng)為分析性研究。試驗(yàn)性研究常用的是臨床試驗(yàn)，即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前后對(duì)照試驗(yàn)、交叉對(duì)照試驗(yàn)。3在臨床上常用的觀察性研究有描述性研究、橫4第一節(jié)臨床對(duì)照研究的三大基本原則

在臨床研究中，正確掌握和應(yīng)用臨床科研設(shè)計(jì)的四大基本原則：隨機(jī)、對(duì)照、盲法是避免偏倚因素影響的關(guān)鍵所在。一、隨機(jī)（Randomization）隨機(jī)化原則是臨床科研中的重要方法之一，目的在于使試驗(yàn)組和對(duì)照組中的某些主要的已知和未知因素，能被測(cè)量和不能測(cè)量的因素達(dá)到基本相似，同時(shí)能避免研究者或受試者主觀意愿的干擾。隨機(jī)化包括隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分配，而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的隨機(jī)是指隨機(jī)分配。4第一節(jié)臨床對(duì)照研究的三大基本原則5

在臨床科研中，不可能將全部合格的研究對(duì)象均納入研究中，只能從中選擇一定的樣本。為了保證選擇的研究對(duì)象能夠代表所來(lái)自的總體，即使研究的結(jié)果及其結(jié)論能夠代表總體的特性，有必要采用隨機(jī)抽樣的方法。隨機(jī)抽樣的目的和意義在于使每一個(gè)符合合格標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象都具有相同的機(jī)會(huì)被選擇入研究，避免人為的干預(yù)。而隨機(jī)分配是指從總體隨機(jī)取的全格研究對(duì)象都有相同的機(jī)會(huì)被分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，以避免研究者主觀意愿的干擾。

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（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法

1.簡(jiǎn)單隨機(jī)法（Simplerandomization）常用方法有：拋硬幣、抽簽、擲骰子、隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼等方法。（1）拋硬幣法：任意拋擲一枚硬幣，根據(jù)硬幣落下時(shí)正、背面中哪一面向上來(lái)決定研究對(duì)象納入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。該方法不適合于樣本過(guò)小或過(guò)大時(shí)。（2）擲骰子法：同拋硬幣法，根據(jù)點(diǎn)數(shù)決定分組方法。如：1-3為試驗(yàn)組，4-6為對(duì)照組。6（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法7

（3）抽簽法：將納入的研究對(duì)象一人作一簽并按順序編號(hào)，然后將簽放入一個(gè)貼有封條的盒子內(nèi)或信封中，事先規(guī)定好如奇數(shù)為試驗(yàn)組，偶數(shù)為對(duì)照組。當(dāng)病人參加研究時(shí)，血行抽簽，對(duì)號(hào)入組。（4）隨機(jī)數(shù)字表法（Randomnumbertable）：將納入的研究對(duì)象依先后順序編號(hào)，任選隨機(jī)數(shù)字表中一個(gè)數(shù)為起點(diǎn)，查取方向可向上或向下，向左或向右。將表內(nèi)的數(shù)字按順序抄下，與納入的研究對(duì)象編號(hào)配對(duì)。假設(shè)奇數(shù)代表試驗(yàn)組，偶數(shù)代表對(duì)照組，其組間分配的機(jī)遇大致相等。如果兩組例數(shù)不等，可再查隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行調(diào)整。

7（3）抽簽法：將納入的研究對(duì)象一人作一簽（5）電子計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼：利用電子計(jì)算機(jī)中的隨機(jī)編碼0.000~0.999，可進(jìn)行隨機(jī)分組。如果決定0.5以下的編號(hào)為試驗(yàn)組（即0.001-0.005），那么>0.5就屬于對(duì)照組（0.501-0.999）。本方法簡(jiǎn)便，適用于大樣本研究的隨機(jī)分配。8（5）電子計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼：利用電子計(jì)算機(jī)中的92.區(qū)組隨機(jī)法（Blockedrandomization）采用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法常常難保證組間病例數(shù)相等或相近。如果試驗(yàn)要求各組間例數(shù)隨時(shí)都保持相近，則可采用區(qū)組隨機(jī)方法。其基本過(guò)程如下：（1）根據(jù)試驗(yàn)的組數(shù)，選擇一合適的區(qū)組數(shù)（Blocksize）：區(qū)組數(shù)即每個(gè)區(qū)組的病例數(shù)，一般區(qū)組數(shù)為研究措施數(shù)的倍數(shù)，如果研究措施為2種，區(qū)組數(shù)可選擇為2，4，6……，但區(qū)組數(shù)越多越難控制組間例數(shù)的平衡且增加操作操度；（2）根據(jù)選擇的區(qū)組數(shù)，進(jìn)行排列組合以確定每個(gè)區(qū)組中病例進(jìn)行各研究組的順序：如：區(qū)組數(shù)為4，研究分為試驗(yàn)組（A）和對(duì)照組（B），則有六種組合—AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA；92.區(qū)組隨機(jī)法（Blockedr

（3）采用隨機(jī)數(shù)字表確定使用六種組合的順序，或者每一次隨機(jī)抽取一種組合，如六種組合被采用的順序?yàn)锽ABA，BAAB，ABAB，ABBA，BAAB，AABB；（4）根據(jù)選擇的組合，將病人依次入組：如頭4例病人按照第一區(qū)組BABA順序依次進(jìn)入對(duì)照組、試驗(yàn)組、對(duì)照組和試驗(yàn)組，下一次的4例病人則按照第二區(qū)組BAAB入組；（5）重復(fù)此過(guò)程，直到所有的病人均入組為止。10（3）采用隨機(jī)數(shù)字表確定使用六種組合的順序，或11

區(qū)組隨機(jī)分配法能保證組間的病例數(shù)相等，增加組間可比性。如果臨時(shí)要中止試驗(yàn)進(jìn)行結(jié)果分析，不會(huì)造成組間例數(shù)相差太大而導(dǎo)致偏倚，組間例數(shù)最多相差1/2個(gè)區(qū)組數(shù)。區(qū)數(shù)隨機(jī)法對(duì)大樣本和小樣本的研究均適用。區(qū)組隨機(jī)分配法也存在一些缺點(diǎn)，如在分區(qū)組時(shí)每個(gè)區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過(guò)多，人數(shù)愈多，組合排列愈復(fù)雜，造成隨機(jī)分配困難。如果隨機(jī)方法實(shí)施不當(dāng)，則前三個(gè)病例分配后，最后一個(gè)病人的分配方法可被泄漏，造成選擇性偏倚，但采用雙盲法或改變區(qū)組數(shù)如使用混合區(qū)組數(shù)2、4、6，則可增加安全性。采用區(qū)組隨機(jī)法，其結(jié)果分析比簡(jiǎn)單隨機(jī)法復(fù)雜，如果不采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法，則檢驗(yàn)效能將降低。11區(qū)組隨機(jī)分配法能保證組間的病例數(shù)相123.分層隨機(jī)法（Staratifiedrandomization）區(qū)組隨分配法雖然能保證組間例數(shù)相等或相近，但不能保證影響研究結(jié)果的主要因素在組間的平衡。例如，分組后可能治療組的高齡病人較對(duì)照組多，造成最后結(jié)果解釋的困難。而分層隨機(jī)分配法則可根據(jù)研究對(duì)象的重要臨床特征或影響研究結(jié)果的某些主要因素如年齡、病情、有無(wú)合并癥或危險(xiǎn)因素，將研究對(duì)象分層，再進(jìn)行隨機(jī)分配。該方法可保證組間基線的可比性，增加結(jié)果的可信度。一般分層后再采用區(qū)組隨機(jī)分配法分配每一層的病人進(jìn)入相應(yīng)研究組，如果分層后采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分配法可能造成各層內(nèi)組間例數(shù)相差太大。123.分層隨機(jī)法（Staratifi13

在選擇分層因素時(shí)，有三條原則可供研究者參考：第一，必須遵循最小化原則，分層因素應(yīng)控制在最低限度，不宜過(guò)多，以免造成每一層病例數(shù)太少，最終仍不能達(dá)到目的；第二，選擇與疾病結(jié)局或并發(fā)癥的發(fā)生有重要關(guān)系的因素；第三，對(duì)所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素。例如，慢性心房纖顫患者復(fù)律后藥物維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究，鑒于慢性心房纖顫病人的預(yù)后與病因、心臟大小及心房纖顫病程的長(zhǎng)短有密切關(guān)系，因此對(duì)上述三種因素進(jìn)行分層，然后在每一層內(nèi)再進(jìn)行隨機(jī)分配。

13在選擇分層因素時(shí)，有三條原則可供研14

病因：風(fēng)濕性心臟病與非風(fēng)濕性心臟病心臟大?。盒男乇壤?gt;0.5~0.60和<0.5

病程：心房纖顫病程>6月及<6月

如果大樣本的研究，如數(shù)百例或上千例患者，即使不作分層隨機(jī)分配，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分配法，兩組對(duì)象的主要臨床特點(diǎn)亦可保持相對(duì)一致性。如果最終兩組對(duì)象出現(xiàn)不一致的特點(diǎn)而影響結(jié)果的分析和評(píng)價(jià)，則可用分層分析的方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。

14病因：風(fēng)濕性心臟病與非風(fēng)濕性心臟病15

（二）隨機(jī)分配方案的隱藏

多數(shù)研究人員認(rèn)為，隨機(jī)化原則就是采用隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)分配的順序或方案，或者重視隨機(jī)方案的產(chǎn)生卻忽視隨機(jī)方案的隱藏（allocationconcealment）。而隨機(jī)化原則要真正成功實(shí)施，必須做到兩方面：（1）采用隨機(jī)的方法產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的隨機(jī)分配方案。目前公認(rèn)的完全的隨機(jī)化方法包括隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼、勢(shì)均力敵硬幣、抽簽法、擲骰子等，而采用單、雙數(shù)交替分配或根據(jù)生日、住院日或住院號(hào)等的末尾數(shù)字的奇、偶數(shù)的分配方法為不完全的隨機(jī)方法或稱(chēng)半隨機(jī)方法；15（二）隨機(jī)分配方案的隱藏（2）隨機(jī)分配方案的隱藏，即受試對(duì)象和選擇合格受試對(duì)象的研究人員不能預(yù)先知道下一位研究對(duì)象的分配方案，以防止選擇性偏倚。16（2）隨機(jī)分配方案的隱藏，即受試對(duì)象和選擇合格受試17

安全的隨機(jī)分配方案隱藏方法包括由中心辦公室、藥房控制隨機(jī)分配方案，或采用編號(hào)或編碼的容器保存隨機(jī)分配方案，或采用按順序編碼、密封、不透光的信封。在上述兩方面中，隨機(jī)分配方案的穩(wěn)藏比采用隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)分配方案更重要。Schulz等發(fā)現(xiàn)，如果未采用完善的方法隱藏隨機(jī)分配方案，選擇和分配研究對(duì)象的研究人員可能有意識(shí)或無(wú)意識(shí)地將病情輕的患者分配入試驗(yàn)組，而病情重的分配入對(duì)照組，或相反，使隨機(jī)分配方案不能按計(jì)劃實(shí)施，導(dǎo)致偏倚。將未采用或采用不完全隱藏方法的試驗(yàn)結(jié)果與采用完全的隨機(jī)分配方案隱藏方法的試驗(yàn)結(jié)果比較，前者OR值被夸大30%-41%。17安全的隨機(jī)分配方案隱藏方法包括由中18

隨機(jī)分配方案的隱藏與盲法是不同的。隨機(jī)分配方案的隱藏是為了避免選擇性偏倚，保證分配方案在分配結(jié)束前不被泄漏，在多數(shù)情況下是可行的；而盲法是為了減少結(jié)果測(cè)量和數(shù)據(jù)分配時(shí)偏倚因素的影響，是從研究對(duì)象分配完成后開(kāi)始執(zhí)行，有時(shí)盲法是不可能實(shí)施的。例如，比較內(nèi)科方法與外科手術(shù)治療某種疾病的療效，合格的患者是可以被隨機(jī)分配入內(nèi)科組或外科組，但分配之后卻難以保證患者或醫(yī)務(wù)人員不知道患者接受的是何種治療措施。18隨機(jī)分配方案的隱藏與盲法是不同的。19

二、對(duì)照（Control）治療措施的總效應(yīng)來(lái)自三方面：（1）疾病的自然緩解（spontaneousimprovement）；（2）非特異性的反應(yīng)（nonspecificresponse），如霍桑效應(yīng)（Howthorneeffect）和安慰劑效應(yīng)（Placeboeffect）：前者是指在治療性研究中，受試對(duì)象因受到研究人員的特別關(guān)照而改變其行為，對(duì)治療反應(yīng)報(bào)喜不報(bào)憂(yōu)以取悅于研究者，造成夸大治療措施的客觀效果；后者是指受試對(duì)象使用了與有效藥物在外形、顏色、味道和氣味上難以區(qū)別的安慰劑后，產(chǎn)生一些類(lèi)似于治療措施的作用（治療效應(yīng)或不良反應(yīng)）；19二、對(duì)照（Control）

（3）治療措施本身的特異效果（effectofspecifictreatment）。對(duì)于臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)，只要總的療效好，能治愈疾病或緩解病人的癥狀、體征就行，但對(duì)于研究人員，評(píng)價(jià)一項(xiàng)干預(yù)措施特別是藥物時(shí)，應(yīng)該明確措施本身的特異性效應(yīng)有多大。因此，為了明確某種措施的真正療效，必須設(shè)立對(duì)照以排除因疾病自然緩解和非特異反應(yīng)所產(chǎn)生的效果。20（3）治療措施本身的特異效果（effectofspec21

所謂“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與試驗(yàn)組不一樣的干預(yù)措施，目的是用以與試驗(yàn)組結(jié)果進(jìn)行對(duì)照性比較，以消除非干預(yù)措施的影響，有效地評(píng)價(jià)試驗(yàn)措施的真實(shí)效果。這種用以對(duì)照比較的一組研究對(duì)象，稱(chēng)為對(duì)照組。對(duì)照組除不接受試驗(yàn)組的療法或干預(yù)措施外，其基線情況、其他方面的試驗(yàn)條件、觀察指標(biāo)和效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)等均與試驗(yàn)組相同，才具有可比性。21所謂“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相例如，評(píng)價(jià)降壓藥或降脂藥物的療效，而血壓和血脂的改變受到生理、心理、飲食、運(yùn)動(dòng)等多種因素影響，且兩類(lèi)藥物均需長(zhǎng)期服用，如果要評(píng)價(jià)它們的療效，應(yīng)該采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照組排除上述因素的影響，明確藥物本身的特異性效應(yīng)，以避免病人承受因藥物帶來(lái)的不必要的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和潛在的不良反應(yīng)。22例如，評(píng)價(jià)降壓藥或降脂藥物的療效，而血壓和血脂的改變23

（一）對(duì)照組的類(lèi)別

1.同期對(duì)照（Concurrentcontrol）試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究同步進(jìn)行，兩組對(duì)象從同一時(shí)間、同一地點(diǎn)選擇，診斷方法、試驗(yàn)條件和觀察期限、指標(biāo)、方法一致。在多中心協(xié)作研究中，每個(gè)中心都應(yīng)該有試驗(yàn)組和對(duì)照組，不可采用一個(gè)中心病人作為試驗(yàn)組，而另一個(gè)中心的病人作為對(duì)照組，這樣會(huì)造成基線可比性差，因?yàn)槊總€(gè)中心的醫(yī)療條件、技術(shù)力量、病人特點(diǎn)都不安全一致。采用同期對(duì)照時(shí)如將研究對(duì)象隨機(jī)分配入試驗(yàn)組和對(duì)照組，可避免選擇性偏倚的影響，保證組間基線的可比。

23（一）對(duì)照組的類(lèi)別242.自身對(duì)照（Selfcontrol）試驗(yàn)對(duì)象在試驗(yàn)的前后兩個(gè)階段，分別接受兩種不同的干預(yù)措施，最后比較兩種措施的效果。適用于慢性、復(fù)發(fā)性疾病，一般在前一階段結(jié)束時(shí)應(yīng)有洗脫期，以避免前一種治療措施的后效應(yīng)。

3.歷史性對(duì)照（Historicalcontrol）將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過(guò)去研究的結(jié)果作比較。因此，歷史性對(duì)照不可隨機(jī)分配研究對(duì)象，為非同期對(duì)照。

242.自身對(duì)照（Selfcont25

歷史性對(duì)照的資料來(lái)源于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和過(guò)去的病案資料。采用歷史性對(duì)照可節(jié)省時(shí)間和經(jīng)濟(jì)開(kāi)支，不存在醫(yī)德問(wèn)題。但由于內(nèi)外環(huán)境及有關(guān)醫(yī)療條件的變化，歷史性對(duì)照的可比性差。主要用于一些預(yù)后極差的疾病。如結(jié)核，在發(fā)現(xiàn)抗癆藥物前預(yù)后極差，使用鏈霉素治療后預(yù)后明顯改善。如果將這兩個(gè)階段的治療效果進(jìn)行歷史性對(duì)照比較，雖然不及同期對(duì)照，但仍然有較強(qiáng)的說(shuō)服力。25歷史性對(duì)照的資料來(lái)源于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和過(guò)26

（二）對(duì)照措施

1.無(wú)干預(yù)措施（Nointervention）不給予對(duì)照組任何措施，所得治療效果為特異性和非特異性效果之和。

2.觀察（Observation）對(duì)對(duì)照組實(shí)行觀察，如果試驗(yàn)組與對(duì)照組接受相同的觀察方法，所得治療效果可排除霍桑效應(yīng)的影響。霍桑效應(yīng)：由于成為受注意的目標(biāo)，研究對(duì)象因此而改變其行為并產(chǎn)生一定的效應(yīng)，這些效應(yīng)與接受的干預(yù)措施無(wú)關(guān)。26（二）對(duì)照措施273.安慰劑對(duì)照（Placebocontrol）安慰劑為不具有特異性治療或致病效應(yīng)的制劑。安慰劑常與治療的有效藥物在外形、顏色、味道、氣味上難以區(qū)別；常用的安慰劑有淀粉或葡萄糖粉制作的片單劑或膠囊、生理鹽水等。安慰劑效應(yīng)：由于安慰劑的使用，產(chǎn)生一些非特異性的效應(yīng)，可類(lèi)似于治療措施的作用（治療效應(yīng)或副作用）。

4.藥物對(duì)照給予對(duì)照組某種治療藥物，如：過(guò)去的“老藥”或傳統(tǒng)的治療方法或標(biāo)準(zhǔn)方法，以驗(yàn)證兩種藥物的療效差異。273.安慰劑對(duì)照（Placebocontro28

三、盲法（Blindness）在臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)的研究者或受試者，都不知道試驗(yàn)對(duì)象的分配情況，即不知道受試對(duì)象在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施。此外，盲法還應(yīng)用于對(duì)研究資料的分析和報(bào)告的撰寫(xiě)。盲法的目的，是為了有效地避免研究者或受試者的偏倚和主觀偏見(jiàn)。（一）盲法的分類(lèi)：

1.單盲（Single-blind）只是受試對(duì)象不知道他們是在試驗(yàn)組或?qū)φ战M。檢驗(yàn)人員、病理學(xué)醫(yī)師等不知道受試對(duì)象的診斷情況也屬于單盲。28三、盲法（Blindness）29

單盲的優(yōu)點(diǎn)是：方法簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行；研究者知道受試者的情況，便于根據(jù)病情變化作相應(yīng)的處理：減少來(lái)自病人的偏倚。單盲的缺點(diǎn)是：不能避免研究者一方的偏倚。

2.雙盲（Double-blind）受試對(duì)象和研究者雙方都不知道干預(yù)措施的分組情況。雙盲的優(yōu)點(diǎn)是，可避免來(lái)自受試對(duì)象和研究者雙方的偏倚，使資料的收集和結(jié)果的評(píng)價(jià)，真實(shí)、可靠；缺點(diǎn)為：在管理上缺乏靈活性，有特殊副作用的藥物容易被破密，不適用于危重病人。

29單盲的優(yōu)點(diǎn)是：方法簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行；303.三盲（Trible-blind）

受試對(duì)象、研究者和資料分析或報(bào)告者都不知道受試對(duì)象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。

三盲的優(yōu)點(diǎn)是可避免資料收集、結(jié)果評(píng)價(jià)和資料分析時(shí)的偏倚，缺點(diǎn)為較復(fù)雜，執(zhí)行進(jìn)程中有一定困難。

303.三盲（Trible-blind）31

（二）盲法實(shí)施過(guò)程中應(yīng)注意的問(wèn)題

1.設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮其可行性，執(zhí)行中要有嚴(yán)格的管理制度和方法

2.應(yīng)確定采用的盲法類(lèi)型，具體實(shí)施方法

3.試驗(yàn)的藥物制劑應(yīng)防破密：有效藥物和安慰劑的物理特征（外形、顏色、氣味和大小）、劑型（膠囊、片劑、液體）應(yīng)一致

4.在雙盲法中，需先制定一些觀察指標(biāo)，讓主管醫(yī)生明確停藥或換藥的指征。當(dāng)病人出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用、治療無(wú)效或病情加重時(shí)，應(yīng)中止盲法治療，給予相應(yīng)的處理。31（二）盲法實(shí)施過(guò)程中應(yīng)注意的問(wèn)題32第二節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

自從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)首次應(yīng)用于評(píng)價(jià)鏈霉素治療結(jié)核的療效以來(lái)，已有近50年的歷史。隨著方法學(xué)的日趨成熟和在實(shí)踐中的不斷豐富和發(fā)展，雖然存在一定的局限性，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍被公認(rèn)為研究和評(píng)價(jià)治療性研究措施療效的“金方案”或“金標(biāo)準(zhǔn)”。它的精髓在于：盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的偏倚因素的影響，使研究的結(jié)果具有良好的真實(shí)性和可靠性，幫助臨床醫(yī)生將真正有效的治療措施應(yīng)用于病人。32第二節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)自從隨機(jī)對(duì)33

一、概況隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial,RCT）是采用隨機(jī)分配的方法，將合格的研究對(duì)象分別分配試驗(yàn)組和對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)。33一、概況34

二、應(yīng)用范圍隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)雖然被公認(rèn)為“最佳的研究設(shè)計(jì)方案”，但并不能用于研究和解決所有的臨床問(wèn)題。在某些情況下，使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是不可行和不恰當(dāng)?shù)模缭\斷性研究、多數(shù)病因?qū)W研究、疾病的自然病史等。

1.臨床治療性或預(yù)防性研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最常用于治療性或預(yù)防性研究，借以探討某一干預(yù)措施（藥物、治療方案、篩查方法等）的確切療效，為正確的醫(yī)療決策提供科學(xué)依據(jù)。34二、應(yīng)用范圍352.在特定的條件下，可用于病因?qū)W研究多數(shù)情況下，病因?qū)W研究不適于采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將某種致病因素和危險(xiǎn)因素施加于人體，是不符合醫(yī)德的。例如，要了解吸煙在肺癌發(fā)病中的作用，設(shè)計(jì)一隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將研究對(duì)象隨機(jī)分配入吸煙組和不吸煙組，隨訪數(shù)年，比較兩組肺癌的發(fā)生率，顯然有違醫(yī)德。但在特定的條件下，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因果效應(yīng)研究。應(yīng)用的前提是：尚無(wú)充分證據(jù)證明某種可能致病因素對(duì)人體有危害，但又不能排除它與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果已有研究證明某一因素對(duì)人體有害，就不允許將該因素用于人體進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。352.在特定的條件下，可用于病因?qū)W36

例如，婦產(chǎn)科為預(yù)防早產(chǎn)兒因缺氧帶來(lái)的大腦損害和對(duì)今后智力發(fā)育不全的影響，曾對(duì)早產(chǎn)嬰均施以高濃度的氧氣療法，幾乎被常規(guī)應(yīng)用。后來(lái)發(fā)現(xiàn)經(jīng)這種治療的嬰兒，出現(xiàn)了眼晶體后纖維組織增生，導(dǎo)致不同程度的視力障礙，嚴(yán)重者失明。經(jīng)分析推論，認(rèn)為可能與高濃度氧療有關(guān)，為證實(shí)這種因果效應(yīng)，于是采用了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一組早產(chǎn)兒繼續(xù)用高濃度氧療，另一組則用低濃度氧療。經(jīng)追蹤觀察分析，上述視力障礙確與高濃度氧療有關(guān)，于是，臨床上就淘汰了這一療法。后來(lái)，這一病征，被命名為T(mén)erry’sSyndrome。

36例如，婦產(chǎn)科為預(yù)防早產(chǎn)兒因缺氧帶來(lái)373.非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還可應(yīng)用于非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程如教育學(xué)和農(nóng)業(yè)。例如，要評(píng)價(jià)循證醫(yī)學(xué)教育模式與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的教學(xué)效果，可將條件相似的學(xué)生隨機(jī)分配進(jìn)入任何一組，課程結(jié)束后進(jìn)行短期或長(zhǎng)期效果的評(píng)估。373.非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程38

三、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式如圖1。試驗(yàn)的研究對(duì)象必須采用公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定，可從患病群體（目標(biāo)人群）中隨機(jī)抽樣，也可來(lái)自住院或門(mén)診的連續(xù)性非隨機(jī)抽樣的樣本，再根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加試驗(yàn)的患者，采用明確的隨機(jī)化方法將合格的研究對(duì)象隨機(jī)分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，接受相應(yīng)的干預(yù)措施，經(jīng)過(guò)一段恰當(dāng)?shù)挠^察期后測(cè)量治療后的效果，并根據(jù)結(jié)果的類(lèi)型采用正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析、處理以確定干預(yù)措施的真實(shí)療效。38三、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式393940

四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照研究作為臨床醫(yī)學(xué)研究中論證強(qiáng)度最高、設(shè)計(jì)最佳的設(shè)計(jì)方案，仍然存在某些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，而且并非任何臨床治療性研究都必須應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，要視具體情況而定。

1.優(yōu)點(diǎn)（1）組間可比性好：隨機(jī)分配研究對(duì)象，特別是在某些情況下，將研究對(duì)象按影響結(jié)果的某些重要因素進(jìn)行先分層后再隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，使組間的基線狀況的保持相對(duì)一致，增加可比性好。40四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)41

（2）防止選擇性偏倚好：采用隨機(jī)分配和分配方案的完善隱藏，在選擇和分配研究對(duì)象時(shí)可以較好地防止人為因素的影響，即使存在不為人知的偏倚或混雜因素，也可能維持組間的相對(duì)可比性。（3）研究對(duì)象的診斷確切：對(duì)被研究的對(duì)象，采用嚴(yán)格、一致的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，有利于讀者驗(yàn)證研究結(jié)果和確定研究結(jié)果的推廣應(yīng)用價(jià)值。（4）盲法衡量和分析結(jié)果，結(jié)果更真實(shí)、可靠：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，如果能夠采用盲法衡量研究結(jié)果，則可避免研究人員和患者所導(dǎo)致的衡量性偏倚對(duì)結(jié)果的影響，增加結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。（5）高質(zhì)量的單個(gè)RCT，可成為系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠資源。41（2）防止選擇性偏倚好：采用隨機(jī)分配和42

2.缺點(diǎn)（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較費(fèi)時(shí)，人力與財(cái)力支付較大。（2）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)常常有嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，使入選的研究對(duì)象具有良好的同質(zhì)性，但也導(dǎo)致其研究結(jié)果的代表性和外在的真實(shí)性受到一定的局限。（3）安慰劑不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用、對(duì)照組措施選擇不當(dāng)，或讓受試對(duì)象暴露于某種有害致病危險(xiǎn)因子，則會(huì)違背醫(yī)德的原則。

422.缺點(diǎn)43

五、特殊類(lèi)型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

1.半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Quasi-randomizedcontroltrial）與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)相似。唯一區(qū)別是試驗(yàn)對(duì)象分配方式不同。它是按半隨機(jī)分配方式，即按試驗(yàn)對(duì)象的生日、住院日或住院號(hào)等的末尾數(shù)字的奇數(shù)或偶數(shù)，將試驗(yàn)對(duì)象分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，接受各自的試驗(yàn)措施。半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)由于分配方式的關(guān)系，容易受選擇性偏倚的影響，造成基線情況的不平衡，因此，雖然花費(fèi)的時(shí)間、精力、財(cái)力并不亞于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共結(jié)果的真實(shí)性和可靠性卻不及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。43五、特殊類(lèi)型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)442.非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Unequalrandomizationcontroltrial）指試驗(yàn)對(duì)象按一定比例（通常為2：1或3：2）隨機(jī)分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。主要應(yīng)用于新藥療效驗(yàn)證明時(shí)，由于病人來(lái)源和研究經(jīng)費(fèi)有限而研究者希望盡快獲得結(jié)果。但是隨著試驗(yàn)組病例數(shù)的增多，檢驗(yàn)效能會(huì)隨之降低，特別是當(dāng)試驗(yàn)組的病例比例超過(guò)75%時(shí)，檢驗(yàn)效能明顯降低。

3.群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Clusterrandomizedcontroltrial）多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)分配單位為單個(gè)的患者，但在某些特殊情況下，以單個(gè)個(gè)體為分配單位是不合適的。442.非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Unequalran45

例如，設(shè)計(jì)一種預(yù)防心血管病的特殊膳食食譜，擬與普通飲比較，觀察預(yù)防心血管病發(fā)病的效果。假若一家4口人中，有3個(gè)被選為合格的試驗(yàn)對(duì)象，其中有可能1人分配到特殊膳食組，2人分配到普通飲食組。在日常生活中，一家人不可能長(zhǎng)期作兩種不同膳食供用，即使作到了，兩組對(duì)象互食不同飲食的現(xiàn)象，也不可避免，于是就會(huì)發(fā)生沾染和干擾，影響研究結(jié)果。在上述情況或相類(lèi)似的有關(guān)研究試驗(yàn)中，顯然單個(gè)體不宜作為被試驗(yàn)的個(gè)體單位。于是，就可以以一個(gè)家庭，一對(duì)夫婦，一個(gè)小組甚至一個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)等作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)分配單位，將其隨機(jī)地分配在試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分別接受相應(yīng)的措施，進(jìn)行研究。此類(lèi)試驗(yàn)稱(chēng)為組群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

45例如，設(shè)計(jì)一種預(yù)防心血管病的特殊膳46

整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上與一般隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一樣，不同之處在于因隨機(jī)分配的單位不同，導(dǎo)致樣本含量的計(jì)算和結(jié)果的分析方法有所差異，所需樣本含量較大。

4.單個(gè)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Numberofonerandomizedcontroltrial,n-of-1trial）對(duì)于患慢性疾病的單個(gè)患者，采用單個(gè)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定多種治療措施中哪一種對(duì)其有效，以避免服用多種藥物，浪費(fèi)經(jīng)費(fèi)和受某些無(wú)效甚至有害藥物的影響。（1）定義：對(duì)單個(gè)患者，采用多種藥物作隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以篩選出對(duì)該患者有確切療效的藥物。46整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上與一般隨機(jī)47

（2）方法：將所有“有效”的藥物與其安慰劑配對(duì)，以每對(duì)藥物為一個(gè)單位，采用隨分配的方式?jīng)Q定每對(duì)藥物的使用順序；對(duì)每對(duì)藥物，同樣以隨機(jī)分配的方式?jīng)Q定試驗(yàn)藥物和安慰劑的使用順序。依藥物療效發(fā)生和達(dá)到穩(wěn)定所需的時(shí)間來(lái)決定藥物的觀察期，所有的試驗(yàn)藥物觀察期應(yīng)保持一致，以便比較。通常采用雙盲法，以利于試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。（3）應(yīng)用：適用于慢性復(fù)發(fā)性疾病，如：冠心病的心絞痛，偏頭痛，氣支氣哮喘等，或者患者服用多種藥物，但不明確哪一種有效、哪一種無(wú)效。

47（2）方法：將所有“有效”的藥物與其48謝謝大家4849隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)謝雁鳴研究員1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)謝雁鳴研究員50

臨床科研的類(lèi)型可以分為兩大類(lèi)：觀察性研究和試驗(yàn)性研究。試驗(yàn)性研究可以人為地控制條件，隨機(jī)分組，有目的地設(shè)置各種對(duì)照，直接探討某個(gè)（些）被研究因素與疾病或事件之間的聯(lián)系，觀察性研究則不能人為地控制試驗(yàn)條件，只能在自然情況下，盡量地控制非研究性因素，以得到真實(shí)性結(jié)果。

2臨床科研的類(lèi)型可以分為兩大類(lèi)：觀察性研究和在臨床上常用的觀察性研究有描述性研究、橫斷面研究、病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究。其中病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究，設(shè)立對(duì)照組進(jìn)行比較性研究，論證強(qiáng)度比前兩個(gè)研究高，又稱(chēng)為分析性研究。試驗(yàn)性研究常用的是臨床試驗(yàn)，即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前后對(duì)照試驗(yàn)、交叉對(duì)照試驗(yàn)。51在臨床上常用的觀察性研究有描述性研究、橫52第一節(jié)臨床對(duì)照研究的三大基本原則

在臨床研究中，正確掌握和應(yīng)用臨床科研設(shè)計(jì)的四大基本原則：隨機(jī)、對(duì)照、盲法是避免偏倚因素影響的關(guān)鍵所在。一、隨機(jī)（Randomization）隨機(jī)化原則是臨床科研中的重要方法之一，目的在于使試驗(yàn)組和對(duì)照組中的某些主要的已知和未知因素，能被測(cè)量和不能測(cè)量的因素達(dá)到基本相似，同時(shí)能避免研究者或受試者主觀意愿的干擾。隨機(jī)化包括隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分配，而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的隨機(jī)是指隨機(jī)分配。4第一節(jié)臨床對(duì)照研究的三大基本原則53

在臨床科研中，不可能將全部合格的研究對(duì)象均納入研究中，只能從中選擇一定的樣本。為了保證選擇的研究對(duì)象能夠代表所來(lái)自的總體，即使研究的結(jié)果及其結(jié)論能夠代表總體的特性，有必要采用隨機(jī)抽樣的方法。隨機(jī)抽樣的目的和意義在于使每一個(gè)符合合格標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象都具有相同的機(jī)會(huì)被選擇入研究，避免人為的干預(yù)。而隨機(jī)分配是指從總體隨機(jī)取的全格研究對(duì)象都有相同的機(jī)會(huì)被分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，以避免研究者主觀意愿的干擾。

554

（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法

1.簡(jiǎn)單隨機(jī)法（Simplerandomization）常用方法有：拋硬幣、抽簽、擲骰子、隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼等方法。（1）拋硬幣法：任意拋擲一枚硬幣，根據(jù)硬幣落下時(shí)正、背面中哪一面向上來(lái)決定研究對(duì)象納入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。該方法不適合于樣本過(guò)小或過(guò)大時(shí)。（2）擲骰子法：同拋硬幣法，根據(jù)點(diǎn)數(shù)決定分組方法。如：1-3為試驗(yàn)組，4-6為對(duì)照組。6（一）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生方法55

（3）抽簽法：將納入的研究對(duì)象一人作一簽并按順序編號(hào)，然后將簽放入一個(gè)貼有封條的盒子內(nèi)或信封中，事先規(guī)定好如奇數(shù)為試驗(yàn)組，偶數(shù)為對(duì)照組。當(dāng)病人參加研究時(shí)，血行抽簽，對(duì)號(hào)入組。（4）隨機(jī)數(shù)字表法（Randomnumbertable）：將納入的研究對(duì)象依先后順序編號(hào)，任選隨機(jī)數(shù)字表中一個(gè)數(shù)為起點(diǎn)，查取方向可向上或向下，向左或向右。將表內(nèi)的數(shù)字按順序抄下，與納入的研究對(duì)象編號(hào)配對(duì)。假設(shè)奇數(shù)代表試驗(yàn)組，偶數(shù)代表對(duì)照組，其組間分配的機(jī)遇大致相等。如果兩組例數(shù)不等，可再查隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行調(diào)整。

7（3）抽簽法：將納入的研究對(duì)象一人作一簽（5）電子計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼：利用電子計(jì)算機(jī)中的隨機(jī)編碼0.000~0.999，可進(jìn)行隨機(jī)分組。如果決定0.5以下的編號(hào)為試驗(yàn)組（即0.001-0.005），那么>0.5就屬于對(duì)照組（0.501-0.999）。本方法簡(jiǎn)便，適用于大樣本研究的隨機(jī)分配。56（5）電子計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼：利用電子計(jì)算機(jī)中的572.區(qū)組隨機(jī)法（Blockedrandomization）采用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法常常難保證組間病例數(shù)相等或相近。如果試驗(yàn)要求各組間例數(shù)隨時(shí)都保持相近，則可采用區(qū)組隨機(jī)方法。其基本過(guò)程如下：（1）根據(jù)試驗(yàn)的組數(shù)，選擇一合適的區(qū)組數(shù)（Blocksize）：區(qū)組數(shù)即每個(gè)區(qū)組的病例數(shù)，一般區(qū)組數(shù)為研究措施數(shù)的倍數(shù)，如果研究措施為2種，區(qū)組數(shù)可選擇為2，4，6……，但區(qū)組數(shù)越多越難控制組間例數(shù)的平衡且增加操作操度；（2）根據(jù)選擇的區(qū)組數(shù)，進(jìn)行排列組合以確定每個(gè)區(qū)組中病例進(jìn)行各研究組的順序：如：區(qū)組數(shù)為4，研究分為試驗(yàn)組（A）和對(duì)照組（B），則有六種組合—AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA；92.區(qū)組隨機(jī)法（Blockedr

（3）采用隨機(jī)數(shù)字表確定使用六種組合的順序，或者每一次隨機(jī)抽取一種組合，如六種組合被采用的順序?yàn)锽ABA，BAAB，ABAB，ABBA，BAAB，AABB；（4）根據(jù)選擇的組合，將病人依次入組：如頭4例病人按照第一區(qū)組BABA順序依次進(jìn)入對(duì)照組、試驗(yàn)組、對(duì)照組和試驗(yàn)組，下一次的4例病人則按照第二區(qū)組BAAB入組；（5）重復(fù)此過(guò)程，直到所有的病人均入組為止。58（3）采用隨機(jī)數(shù)字表確定使用六種組合的順序，或59

區(qū)組隨機(jī)分配法能保證組間的病例數(shù)相等，增加組間可比性。如果臨時(shí)要中止試驗(yàn)進(jìn)行結(jié)果分析，不會(huì)造成組間例數(shù)相差太大而導(dǎo)致偏倚，組間例數(shù)最多相差1/2個(gè)區(qū)組數(shù)。區(qū)數(shù)隨機(jī)法對(duì)大樣本和小樣本的研究均適用。區(qū)組隨機(jī)分配法也存在一些缺點(diǎn)，如在分區(qū)組時(shí)每個(gè)區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過(guò)多，人數(shù)愈多，組合排列愈復(fù)雜，造成隨機(jī)分配困難。如果隨機(jī)方法實(shí)施不當(dāng)，則前三個(gè)病例分配后，最后一個(gè)病人的分配方法可被泄漏，造成選擇性偏倚，但采用雙盲法或改變區(qū)組數(shù)如使用混合區(qū)組數(shù)2、4、6，則可增加安全性。采用區(qū)組隨機(jī)法，其結(jié)果分析比簡(jiǎn)單隨機(jī)法復(fù)雜，如果不采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法，則檢驗(yàn)效能將降低。11區(qū)組隨機(jī)分配法能保證組間的病例數(shù)相603.分層隨機(jī)法（Staratifiedrandomization）區(qū)組隨分配法雖然能保證組間例數(shù)相等或相近，但不能保證影響研究結(jié)果的主要因素在組間的平衡。例如，分組后可能治療組的高齡病人較對(duì)照組多，造成最后結(jié)果解釋的困難。而分層隨機(jī)分配法則可根據(jù)研究對(duì)象的重要臨床特征或影響研究結(jié)果的某些主要因素如年齡、病情、有無(wú)合并癥或危險(xiǎn)因素，將研究對(duì)象分層，再進(jìn)行隨機(jī)分配。該方法可保證組間基線的可比性，增加結(jié)果的可信度。一般分層后再采用區(qū)組隨機(jī)分配法分配每一層的病人進(jìn)入相應(yīng)研究組，如果分層后采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分配法可能造成各層內(nèi)組間例數(shù)相差太大。123.分層隨機(jī)法（Staratifi61

在選擇分層因素時(shí)，有三條原則可供研究者參考：第一，必須遵循最小化原則，分層因素應(yīng)控制在最低限度，不宜過(guò)多，以免造成每一層病例數(shù)太少，最終仍不能達(dá)到目的；第二，選擇與疾病結(jié)局或并發(fā)癥的發(fā)生有重要關(guān)系的因素；第三，對(duì)所研究疾病的預(yù)后有明顯影響的因素。例如，慢性心房纖顫患者復(fù)律后藥物維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究，鑒于慢性心房纖顫病人的預(yù)后與病因、心臟大小及心房纖顫病程的長(zhǎng)短有密切關(guān)系，因此對(duì)上述三種因素進(jìn)行分層，然后在每一層內(nèi)再進(jìn)行隨機(jī)分配。

13在選擇分層因素時(shí)，有三條原則可供研62

病因：風(fēng)濕性心臟病與非風(fēng)濕性心臟病心臟大?。盒男乇壤?gt;0.5~0.60和<0.5

病程：心房纖顫病程>6月及<6月

如果大樣本的研究，如數(shù)百例或上千例患者，即使不作分層隨機(jī)分配，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分配法，兩組對(duì)象的主要臨床特點(diǎn)亦可保持相對(duì)一致性。如果最終兩組對(duì)象出現(xiàn)不一致的特點(diǎn)而影響結(jié)果的分析和評(píng)價(jià)，則可用分層分析的方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。

14病因：風(fēng)濕性心臟病與非風(fēng)濕性心臟病63

（二）隨機(jī)分配方案的隱藏

多數(shù)研究人員認(rèn)為，隨機(jī)化原則就是采用隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)分配的順序或方案，或者重視隨機(jī)方案的產(chǎn)生卻忽視隨機(jī)方案的隱藏（allocationconcealment）。而隨機(jī)化原則要真正成功實(shí)施，必須做到兩方面：（1）采用隨機(jī)的方法產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的隨機(jī)分配方案。目前公認(rèn)的完全的隨機(jī)化方法包括隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼、勢(shì)均力敵硬幣、抽簽法、擲骰子等，而采用單、雙數(shù)交替分配或根據(jù)生日、住院日或住院號(hào)等的末尾數(shù)字的奇、偶數(shù)的分配方法為不完全的隨機(jī)方法或稱(chēng)半隨機(jī)方法；15（二）隨機(jī)分配方案的隱藏（2）隨機(jī)分配方案的隱藏，即受試對(duì)象和選擇合格受試對(duì)象的研究人員不能預(yù)先知道下一位研究對(duì)象的分配方案，以防止選擇性偏倚。64（2）隨機(jī)分配方案的隱藏，即受試對(duì)象和選擇合格受試65

安全的隨機(jī)分配方案隱藏方法包括由中心辦公室、藥房控制隨機(jī)分配方案，或采用編號(hào)或編碼的容器保存隨機(jī)分配方案，或采用按順序編碼、密封、不透光的信封。在上述兩方面中，隨機(jī)分配方案的穩(wěn)藏比采用隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)分配方案更重要。Schulz等發(fā)現(xiàn)，如果未采用完善的方法隱藏隨機(jī)分配方案，選擇和分配研究對(duì)象的研究人員可能有意識(shí)或無(wú)意識(shí)地將病情輕的患者分配入試驗(yàn)組，而病情重的分配入對(duì)照組，或相反，使隨機(jī)分配方案不能按計(jì)劃實(shí)施，導(dǎo)致偏倚。將未采用或采用不完全隱藏方法的試驗(yàn)結(jié)果與采用完全的隨機(jī)分配方案隱藏方法的試驗(yàn)結(jié)果比較，前者OR值被夸大30%-41%。17安全的隨機(jī)分配方案隱藏方法包括由中66

隨機(jī)分配方案的隱藏與盲法是不同的。隨機(jī)分配方案的隱藏是為了避免選擇性偏倚，保證分配方案在分配結(jié)束前不被泄漏，在多數(shù)情況下是可行的；而盲法是為了減少結(jié)果測(cè)量和數(shù)據(jù)分配時(shí)偏倚因素的影響，是從研究對(duì)象分配完成后開(kāi)始執(zhí)行，有時(shí)盲法是不可能實(shí)施的。例如，比較內(nèi)科方法與外科手術(shù)治療某種疾病的療效，合格的患者是可以被隨機(jī)分配入內(nèi)科組或外科組，但分配之后卻難以保證患者或醫(yī)務(wù)人員不知道患者接受的是何種治療措施。18隨機(jī)分配方案的隱藏與盲法是不同的。67

二、對(duì)照（Control）治療措施的總效應(yīng)來(lái)自三方面：（1）疾病的自然緩解（spontaneousimprovement）；（2）非特異性的反應(yīng)（nonspecificresponse），如霍桑效應(yīng)（Howthorneeffect）和安慰劑效應(yīng)（Placeboeffect）：前者是指在治療性研究中，受試對(duì)象因受到研究人員的特別關(guān)照而改變其行為，對(duì)治療反應(yīng)報(bào)喜不報(bào)憂(yōu)以取悅于研究者，造成夸大治療措施的客觀效果；后者是指受試對(duì)象使用了與有效藥物在外形、顏色、味道和氣味上難以區(qū)別的安慰劑后，產(chǎn)生一些類(lèi)似于治療措施的作用（治療效應(yīng)或不良反應(yīng)）；19二、對(duì)照（Control）

（3）治療措施本身的特異效果（effectofspecifictreatment）。對(duì)于臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)，只要總的療效好，能治愈疾病或緩解病人的癥狀、體征就行，但對(duì)于研究人員，評(píng)價(jià)一項(xiàng)干預(yù)措施特別是藥物時(shí)，應(yīng)該明確措施本身的特異性效應(yīng)有多大。因此，為了明確某種措施的真正療效，必須設(shè)立對(duì)照以排除因疾病自然緩解和非特異反應(yīng)所產(chǎn)生的效果。68（3）治療措施本身的特異效果（effectofspec69

所謂“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與試驗(yàn)組不一樣的干預(yù)措施，目的是用以與試驗(yàn)組結(jié)果進(jìn)行對(duì)照性比較，以消除非干預(yù)措施的影響，有效地評(píng)價(jià)試驗(yàn)措施的真實(shí)效果。這種用以對(duì)照比較的一組研究對(duì)象，稱(chēng)為對(duì)照組。對(duì)照組除不接受試驗(yàn)組的療法或干預(yù)措施外，其基線情況、其他方面的試驗(yàn)條件、觀察指標(biāo)和效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)等均與試驗(yàn)組相同，才具有可比性。21所謂“對(duì)照”，即設(shè)立與試驗(yàn)組條件相例如，評(píng)價(jià)降壓藥或降脂藥物的療效，而血壓和血脂的改變受到生理、心理、飲食、運(yùn)動(dòng)等多種因素影響，且兩類(lèi)藥物均需長(zhǎng)期服用，如果要評(píng)價(jià)它們的療效，應(yīng)該采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照組排除上述因素的影響，明確藥物本身的特異性效應(yīng)，以避免病人承受因藥物帶來(lái)的不必要的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和潛在的不良反應(yīng)。70例如，評(píng)價(jià)降壓藥或降脂藥物的療效，而血壓和血脂的改變71

（一）對(duì)照組的類(lèi)別

1.同期對(duì)照（Concurrentcontrol）試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究同步進(jìn)行，兩組對(duì)象從同一時(shí)間、同一地點(diǎn)選擇，診斷方法、試驗(yàn)條件和觀察期限、指標(biāo)、方法一致。在多中心協(xié)作研究中，每個(gè)中心都應(yīng)該有試驗(yàn)組和對(duì)照組，不可采用一個(gè)中心病人作為試驗(yàn)組，而另一個(gè)中心的病人作為對(duì)照組，這樣會(huì)造成基線可比性差，因?yàn)槊總€(gè)中心的醫(yī)療條件、技術(shù)力量、病人特點(diǎn)都不安全一致。采用同期對(duì)照時(shí)如將研究對(duì)象隨機(jī)分配入試驗(yàn)組和對(duì)照組，可避免選擇性偏倚的影響，保證組間基線的可比。

23（一）對(duì)照組的類(lèi)別722.自身對(duì)照（Selfcontrol）試驗(yàn)對(duì)象在試驗(yàn)的前后兩個(gè)階段，分別接受兩種不同的干預(yù)措施，最后比較兩種措施的效果。適用于慢性、復(fù)發(fā)性疾病，一般在前一階段結(jié)束時(shí)應(yīng)有洗脫期，以避免前一種治療措施的后效應(yīng)。

3.歷史性對(duì)照（Historicalcontrol）將現(xiàn)在的干預(yù)措施的結(jié)果與過(guò)去研究的結(jié)果作比較。因此，歷史性對(duì)照不可隨機(jī)分配研究對(duì)象，為非同期對(duì)照。

242.自身對(duì)照（Selfcont73

歷史性對(duì)照的資料來(lái)源于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和過(guò)去的病案資料。采用歷史性對(duì)照可節(jié)省時(shí)間和經(jīng)濟(jì)開(kāi)支，不存在醫(yī)德問(wèn)題。但由于內(nèi)外環(huán)境及有關(guān)醫(yī)療條件的變化，歷史性對(duì)照的可比性差。主要用于一些預(yù)后極差的疾病。如結(jié)核，在發(fā)現(xiàn)抗癆藥物前預(yù)后極差，使用鏈霉素治療后預(yù)后明顯改善。如果將這兩個(gè)階段的治療效果進(jìn)行歷史性對(duì)照比較，雖然不及同期對(duì)照，但仍然有較強(qiáng)的說(shuō)服力。25歷史性對(duì)照的資料來(lái)源于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和過(guò)74

（二）對(duì)照措施

1.無(wú)干預(yù)措施（Nointervention）不給予對(duì)照組任何措施，所得治療效果為特異性和非特異性效果之和。

2.觀察（Observation）對(duì)對(duì)照組實(shí)行觀察，如果試驗(yàn)組與對(duì)照組接受相同的觀察方法，所得治療效果可排除霍桑效應(yīng)的影響。霍桑效應(yīng)：由于成為受注意的目標(biāo)，研究對(duì)象因此而改變其行為并產(chǎn)生一定的效應(yīng)，這些效應(yīng)與接受的干預(yù)措施無(wú)關(guān)。26（二）對(duì)照措施753.安慰劑對(duì)照（Placebocontrol）安慰劑為不具有特異性治療或致病效應(yīng)的制劑。安慰劑常與治療的有效藥物在外形、顏色、味道、氣味上難以區(qū)別；常用的安慰劑有淀粉或葡萄糖粉制作的片單劑或膠囊、生理鹽水等。安慰劑效應(yīng)：由于安慰劑的使用，產(chǎn)生一些非特異性的效應(yīng)，可類(lèi)似于治療措施的作用（治療效應(yīng)或副作用）。

4.藥物對(duì)照給予對(duì)照組某種治療藥物，如：過(guò)去的“老藥”或傳統(tǒng)的治療方法或標(biāo)準(zhǔn)方法，以驗(yàn)證兩種藥物的療效差異。273.安慰劑對(duì)照（Placebocontro76

三、盲法（Blindness）在臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)的研究者或受試者，都不知道試驗(yàn)對(duì)象的分配情況，即不知道受試對(duì)象在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施。此外，盲法還應(yīng)用于對(duì)研究資料的分析和報(bào)告的撰寫(xiě)。盲法的目的，是為了有效地避免研究者或受試者的偏倚和主觀偏見(jiàn)。（一）盲法的分類(lèi)：

1.單盲（Single-blind）只是受試對(duì)象不知道他們是在試驗(yàn)組或?qū)φ战M。檢驗(yàn)人員、病理學(xué)醫(yī)師等不知道受試對(duì)象的診斷情況也屬于單盲。28三、盲法（Blindness）77

單盲的優(yōu)點(diǎn)是：方法簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行；研究者知道受試者的情況，便于根據(jù)病情變化作相應(yīng)的處理：減少來(lái)自病人的偏倚。單盲的缺點(diǎn)是：不能避免研究者一方的偏倚。

2.雙盲（Double-blind）受試對(duì)象和研究者雙方都不知道干預(yù)措施的分組情況。雙盲的優(yōu)點(diǎn)是，可避免來(lái)自受試對(duì)象和研究者雙方的偏倚，使資料的收集和結(jié)果的評(píng)價(jià)，真實(shí)、可靠；缺點(diǎn)為：在管理上缺乏靈活性，有特殊副作用的藥物容易被破密，不適用于危重病人。

29單盲的優(yōu)點(diǎn)是：方法簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行；783.三盲（Trible-blind）

受試對(duì)象、研究者和資料分析或報(bào)告者都不知道受試對(duì)象分配在哪一組和接受哪一種干預(yù)措施。

三盲的優(yōu)點(diǎn)是可避免資料收集、結(jié)果評(píng)價(jià)和資料分析時(shí)的偏倚，缺點(diǎn)為較復(fù)雜，執(zhí)行進(jìn)程中有一定困難。

303.三盲（Trible-blind）79

（二）盲法實(shí)施過(guò)程中應(yīng)注意的問(wèn)題

1.設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮其可行性，執(zhí)行中要有嚴(yán)格的管理制度和方法

2.應(yīng)確定采用的盲法類(lèi)型，具體實(shí)施方法

3.試驗(yàn)的藥物制劑應(yīng)防破密：有效藥物和安慰劑的物理特征（外形、顏色、氣味和大小）、劑型（膠囊、片劑、液體）應(yīng)一致

4.在雙盲法中，需先制定一些觀察指標(biāo)，讓主管醫(yī)生明確停藥或換藥的指征。當(dāng)病人出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用、治療無(wú)效或病情加重時(shí)，應(yīng)中止盲法治療，給予相應(yīng)的處理。31（二）盲法實(shí)施過(guò)程中應(yīng)注意的問(wèn)題80第二節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

自從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)首次應(yīng)用于評(píng)價(jià)鏈霉素治療結(jié)核的療效以來(lái)，已有近50年的歷史。隨著方法學(xué)的日趨成熟和在實(shí)踐中的不斷豐富和發(fā)展，雖然存在一定的局限性，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍被公認(rèn)為研究和評(píng)價(jià)治療性研究措施療效的“金方案”或“金標(biāo)準(zhǔn)”。它的精髓在于：盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的偏倚因素的影響，使研究的結(jié)果具有良好的真實(shí)性和可靠性，幫助臨床醫(yī)生將真正有效的治療措施應(yīng)用于病人。32第二節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)自從隨機(jī)對(duì)81

一、概況隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial,RCT）是采用隨機(jī)分配的方法，將合格的研究對(duì)象分別分配試驗(yàn)組和對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)。33一、概況82

二、應(yīng)用范圍隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)雖然被公認(rèn)為“最佳的研究設(shè)計(jì)方案”，但并不能用于研究和解決所有的臨床問(wèn)題。在某些情況下，使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是不可行和不恰當(dāng)?shù)模缭\斷性研究、多數(shù)病因?qū)W研究、疾病的自然病史等。

1.臨床治療性或預(yù)防性研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最常用于治療性或預(yù)防性研究，借以探討某一干預(yù)措施（藥物、治療方案、篩查方法等）的確切療效，為正確的醫(yī)療決策提供科學(xué)依據(jù)。34二、應(yīng)用范圍832.在特定的條件下，可用于病因?qū)W研究多數(shù)情況下，病因?qū)W研究不適于采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將某種致病因素和危險(xiǎn)因素施加于人體，是不符合醫(yī)德的。例如，要了解吸煙在肺癌發(fā)病中的作用，設(shè)計(jì)一隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將研究對(duì)象隨機(jī)分配入吸煙組和不吸煙組，隨訪數(shù)年，比較兩組肺癌的發(fā)生率，顯然有違醫(yī)德。但在特定的條件下，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因果效應(yīng)研究。應(yīng)用的前提是：尚無(wú)充分證據(jù)證明某種可能致病因素對(duì)人體有危害，但又不能排除它與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果已有研究證明某一因素對(duì)人體有害，就不允許將該因素用于人體進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。352.在特定的條件下，可用于病因?qū)W84

例如，婦產(chǎn)科為預(yù)防早產(chǎn)兒因缺氧帶來(lái)的大腦損害和對(duì)今后智力發(fā)育不全的影響，曾對(duì)早產(chǎn)嬰均施以高濃度的氧氣療法，幾乎被常規(guī)應(yīng)用。后來(lái)發(fā)現(xiàn)經(jīng)這種治療的嬰兒，出現(xiàn)了眼晶體后纖維組織增生，導(dǎo)致不同程度的視力障礙，嚴(yán)重者失明。經(jīng)分析推論，認(rèn)為可能與高濃度氧療有關(guān)，為證實(shí)這種因果效應(yīng)，于是采用了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一組早產(chǎn)兒繼續(xù)用高濃度氧療，另一組則用低濃度氧療。經(jīng)追蹤觀察分析，上述視力障礙確與高濃度氧療有關(guān)，于是，臨床上就淘汰了這一療法。后來(lái)，這一病征，被命名為T(mén)erry’sSyndrome。

36例如，婦產(chǎn)科為預(yù)防早產(chǎn)兒因缺氧帶來(lái)853.非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還可應(yīng)用于非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程如教育學(xué)和農(nóng)業(yè)。例如，要評(píng)價(jià)循證醫(yī)學(xué)教育模式與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的教學(xué)效果，可將條件相似的學(xué)生隨機(jī)分配進(jìn)入任何一組，課程結(jié)束后進(jìn)行短期或長(zhǎng)期效果的評(píng)估。373.非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程86

三、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式如圖1。試驗(yàn)的研究對(duì)象必須采用公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定，可從患病群體（目標(biāo)人群）中隨機(jī)抽樣，也可來(lái)自住院或門(mén)診的連續(xù)性非隨機(jī)抽樣的樣本，再根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加試驗(yàn)的患者，采用明確的隨機(jī)化方法將合格的研究對(duì)象隨機(jī)分配入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，接受相應(yīng)的干預(yù)措施，經(jīng)過(guò)一段恰當(dāng)?shù)挠^察期后測(cè)量治療后的效果，并根據(jù)結(jié)果的類(lèi)型采用正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析、處理以確定干預(yù)措施的真實(shí)療效。38三、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式873988

四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照研究作為臨床醫(yī)學(xué)研究中論證強(qiáng)度最高、設(shè)計(jì)最佳的設(shè)計(jì)方案，仍然存在某些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，而且并非任何臨床治療性研究都必