大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識

大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識為了更好地開展抗菌外作用的相關(guān)機制和臨床研究，促進其合理使撰寫了本共識，希望能在臨床應(yīng)用方面提出相應(yīng)指導(dǎo)意見，以達到更好應(yīng)用該類藥物、改善慢性呼吸系統(tǒng)疾病治療效果和預(yù)后的目的。抗菌外作用的臨床應(yīng)用一、DPB．DPB是存在于兩肺細支氣管和呼吸性細支氣管的一種氣道慢性炎癥性疾病，由于炎癥病變呈彌漫性分布，并累及細支氣管和呼吸性細支氣管壁的全層，故稱之為彌漫性泛細支氣管炎。該病最先發(fā)現(xiàn)于日本，發(fā)病DPB406080常誤診為其他呼吸道疾病，如慢性支氣管炎、支氣管擴張、哮喘和肺氣腫等。HLA有關(guān)聯(lián)，日本人中多見HLA－B54HLA－A11DPB基因易感性也有所不同，HLA－B54多見于北方人HLA－A11DPB與Ⅰ型T（HTLV－Ⅰ）75B5AC異常表達有關(guān)。DPB的發(fā)病機制可能包括：遺傳因素：慢性鼻竇炎是一種DPB80DPB相關(guān)研究等也提示與遺傳因素相關(guān)。（2）炎性細胞、炎性介質(zhì)作用：DPB患者的支氣管肺泡灌洗液中含有大量趨化活性高的中性粒細胞、高濃度的B4（3）綠膿桿菌作用：DPB患者痰培養(yǎng)，綠5582DPBDPB的發(fā)生。（4）一氧化氮(NO)DPBNO含量低于正常人群，提示NODPB發(fā)生有關(guān)。（5）免疫功能障礙：DPB患者IgG4DPB的發(fā)病機制可能與某些免疫功能缺陷型疾病相同。．DPB通常發(fā)病緩慢，較隱匿。常見的三大癥狀為咳嗽、咳痰及80DPB50CTDPB的早期診斷及鑒別診斷具有重要價值。主要表現(xiàn)：（1）（2）小氣道支氣管擴張征象無囊狀支氣管擴張。（3）小斑片樣磨玻璃影、斑片樣實變影及小空洞影條索、不規(guī)則網(wǎng)格影。COPD其彌散功能并未降低。在疾病早期，動脈血氣分析即提示低氧血癥[PaO2＜80mmHg （1mmHg＝0.133行性高碳酸血癥。HLA－B54清冷凝集試驗效價往往明顯增（＞1∶64），HLA－B54陽性有提示診斷的意義。痰液培養(yǎng)：早期常見流感嗜血桿菌，晚期常見銅綠假單胞菌。XCT本病的診斷幫助不大。1998年第二次修訂的臨床診斷標準：（1））往史；（3）X部CT胸部聽診斷續(xù)性51（FEV1（FVC低于70％及PaO2＜80mmHg；（3）為必備條件，（4）～（6）2614DPB1415DPB16DPB2000年由日本福DPB治療指南。）早期治療效果較好，因此，一旦DPB診斷成立，應(yīng)盡快應(yīng)用400mg/600mg200mg/400mg(國內(nèi)克拉霉素劑型為250mg)，或口服羅紅霉素每日150mg/300mg。2～3622氣管擴張或呼吸衰竭的晚期患者，如果紅霉素治療有效，則建議療程應(yīng)在2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療DPB拉霉素可能通過抑制人黏蛋白5AC的過度表達，同時調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)而抑制黏液的過多產(chǎn)生（證據(jù)等級：Ⅲ）用及潛在的免疫調(diào)節(jié)機制有關(guān)，與抗細菌感染關(guān)系不大。癥狀仍能得到改善；即使是在銅綠假單胞菌感染的患者，其癥狀等亦得到改善；（3）紅霉素MIC（1）抑制痰液分泌：紅霉素等可阻斷上皮細胞氯離子通道，從而減少水和黏液分泌，進而減少痰液分泌；（2）抑制中性粒細胞在炎癥部位IL－6道上皮細胞NF－B及活性蛋白－1分泌，從而抑制上皮細胞I－8mRNA、白三烯B4）抑制末梢血淋巴細胞增殖和活化，促進單核－巨噬細胞系統(tǒng)增殖、活化，從而抑制下呼吸紅霉素可抑制銅綠假單胞菌血凝素及生物被膜的形成，減少細菌毒性代謝胃腸道功能紊亂；（2）肝功能損害及過敏性皮炎：不常見；（3）QT間期延長耳毒性：罕見。紅霉素等1414．其他治療如激素，療效目前尚不肯定，可能與其抗炎作用有關(guān)。劑量一般為1～2mgkg－1d－1，待癥狀緩解后可逐漸減量，療程至6102070年代未出現(xiàn)紅霉素以前，DPB5590DPB患者的預(yù)后。早期診斷、早期治療，DPB患者，因此提高對本病的認識和警覺性尤其重要。二、慢性鼻－鼻竇炎（CRS）CRS是指鼻腔與鼻竇黏膜的慢性炎癥，臨床癥狀有鼻塞、黏性或黏膿125％～15CRS目前慢性鼻－鼻竇炎的治療方法有短程抗菌藥物治療、激素治療、鼻腔沖30是多因素相互作用引起的一組異質(zhì)性疾病，其病因與發(fā)病機制尚未明確。感染、竇口鼻道復(fù)合體阻塞、局部免疫功能紊亂、慢性炎癥及組織重塑、全身及環(huán)境因素等，單獨或相互作用可能造成CRS的慢性遷延。針對致病因素采用綜合治療可以有效提高慢性鼻－鼻竇炎的CRS中起了重要作用，細菌形成生物膜和超抗原是逃避宿主免疫應(yīng)答的重要機制。細菌超抗原可能會引起肥大細胞釋放組胺或使嗜堿性粒細胞分泌和Th2介導(dǎo)的炎癥和組織嗜酸性粒細胞增多；細菌生物膜對免疫應(yīng)答和抗菌藥物治療有著很高的耐受CRS炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個重要因CRS的新選擇。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類具有抑制細菌生物被膜的作用，特別是克拉霉素，能顯著抑制成熟的葡萄球菌生物被膜。大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗感染、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制黏液分泌、抑制細菌生物被膜形成等作用，臨床已CRS的治療。150mg治療3CRS患者的癥狀評分及炎癥（鼻內(nèi)窺鏡檢查指標、糖精運輸實驗等），且較低的IgECRS60～80Nakamura等的研究表明，慢性鼻竇炎伴鼻漏或鼻后漏的患者使用克拉霉素治療6～3CRS對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的治療CRS的療效顯著優(yōu)于CRS，鼻腔灌洗液中500mg治療維持8CRSCRS型。CRS和鼻息肉診療指南（EPOS2012版）指出，長期服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物如克拉霉素治療慢性鼻竇炎，可取得CRS且IgE（A），CRS（C），CRS診斷和治療指南（2012年版）指出：14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，主要用于不伴有鼻息肉CRSIgECRS（常規(guī)劑量的1/212250mg/d124CRS患者癥狀改善呈正相關(guān)，長期臨床應(yīng)用過程中仍需謹慎其不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用。三、支氣管擴張癥是一種?太地區(qū)常見的慢性呼吸道疾病，臨床表現(xiàn)以反復(fù)或持續(xù)的咳CT感染與炎癥是介導(dǎo)支氣管擴張癥發(fā)生發(fā)展的主要因素。細菌定植及反復(fù)感染可引起多種促炎性介質(zhì)生成，導(dǎo)致中性粒細胞募集，并釋放彈性蛋影響氣道分泌物排出，加重氣道阻塞。與此同時，氣道引流不暢又加重感染，兩者相互影響形成惡性循環(huán)。支氣管擴張癥的治療以抗菌與對癥治療為主，目的是確定并治療基礎(chǔ)疾病以阻止疾病進展，維持或改善肺功能，減少急性加重次數(shù)。的相關(guān)基因等機制，破壞細菌生物膜而發(fā)揮抗菌效應(yīng)。近年來人們發(fā)現(xiàn)，長期使用大環(huán)內(nèi)酯類治療支氣管擴張癥能抑制多種炎癥因子表達，抑制氣道黏液分泌。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，兒童穩(wěn)定期315mg/kg灌洗液中E－選擇素、細胞間黏附分子－1CD11b/CD18，以及趨化性細胞因子如、氣道上皮杯狀細胞的黏液分泌。大環(huán)內(nèi)酯類治療支氣管擴張癥后能提高患者的生活質(zhì)量，減少痰量，改善肺功能，降低氣道高反應(yīng)性。有研究顯示，穩(wěn)定期的先天性支氣管擴8（500mg,2FVC奇霉素（1000mg每周1）治療能顯著減少患者痰量，保持肺功能穩(wěn)1212（4mg/kg,2FEV1性。Meta分析也支持上述觀點。且存在一定的不良反應(yīng)，目前不推薦在臨床上常規(guī)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類來治療支氣管擴張癥。建議我國進行相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，特別是多中心大樣本隨機對照研究。四、肺囊性纖維化纖維化的治療目標是緩解氣道阻塞和控制感染。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素因其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，用于囊性纖維化的治阻塞；并通過抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子NF－B、激活蛋白－1活性減少I－8等促炎因子表達，起到抗炎作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在改善囊性纖維化患者肺功能、減少囊性纖維化急FEV1Meta分析顯示，66國外有研究表明，對有慢性銅綠假單胞菌感染史的囊性纖維化患者阿奇霉6FVC等肺功能指標均得到明顯改善，急性發(fā)作次數(shù)減少，住院率降低及體重增加，而對無慢性銅綠假單胞菌感染史的囊性纖維化患者則療效不明顯。推測可能與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抑制生物膜的形成從而利于銅綠假單胞菌的清除有關(guān)。目前美國囊性纖維化委員會推薦，年齡＞6的囊性纖維化患者均推薦使用阿奇霉素。對臨床確診的囊性纖維化患者，可考慮使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生250mg/d2～1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素長期治療囊性纖維化的療效與安全性。五、重癥哮喘10入激素聯(lián)合長效支氣管擴張劑等控制藥物治療仍不能獲得良好的哮喘控胞哮喘差。用與抗菌作用無關(guān)。也有研究顯示，細胞內(nèi)病原體（如肺炎衣原體）對臨床應(yīng)用的指征，時間和患者的獲益程度等均無有力的證據(jù)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療哮喘的臨床研究結(jié)果并不一致。對非重癥哮喘的一些小樣本臨床研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療后無癥狀天數(shù)、發(fā)作次數(shù)、生活質(zhì)量等指標較對照組有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善，但不能改善患者的肺功能。對重癥哮喘的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加6（周200/）分為嗜酸性粒細胞和非嗜酸性粒細胞性哮喘再進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20.260.62，RR＝0.013性粒細胞性哮喘。因此該結(jié)果提示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對中性粒細胞性的重癥哮喘可能是新的有效治療方法。但該研究的樣本量偏少，同時其炎癥表型的分類方法也不太嚴謹。故大環(huán)內(nèi)酯類藥物對中性粒細胞性哮喘的有效性仍有待設(shè)計更好的研究來證實。會重癥哮喘指南不推薦將阿奇霉素用于重癥哮喘的治療，依據(jù)是將增加對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的風(fēng)險，而治療的臨床獲益較小。然而，哮喘是一種有明顯異質(zhì)性的疾病，重癥哮喘也同樣如此。根據(jù)哮喘的表型進行個體化治療是今后重癥哮喘治療的發(fā)展方向。故大環(huán)內(nèi)酯類對中性粒細胞性哮喘仍可能具有重要的潛在治療價值。中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會哮喘學(xué)組發(fā)表的"六、COPD20022004COPD橫斷面調(diào)查顯示，40COPD總體患病率為8.COPD43002004300萬人死于COPD，其中180COPD患者因急性加重住院比例不斷攀升。COPD治療COPD40COPD30d2669COPD急性加重，即非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)。前者主要措施是戒煙、流感疫苗、肺康復(fù)和肺減容等；而后者主要是長效支氣管擴張劑單獨使用或與吸入型PDE420～30COPD患者仍有每年一至二次的急性加重。COPD患者由肺固有免疫功能受損，呼吸道內(nèi)常有細菌和或病毒定COPD急性加重，這是COPD50NF－B、絲PI3K介質(zhì)的釋放，產(chǎn)生以中性粒細胞和巨噬細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)。大環(huán)內(nèi)50S基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抗菌作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)控作用。因此，此類藥物可能對COPD的急性加重有預(yù)防作用。RCTCOPD急性加重頻COPDMeta分析顯示，12～16個月能顯著減少COPD（OR＝0.55COPD0.73。建議：阿奇霉素250～500mg/3次（1）；紅霉素125mg/3/d，250mg/2/d?？死顾?50mg2/d122007COPD2015年美國胸科學(xué)會歐洲呼吸病學(xué)會慢性阻塞性肺疾病共識意見指出，長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類可預(yù)防COPD反復(fù)加重，除抗菌活性外，大環(huán)內(nèi)酯類還具有抗炎作用，能增強巨噬細胞的吞噬活性，增強抗病毒效應(yīng)。七、其他作用隱源性機化性肺炎指無明確致病原或其他臨床伴發(fā)疾病所出現(xiàn)的機化性肺炎。其診斷依賴于肺組織活檢病理，特征為肺泡內(nèi)、肺泡管、呼吸性細支氣管及終末細但往往激素需較長時間起效，易引起激素副反應(yīng)。而隱源性機化性肺炎也是一種炎癥性疾病，研究證實小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物對隱源性機化性肺炎有效。隱源性機化性肺炎患者支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞總數(shù)增加、CD4/CD8比例下降，IFNγTNFαTNF1TNF23～1480203～6呼吸道病毒感染人呼吸道合胞病毒常引起急性和嚴重的下呼吸道感染，與繼發(fā)細菌感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎明顯相關(guān)，克拉霉素能抑制人呼吸道合胞病毒感A549細胞經(jīng)克拉718RNA復(fù)制也表現(xiàn)出一定的抑制作用。除直接抑制病毒復(fù)制外，大環(huán)內(nèi)酯類還可以通過細胞因子和趨化因子途徑對抗呼吸道病毒感染。重癥呼吸道病毒感染與病毒引起的細胞因子調(diào)節(jié)紊亂密切相關(guān)，可導(dǎo)致肺水腫、肺泡出血、急性呼吸窘迫綜合征等嚴重臨床表現(xiàn)。體內(nèi)、體外和臨床研究證實，病毒可引起多種細胞因子和趨化因子如TNFαIFNγIFNβI－61有文獻報道，大環(huán)內(nèi)酯類除了可干擾流感病毒復(fù)制周期外，還能下調(diào)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減少細胞因子產(chǎn)生，減少病毒相關(guān)分泌，影響巨噬細胞活性包括趨化、吞噬、氧化爆發(fā)、殺菌和細胞因子產(chǎn)生等?？死顾啬茉黾右驃WIgA長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的注意事項大環(huán)內(nèi)酯類藥物在肝臟代謝，肝功異常時應(yīng)慎用，建議在血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常高限三倍時避免使用或停用，藥物使用不受腎功能影響。長期使用此類藥物其不良反應(yīng)主要有以下幾類，包括藥物相互作用、心臟毒性、耳毒性和菌群紊亂。大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)細胞色素CP450同工酶CYP3A代謝，是其強效抑制劑，會增加受此酶代謝的其他藥物的血清濃度，如他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、華法林等，合用時需謹慎。該類藥P－糖蛋白，故合用將引起地高辛毒性增加。大環(huán)內(nèi)酯類可引起QT間期延長，并可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速，甚至室顫或猝死，此不良反應(yīng)雖罕見，但為